专利名称：用于医疗设备的释药涂层的制作方法通过引入医疗设备到人或动物患者的血管系统或其它腔(例如食管、气管、结肠、胆道或尿道)内来治疗各种医疗状况变得越来越普遍。例如，用于治疗血管疾病的医疗设备包括支架、导管、球囊导管、导丝、插管等。虽然这些医疗设备最初出现时很成功，但是其好处通常由于并发症的出现受到损害，例如晚期血栓形成或疾病复发，例如这类治疗后的狭窄(再狭窄)。例如，再狭窄涉及血管成形术导致的血管损伤的一种生理反应。随着时间的推移，内皮剥脱术和平滑肌细胞的损伤导致血栓沉积、白细胞和巨噬细胞浸润、平滑肌细胞增殖/转移、纤维化和细胞外基质沉积。炎症在联系早期血管损伤和内膜生长和腔损伤的最终结果中起到举足轻重的作用。在球囊损伤的动脉中，白细胞集合仅限于早期中性粒细胞浸润，而在支架后的动脉中，早期白细胞集合后是长期的巨噬细胞聚集。冠状动脉支架的广泛使用已经改变了血管对损伤的反应，由于来自植入异物的慢性刺激，引起了更加强烈且长期的炎症状态，而在药物洗脱支架(DES)的情形中，来自聚合物涂层的不充分生物相容性。在过去的几年里，已经开发了许多局部药物递送系统来治疗和/或预防球囊血管成形术或支架植入术后的再狭窄。例子包括局部药物递送导管、递送球囊导管和聚合物药物涂覆支架。考虑到许多疾病影响体内特定的局部位点或器官，优先仅治疗受影响的区域是有利的。这避免了会导致不良副作用的高的全身药物水平，并且将治疗剂集中在它们需要的局部区域。通过仅治疗疾病组织，可显著减少所需的药物总量。此外，局部药物递送可允许使用某些有效的治疗剂，它们在过去被认为毒性太大或是非特异性的而没有用于全身。局部递送系统的一个例子是药物洗脱支架(DES)。该支架用浸溃了药物的聚合物涂覆。当支架插入到血管中时，聚合物降解并缓慢释放药物。据报道，在数周至数月的时间内缓慢释放药物是使用DES的主要优点之一。但是，尽管缓慢释放在使用异物例如支架的情况下可能是有利的，但是，它是慢性刺激和炎症的来源，如果异物没有被植入，相反，它在治疗抑制急性损伤后的炎症和细胞增殖时，会有利于快速递送药物到血管组织。因此，DES或任何设计用来缓释药物的其它植入医疗设备的一个相当大的缺点，是药物不能迅速释放到血管中。此外，尽管药物洗脱支架最初显示是一种有效减少和预防再狭窄的技术，但是最近它们的效果和安全性被质疑。该技术危及生命的并发症、晚期血栓形成已经成为主要问题。药物洗脱支架造成动脉愈合的重大损伤，特征在于与裸金属支架(BMS)相比缺乏完整的再内皮化和纤维蛋白持续性，其被认为是晚期DES血栓形成的根本原因。提出的问题还有，由于所用的聚合物不是充分生物相容的，支架上嵌入了抗增殖药物的聚合物基质可能会加剧炎症和血栓形成。这些聚合物系统被设计为有利于在数天、数月或数年的时间内长期延迟释放药物，而不是在数秒或数分钟的时间内释放。这些医疗设备的聚合物药物涂层不会释放聚合物，其甚至是在药物被释放后仍保留在设备中。即使使用了生物可降解聚合物，但 是聚合物和药物不会在同一时间释放。本发明的意图是快速释放药物，其在这些聚合物系统中是不可能的。因此，在医疗设备涂层中结合治疗剂和聚合物具有明显的缺点。DES的另一个重要限制是水不溶性药物在涂层的聚合物基质中不能均匀分布。此夕卜，药物和聚合物集中在支架的框架上，而不是在框架之间的空隙内。药物的不均匀分布会导致药物向血管壁组织不均匀地释放。这会造成暴露过多药物的区域组织损伤和血栓形成，而治疗不足的区域增生和再狭窄。因此，有需要改进药物向靶组织递送的均匀性，这可以通过增加药物与涂层中载体的相容性来改善药物在医疗设备涂层中的溶解度而进行，例如聚合物基质，从而消除或减少药物晶体颗粒在聚合物基质或其它涂层中的大小，以达到医疗设备上药物涂层的均匀药物分布。DES的另一个重要限制是仅能载入有限量的活性剂到支架相对小的表面积。基于非支架的局部递送系统例如球囊导管在治疗和预防再狭窄时也是有效的。球囊用活性剂涂覆，并且当血管扩张时，球囊压靠在血管壁上递送活性剂。因此，当使用球囊导管时，对于在涂层中迅速释放并被血管组织吸收的药物而言是有利的。当要使用球囊导管时，由于其在非常短的时间内膨胀然后从体内取走，因此涂层中任何会抑制快速释放的组分，例如脂质或聚合物或包封颗粒都必然是不利的。已报道用聚合物水凝胶涂覆的球囊导管递送亲水性药物例如肝素。但是，聚合物水凝胶涂层不能有效地递送水不溶性药物(例如紫杉醇和雷帕霉素)，因为它们不能与水凝胶涂层混合。此外，当释放药物时，药物释放后的交联聚合物水凝胶会保留在球囊上。已用碘造影剂碘普罗胺和紫杉醇来涂覆球囊导管，并且在治疗再狭窄上获得了一些成功。据报道，造影剂改进了紫杉醇对球囊表面的粘附。但是，碘造影剂具有几个广为人知的缺点。当用于诊断程序时，它们可能有5-30%的并发症发生率。这些物质与患心动过速、室性心律失常、低血压、心脏传导阻滞、窦性停搏、窦性心动过速和纤维性颤动的风险有关。碘造影剂还可能诱发肾衰，因此，做出很多努力在诊断程序后将这些造影剂从血管系统中清除。此外，美国食品和药品管理局(FDA)在2006年发布了关于造影剂严重后期不良反应的第二次公众健康咨询，已知的有肾源性系统纤维化或肾纤维化皮肤病。考虑到血管内递送造影剂有关不良事件的广度，需要对医疗设备进行改进，其涂层本身不需要为了递送所需的治疗剂而对患者给予额外的造影剂。X-射线碘造影剂是大型亲水性球形分子。它们的特征在于细胞外分布和快速的肾小球过滤和肾脏排泄。由于它们是大的极性亲水性分子，因此不能跨过脂质双层膜进入脉管系统的细胞。所以，它们不能最佳有效地装载疏水性药物例如紫杉醇进入细胞，并且据报道在使用这些设备后，紫杉醇被血管组织摄取的百分比仅有5-20%。此外，紫杉醇和碘普罗胺的相容性或可混合性不好，并且涂层的完整性和均匀性差。颗粒容易从涂层中脱落，并在处理过程中损失。这些缺陷对药物递送到靶组织的数量和均匀性产生不利影响。所以，需要改进的涂层，该涂层不仅能避免不必要的造影剂给药，还能在处理过程中保持完整性，而且能更有效和更均匀地递送药物，并促进组织对药物的吸收。或者，报道了用与油或脂质混合或者包封在颗粒例如脂质体或聚合物中的疏水性治疗剂涂覆球囊导管。所有这些药物递送制剂具有明显的缺点。不像亲水性造影剂，油和 脂质与水不溶性药物例如紫杉醇或雷帕霉素的混合良好，但是用于增溶治疗剂的油其粒径相对不稳定，具有直径为几百纳米到几微米的宽粒度分布范围。传统胶束的载药能力很低。基于油的脂质体制剂的另一个缺点是依赖药物的吸收速率和脂质分解程度。基于油的甘油三酯的脂类分解很困难并取决于许多因素，而且甘油三酯必须被消化并释放药物，以便由病变组织吸收。通过这些物质递送到组织的疏水性药物量很低，因为脂质体和胶束不能有效地释放疏水性药物，在疏水性药物被组织吸收前已被脂质体和胶束带走。所以，油和脂质在非常短暂的设备使用时间内不能快速、有效地促进组织摄取药物，并且没有报道表明这些类型的涂层是有效的。在这些制剂中，药物与脂质的比例通常为O. 2-0. 3，因为药物被包封在颗粒、胶束或脂质体中，因此需要明显高于药物的脂质浓度。这些技术包括先形成药物/脂质颗粒，然后用制备的颗粒涂层医疗设备。有几篇报道表明，药物从这些油/脂质制剂的释放出现在数天至数周或数月的范围内。这种性能对于药物释放在数秒钟至数分钟的范围内发生的情形是不理想的。因此，为了能用于这种情形，油/脂质制剂的技术需要明显的改善。包封在聚合物颗粒中的药物可能需要更长的时间从涂层扩散(报道的范围为数月至数年)，并且快速渗透靶组织时将有更多的困难。当用来包封水不溶性药物时，由聚合物材料例如聚酯形成的微球不能释放药物，直到聚合物材料降解。因此，这些聚合物微球可用来在很长的时间内缓释药物，但是不能快速释放药物并促进组织摄取。药物和医疗设备的结合是一个复杂的技术领域。它涉及到通常的制剂挑战，例如口服或注射药品的那些，以及保持药物粘附在医疗设备上直到它到达靶部位并随后将药物以理想的释放和吸收动力学递送到靶组织的额外挑战。医疗设备的药物涂层还必须具有性能使得设备在膨胀和收缩时它们不会开裂，例如球囊导管或支架。此外，涂层必须不会损害功能性能，例如爆破压力和球囊的依从性或者自-或球囊-膨胀支架的径向强度。涂层的厚度也必须保持最小，因为厚的涂层会增加医疗设备的外形，从而导致较差的跟踪性和递送性。这些涂层一般情况下几乎不含通常用来稳定药物的液体化学物质。因此，以丸或注射有效的制剂对于医疗设备的涂层可能根本不起作用。如果药物太容易从设备中释放，它在能被靶部位使用前的设备递送过程中可能会损失，或者它在充气的最初阶段可能从设备中突释，从而在被压至与体腔壁的靶组织接触前被冲走。如果药物粘附地太强烈，设备可能会在释放药物并被靶组织的组织吸收前被取出。因此，仍然有需要开发用于医疗设备的高特异性涂层，其可在进行医疗程序过程中或之后将治疗剂、药物或生物活性材料直接快速递送到定位组织区域，从而治疗或预防血管和非血管疾病，例如再狭窄。设备应能以有效且高效的方式在所需的靶位置立即释放治疗剂，其中治疗剂应快速渗透靶组织来治疗疾病，例如缓解狭窄和预防再狭窄和体腔的晚期管腔丢失。此外，每种治疗剂具有不同的结构和性质，因此需要不同的制剂以达到理想的涂层性能和最佳的治疗益处。治疗剂与不同的药物载体有不同的反应，并且药物与添加剂之间的反应可使得治疗剂无效或产生潜在的毒性降解产物。由于药物涂层医疗设备的大表面积和灭菌过程中对热、湿度和氧化状态的暴露，这进一步被复杂化。如果治疗药物对湿敏感或者容易水解或氧化，这些尤其是问题。紫杉醇可被水解，并且它能与许多化学官能团反应。雷帕霉素及其衍生物容易水解和氧化。因此，本发明某些的目的是提供用于医疗设备的涂层，包含添加剂和治疗剂，其不会导致治疗剂降解或能保护治疗剂例如雷帕霉素及其衍生物在灭菌和设备在使用前的贮存过程中不被氧化和水解，同时仍然能将治疗剂量的药物递送和渗透到靶组织。本发明的涉及组合物，以及用于制备和加工将治疗剂例如雷帕霉素及其衍生物的氧化和/或水解减少到最小的涂层医疗设备的生产方法。本发明的涂层包含治疗剂和至少一种添加剂，其基于每种治疗剂的独特性能，与涂层中的物质组合来将药物的降解减少到最小，并提供安全有效的药物涂层医疗设备。发明概述本发明已发现，用例如包含治疗剂和同时具有亲水性部分和药物亲和部分的添加剂的层涂覆医疗设备的外表面，特别是球囊导管或支架，在解决上述讨论的与涂层有关的问题时很有用。药物亲和部分是疏水性部分和/或通过氢键和/或范德华相互作用对治疗 剂具有亲和力。令人惊讶的是，本发明人发现根据本发明的包含亲水性部分和药物亲和部分的至少一种添加剂，与治疗剂组合后在医疗设备上形成有效的药物递送涂层，而不需要使用油和脂质，从而避免了对脂类分解的依赖性和传统基于油的涂层制剂的其它缺点。此外，根据本发明
的添加剂促进了快速药物洗脱和药物对患病部位组织的优越渗透性。因此，根据本发明
的涂层提供了疏水性治疗剂在脉管系统或其它体腔患病组织提高的吸收速率和/或程度。在本发明的
中，涂层设备在小于2分钟的很短使用时间内将治疗剂递送到组织，并减少了狭窄和体腔的晚期管腔丢失。在一个
中，本发明涉及将治疗剂递送到组织的医疗设备，该设备包含覆盖于医疗设备外表面的层。设备包括球囊导管、输液管例如远端穿孔药物输液管、穿孔球囊、间隔的双球囊、多孔球囊、和渗液球囊(weeping balloon)、切割球囊导管(cuttingballooncatheter)、积分球囊导管(ascoring balloon catheter)、激光导管、动脉粥样硬化切除术装置(atherectomy device)、斑块切除导管(debulking catheter)、支架、过滤器、支架移植物、覆膜支架(coveredstent)、贴片、线和阀中的一种。此外，该组织包括冠状动脉脉管系统、外周脉管系统、脑脉管系统、食道、呼吸道、窦(sinus)、气管、结肠、胆道、尿道、前列腺和脑通道中一种的组织。在医疗设备的一个
中，覆盖医疗设备表面的涂层包含治疗剂和添加齐U，其中添加剂包含亲水性部分和药物亲和部分，其中药物亲和部分是疏水性部分、通过氢键对治疗剂有亲和力的部分和通过范德华相互作用对治疗剂有亲和力的部分中的至少一种，其中添加剂是水溶性的，其中添加剂是表面活性剂和化合物中的至少一种，并且其中化合物具有80至750的分子量。在医疗设备的一个
中，覆盖医疗设备表面的涂层包含治疗剂、抗氧剂和添加剂，其中添加剂包含亲水性部分和药物亲和部分，其中药物亲和部分是疏水性部分、通过氢键对治疗剂有亲和力的部分和通过范德华相互作用对治疗剂有亲和力的部分中的至少一种，其中添加剂是水溶性的，其中添加剂是表面活性剂和化合物中的至少一种，并且其中化合物具有一个或多个羟基、氨基、羰基、羧基、酸、酰胺或酯基团。在一个
中，具有一个或多个羟基、氨基、羰基、羧基、酸、酰胺或酯基团的化合物选自氨基醇和有机酸的组合、氨基醇、羟基羧酸、酯、酰胺、醚、酸酐、羟基酮、羟基酯、磷酸糖(sugar phosphate)、硫酸糖(sugar sulfate)、乙醚、乙基乙二醇(ethyl glycol)、氨基酸、肽、蛋白质、脱水山梨糖醇、甘油、多元醇、磷酸盐、硫酸盐、有机酸、酯、盐、维生素、可溶性聚维酮、分子量小于4000的可溶性聚乙烯吡咯烷酮、Kollidon 12PF、Kollidon 17PF、尿素、缩二脲、乙酰胺、乳酸酰胺、氨基酸酰胺、对乙酰氨基酚、尿酸、聚脲、氨基甲酸乙酯、脲衍生物、烟酰胺，N-甲基乙酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、磺胺醋酰钠，维塞胺、月桂酸二乙醇酰胺(Iauricdi ethanol amide)、月桂酸肉豆蘧酸二乙醇酸胺(lauric myristic di ethanol amide)、N, N-双(2-羟基乙基硬脂酰胺)、椰油酰胺MEA、椰油酰胺DEA、精氨酸、邻苯二甲酸双(2-乙基己基)酯、邻苯二甲酸二-正己酯、邻苯二甲酸二乙酯、己二酸双(2-乙基己基)酯、己二酸二甲酯、己二酸二辛酯、癸二酸二丁酯、马来酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三乙酯、柠檬酸三辛酯、柠檬酸三己酯、丁酰基柠檬酸三己酯、柠檬酸三甲酯、乙酸和酸酐、苯甲酸和酸酐、二亚乙基三胺五乙酸二酐、乙二胺四乙酸二酐、马来酸和酸酐、琥珀酸和酸酐、二甘醇酸酐、戊二酸酐、抗坏血酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、草酸、天冬氨酸、烟酸、2-吡咯烷酮-5-羧酸、紫胶桐酸、紫胶酸、以及它们的取代的分子。在医疗设备的一个
中，覆盖医疗设备表面的涂层包含治疗剂、抗氧剂和添加剂，其中添加剂包含亲水性部分和药物亲和部分，其中药物亲和部分是疏水性部分、通过氢键对治疗剂有亲和力的部分和通过范德华相互作用对治疗剂有亲和力的部分中的至少一种，其中添加剂是水溶性的，其中添加剂是表面活性剂和化合物中的至少一种，并且其中化合物具有20至750的分子量。在另一个
中，覆盖医疗设备表面的涂层基本上由治疗剂、抗氧剂和添加剂组成。在一个
中，抗氧剂为低聚或聚合原花色素、多酚、多磷酸盐、聚甲亚胺(polyazomethine)、高硫酸盐琼脂低聚物、壳低聚糖、多官能低聚硫醚具有位阻酹类、受阻胺、对苯二胺、三甲基二氢喹诺酮、和烷基化二苯基胺、受阻酚、叔丁基、芳基胺、亚磷酸酯、羟胺、苯并呋喃酮、对苯二胺、二苯胺、N，N’ 二取代的对-苯二胺、丁基化羟基甲苯(“BHT”)、丁基化羟基苯甲醚(“BHA”)、L-抗坏血酸盐(维生素C)、维生素E、草本迷迭香、鼠尾草(sage)提取物、谷胱甘肽、白藜芦醇、乙氧基喹、迷迭香酚(rosmanol)、异迷迭香酚(isorosmanol)、迷迭香二酹(rosmaridiphenol)、没食子酸丙酯、没食子酸、咖啡酸、对香豆酸、对轻基苯甲酸、奸青素、阿魏酸、脱氢姜酮(dehydrozingerone)、绿原酸、鞋花酸、对轻基苯甲酸丙酯、芥子酸、黄豆苷、黄豆黄苷(glycitin)、染料木苷、黄豆苷元、黄豆黄素、染料木黄酮、异黄酮类、叔丁基对苯二酚、二(硬脂基)季戊四醇二亚磷酸酯、三(2，4- 二-叔丁基苯基)亚磷酸酯、二月桂基硫代二丙酸酯、双(2，4- 二-叔丁基苯基)季戊四醇二亚磷酸酯、十八烷基-3，5，二-叔丁基-4-羟基肉桂酸酯、四-亚甲基-3- (3’，5’_ 二-叔丁基-4-羟基苯基)丙酸酯甲烷2，5- 二-叔-丁基氢醌、紫罗兰醇、连苯三酚、视黄醇、十八烷基-3- (3，5- 二-叔丁基-4-羟基苯基)丙酸酯、谷胱甘肽、硫辛酸、褪黑激素、生育酚、生育三烯酚、硫醇、β-胡萝卜素、视黄酸、隐黄质、2，6-二-叔丁基酚、没食子酸丙酯、儿茶素、儿茶素没食子酸酯、槲皮素，及其衍生物中的至少一种。在医疗设备的另一个
中，涂覆医疗设备外表面的涂层包含治疗剂、抗氧剂和添加剂，其中添加剂选自对异壬基苯氧聚缩水甘油、聚乙二醇月桂酸酯、吐温20、吐温21、吐温40、吐温60、吐温61、吐温80、吐温81、吐温85、聚乙二醇油酸酯、聚乙二醇硬脂酸酯、PEG-15、12-轻基硬脂酸酯(solutol HS 15)、Cremophor EL & ELP> Cremophor RH40、聚酯-聚乙二醇的嵌段共聚物、PLLA-PEG, PEG-PLLA-PEG、PEG-PPG, PEG-PPG-PEG、聚乙二醇接枝共聚物、Soluplus、聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、聚乙二醇甘油月桂酸酯、聚乙二醇甘油油酸酯、聚乙二醇甘油硬脂酸酯、聚甘油月桂酸酯、聚甘油油酸酯、聚甘油肉豆蘧酸酯、聚甘油棕榈酸酯、聚甘油-6月桂酸酯、聚甘油-6油酸酯、聚甘油-6肉豆蘧酸酯、聚甘油-6棕榈酸酯、聚甘油-10月桂酸酯、聚甘油-10油酸酯、聚甘油-10肉豆蘧酸酯、聚甘油-10棕榈酸酯聚乙二醇脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚乙二醇脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚乙二醇脱水山梨糖醇单油酸酯、聚乙二醇脱水山梨糖醇硬脂酸酯、聚乙二醇油醚、聚乙二醇月桂醚、羊毛脂醇聚醚(Laneth)-5、羊毛脂醇聚醚-10、羊毛脂醇聚醚-15、羊毛脂醇聚醚-20、羊毛脂醇聚醚-25、羊毛脂醇聚醚-40、月桂醇聚醚(Laureth)-5、月桂醇聚醚_10、月桂醇聚醚-15、月桂醇聚醚-20、月桂醇聚醚-25、月桂醇聚醚-40、油醇聚醚(01eth)-2、油醇聚醚-5、油醇聚醚-10、油醇聚醚-12、油醇聚醚-16、油醇聚醚-20、和油醇聚醚-25、硬脂醇聚醚(Steareth)-2、硬脂醇聚醚_7、硬脂醇聚醚_8、硬脂醇聚醚-10、硬脂醇聚醚-16、硬脂醇聚醚-20、硬脂醇聚醚-25、硬脂醇聚醚-80、鲸蜡醇聚醚(Ceteth)-5、鲸蜡醇聚醚-10、鲸蜡醇聚醚_15、鲸蜡醇聚醚-20、鲸蜡醇聚醚-25、鲸蜡醇聚醚-30、鲸蜡醇聚醚-40、PEG-3油基醚(volpo3)和PEG-4月桂基醚(Bri j30)、月桂醇硫酸酯钠盐(sodium lauryl sulfate)、十二烧基硫酸酯钠(sodiumdodecyl sulfate)、月桂基醚硫酸酯钠(sodium lauryl ether sulfate)、嫁腊硬脂硫酸钠(sodium cetos tearylsulfate)、鲸腊硬脂醇硫酸酯钠盐(sodium cetearyl sulfate)、十四烧基硫酸钠(sodiumtetradecylsulfate)> 硫酸化蓖麻油、胆留醇硫酸酯钠(sodium cholesterylsulfate)、十四烧基硫酸钠(sodium tetradecyl sulfate)、肉豆蘧醇硫酸酯钠盐(sodium myristylsulfate)、辛醇硫酸酯钠盐(sodiumoctyl sulfate)、中链支化或非支化的烧基硫酸盐、多库酯钠、磺基琥拍酸二乙基己酯钠(dioctyl sodium sulfosuccinate)、月桂醇磺基乙酸酯钠盐(sodium lauryl sulfoacetate)、烧基苯磺酸钠、十二烧基苯磺酸钠、辛苯昔醇、壬苯醇醚(monoxynol)、泰洛沙泊、蔗糖单棕榈酸酯、蔗糖单月桂酸酯、癸酰基-N-甲基葡糖酰胺、正癸基-β -D-吡喃葡萄糖苷、正癸基-β -D-吡喃麦芽糖苷、正十二烷基-β -D-吡喃葡萄糖苷、正十二烷基-β -D-麦芽糖苷、庚酰基-N-甲基葡糖酰胺、正庚基-β -D-吡喃葡萄糖苷、正庚基-β -D-硫代葡萄糖苷、正己基-β -D-吡喃葡萄糖苷、壬酰基-N-甲基葡糖酰胺、壬酰基-β -D-硫代葡糖苷(n-noyl-β -D-glucopyranoside)、辛酰基-N-甲基葡糖酰胺、正辛基-β -D-吡喃葡萄糖苷、辛基-β -D-硫代吡喃葡萄糖苷；胱氨酸、酪氨酸、色氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、谷氨酸和蛋氨酸；乙酸酐、苯甲酸酐、抗坏血酸、2-吡咯烷酮-5-羧酸、吡咯烷酮羧酸钠、乙二胺四乙酸二酐、马来酸和酸酐、琥珀酸酐、二甘醇酸酐、戊二酸酐、乙酰硫胺、苯磷硫胺、泛酸；西托硫胺；环硫胺(cycothiamine)、泛醇、烟酰胺、烟酸、吡哆醛5-磷酸、抗坏血酸烟酰胺、核黄素、核黄素磷酸、硫胺素、叶酸、甲萘氢醌二磷酸酯、甲萘醌亚硫酸氢钠、甲萘多昔、维生素B12、维生素K5、维生素K6、维生素K6和维生素U ;白蛋白、免疫球蛋白、酪蛋白、血红蛋白、溶菌酶、免疫球蛋白、α -2-巨球蛋白、纤连蛋白、波连蛋白、纤维蛋白原(firbinogens)、脂肪酶、苯扎氯铵、苄索氯铵、十二烷基溴化三甲基铵、十二烷基硫酸钠、二烷基甲基苄基氯化铵、和磺基琥珀酸钠的二烷基酯、L-抗坏血酸及其盐、D-葡糖型抗坏血酸及其盐、氨基丁三醇、三乙醇胺、二乙醇胺、葡 甲胺、葡糖胺、胺醇、葡庚糖酸、葡萄糖酸、羟基酮、羟基内酯、葡萄糖酸内酯、葡萄庚糖酸内酯、葡萄糖辛酸内酯、古洛糖酸内酯、甘露糖酸内酯(mannoic lactone)、核糖酸内酯、乳糖酸、葡糖胺、谷氨酸、苄醇、苯甲酸、羟基苯甲酸、4-羟基苯甲酸丙酯、赖氨酸醋酸盐、龙胆酸、乳糖酸、乳糖醇、芥子酸、香草酸、香草醛、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、山梨醇、木糖醇、环糊精、(2-羟丙基)-环糊精、对乙酰氨基酚、布洛芬、视黄酸、赖氨酸乙酸酯、龙胆酸、儿茶素、儿茶素没食子酸酯、替来他明、氯胺酮、丙泊酚、乳酸、乙酸、任何有机酸和有机胺的盐、聚缩水甘油、甘油、多甘油、半乳糖醇、二(乙二醇)、三(乙二醇)、四(乙二醇)、五(乙二醇)、聚(乙二醇)低聚物、二 (丙二醇)、三(丙二醇)、四(丙二醇)和五(丙二醇)、聚(丙二醇)的低聚物、聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物、可溶性聚维酮、分子量小于4000的可溶性聚乙烯吡咯烷酮、Kollidon 12PF、Kollidon 17PF、尿素、缩二脲、乙酰胺、乳酸酰胺、氨基酸酰胺、对乙酰氨基酚、尿酸、聚脲、氨基甲酸乙酯、脲衍生物、烟酰胺、N-甲基乙酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、磺胺醋酰钠、维塞胺、月桂酸二乙醇酰胺、月桂酸肉豆蘧酸二乙醇酰胺、N，N-双(2-羟基乙基硬脂酰胺)、椰油酰胺MEA、椰油酰胺DEA、精氨酸及其衍生物，及其组合。在一个
中，覆盖医疗设备外表面的涂层包含治疗剂和一种或多种添加剂，其中每种添加剂包含亲水性部分和药物亲和部分，其中药物亲和部分是疏水性部分、通过氢键对治疗剂有亲和力的部分和通过范德华相互作用对治疗剂有亲和力的部分中的至少一种，其中一种或多种添加剂中的一种是液体添加剂。在一个
中，覆盖医疗设备外表面的涂层包含治疗剂和至少一种添加齐U，其中至少一种添加剂包含第一添加剂和第二添加剂，其中每种添加剂包含亲水性部分和药物亲和部分，其中药物亲和部分是疏水性部分、通过氢键对治疗剂有亲和力的部分和通过范德华相互作用对治疗剂有亲和力的部分中的至少一种，并且其中第一添加剂的亲水性要大于第二添加剂。在一个
中，覆盖医疗设备外表面的涂层包含治疗剂和至少一种添加齐U，其中至少一种添加剂包含第一添加剂和第二添加剂，其中每种添加剂包含亲水性部分和药物亲和部分，其中药物亲和部分是疏水性部分、通过氢键对治疗剂有亲和力的部分和通过范德华相互作用对治疗剂有亲和力的部分中的至少一种，并且其中第一添加剂的HLB要高于第二添加剂。在一个
中，覆盖医疗设备外表面的涂层包含治疗剂和至少一种添加齐U，其中至少一种添加剂包含第一添加剂和第二添加剂，其中每种添加剂包含亲水性部分和药物亲和部分，其中药物亲和部分是疏水性部分、通过氢键对治疗剂有亲和力的部分和通过范德华相互作用对治疗剂有亲和力的部分中的至少一种，并且其中第一添加剂的LogP要低于第二添加剂。在一个
中，覆盖医疗设备外表面的涂层包含治疗剂和至少一种添加齐U，其中至少一种添加剂包含至少一种具有至少一个酯基的化合物。具有酯基的化合物的例子是有机酸和醇的产物。具有酯基的化合物通常用作聚合物材料的增塑剂。具有至少一个酯基的化合物的例子包括癸二酸酯、己二酸酯、戊二酸酯和邻苯二甲酸酯。这些化合物的例子有邻苯二甲酸双(2-乙基己基)酯、邻苯二甲酸二-正己酯、邻苯二甲酸二乙酯、己二酸二(2-乙基己基)酯、己二酸二甲酯、己二酸二辛酯、癸二酸二丁酯、马来酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三乙酯、柠檬酸三辛酯、柠檬酸三己酯、丁酰基柠檬酸三己酯和柠檬酸三甲酯。 在一个
中，覆盖医疗设备外表面的涂层包含治疗剂和至少一种添加齐U，其中至少一种添加剂包含至少一种具有至少一个酰胺基的化合物。在某些
中，具有至少一个酰胺基的化合物对于涂层制剂很重要。具有至少一个酰胺基的化合物的例子有脲。其它具有至少一个酰胺基的化合物的例子包括缩二脲、乙酰胺、乳酸酰胺、氨基酸酰胺、对乙酰氨基酚、尿酸、聚脲、氨基甲酸乙酯、脲衍生物、烟酰胺、N-甲基乙酰胺、N, N-二甲基乙酰胺、磺胺醋酰钠、维塞胺、月桂酸二乙醇酰胺、月桂酸肉豆蘧酸二乙醇酰胺、N, N-双(2-羟基乙基硬脂酰胺)、椰油酰胺MEA、椰油酰胺DEA、精氨酸，和其它有机酸酰胺及其衍生物。一些具有至少一个酰胺基的化合物还具有一个或多个羟基、氨基、羰基、羧基、酸或酯基团。一种具有至少一个酰胺基的化合物是可溶性的低分子量聚维酮。聚维酮的一些例子包括 Kollidon 12PF、Kollidon 17PF、Kollidon 17、Kollidon 25 和 Kollidon 30。KolIidon产品包含可溶和不可溶级的各种分子量和粒径的聚乙烯吡咯烷酮、乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物，以及聚乙酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷的共混物。该系列产品被命名为 Povidone、Crospovidone 和 Copovidone。低分子量且可溶性的 Povidone 和 Copovidone是本发明
中的重要添加剂，例如Kollidon 12PF,Kollidon 17PF和Kollidon17。固体聚维酮可保持涂层在医疗设备上的完整性。低分子量的聚维酮能被吸收并渗透到病变组织。聚维酮优选的分子量范围是小于54，000，小于11，000，小于7，000和小于4，000。聚维酮可使水不溶性的治疗剂增溶。由于它们的性质(固态、低分子量和组织吸收/渗透性)，Povidones和Copovidones特别适用于本发明的
。在本发明的
中，聚维酮可与其它添加剂组合使用。在一个
中，聚维酮和非离子表面活性剂(例如 PEG-1512-羟基硬脂酸酯(Solutol HS 15)、吐温 20、吐温 80、CremophorRH40、Cremophor EL&ELP)可与紫杉醇或雷帕霉素或其类似物配制成用于医疗设备例如球囊导管的涂层。在一个
中，覆盖医疗设备外表面的涂层包含治疗剂和添加剂，其中添加剂包含亲水性部分和药物亲和部分，其中药物亲和部分是疏水性部分、通过氢键对治疗剂有亲和力的部分和通过范德华相互作用对治疗剂有亲和力的部分中的至少一种，其中添加剂是表面活性剂和化合物中的至少一种，并且其中化合物具有四个以上的羟基。在一个
中，化合物具有四个以上的羟基且熔点为120°C或更低，并且化合物是醇或酯。在一个
中，覆盖医疗设备外表面的层基本上由治疗剂和添加剂组成。在一个
中，覆盖医疗设备外表面的层不包括碘共价键合的造影剂。在一个
中，化合物具有一个或多个羟基、氨基、羰基、羧基、酸、酰胺或酯基团。在一个
中，化合物选自氨基醇和有机酸的组合、氨基醇、羟基羧酸、酯、酸酐、羟基酮、羟基内酯、羟基酯、磷酸糖、硫酸糖、乙醚、乙基乙二醇、氨基酸、肽、蛋白质、脱水山梨糖醇、甘油、多元醇、磷酸盐、硫酸盐、有机酸、酯、盐、维生素、以及它们的取代的分子。在另一个
中，表面活性剂选自离子、非离子、脂族、和芳香族表面活性剂、聚乙二醇脂肪酯、聚乙二醇ω-3脂肪酯、醚和醇、甘油脂肪酯、脱水山梨糖醇脂肪酯、聚乙二醇甘油脂肪酯、聚乙二醇脱水山梨糖醇、糖脂肪酯、聚乙二醇糖酯及其衍生物。在另一个
中，覆盖医疗设备表面的涂层包含治疗剂和添加剂，其中 添加剂是表面活性剂。在另一个
中，表面活性剂选自离子、非离子、脂族、和芳香族表面活性剂、聚乙二醇脂肪酯、聚乙二醇ω-3脂肪酯、醚、酰胺和醇、甘油脂肪酯、脱水山梨糖醇脂肪酯、聚乙二醇甘油脂肪酯、聚乙二醇脱水山梨糖醇、糖脂肪酯、聚乙二醇糖酯，及其衍生物。在另一个
中，添加剂是具有一个或多个羟基、氨基、羰基、羧基、酸、酰胺或酯基团的化合物。在一个
中，具有一个或多个羟基、氨基、羰基、羧基、酸、酰胺或酯基团的化合物选自氨基醇和有机酸的组合、氨基醇、羟基羧酸、酯、酰胺、醚、酸酐、羟基酮、羟基内酯、羟基酯、磷酸糖、硫酸糖、乙醚、乙基乙二醇、氨基酸、肽、蛋白质、脱水山梨糖醇、甘油、多元醇、磷酸盐、硫酸盐、有机酸、酯、盐、维生素、以及它们的取代的分子。在另一个
中，添加剂是具有一个或多个羟基、氨基、羰基、羧基、酸、酰胺或酯基团的分子量小于5，000-10，000化合物，优选小于1000-5，000，更优选小于750-1，000，或者最优选小于750。添加剂的分子量优选小于被递送的药物。小分子可迅速扩散，并且它们容易从载有药物的递送球囊表面释放。当药物结合到组织时，它们快速扩散离开药物。但是，添加剂的分子量也不能太低；分子量低于80的添加剂是不理想的，因为它们容易蒸发且在涂层中不是稳定的成分。如果添加剂具有低分子量但不会挥发，例如糊状或固体，并且不会蒸发或轻易反应，那么添加剂的分子量可以低于80、低于50或低于20。在另一个
中，添加剂是表面活性剂和具有一个或多个羟基、氨基、羰基、羧基、酸、酰胺或酯基团的化合物的组合。在另一个
中，添加剂是氨基醇和有机酸的组合；该组合物很有利，因为它能阻止酸或胺与药物例如紫杉醇的反应性而产生的不稳定性。在另一个
中，添加剂是羟基酮、羟基内酯、羟基酸、羟基酯或羟基酰胺。在另一个
中，添加剂是其葡糖酸内酯或核糖酸内酯。在另一个
中，添加剂选自葡甲胺/乳酸、葡甲胺/龙胆酸、葡甲胺/乙酸、乳糖酸、吐温20/山梨醇、吐温20/乳糖酸、吐温20/糖或糖衍生物，以及N-辛酰基N-甲基葡糖胺。在另一个
中，添加剂是维生素或其衍生物。在另一个
中，添加剂是氨基酸或其衍生物。在另一个
中，添加剂是蛋白质或其衍生物。在另一个
中，添加剂是白蛋白。在另一个
中，添加剂在水性溶剂中可溶并且在有机溶剂中可溶。在另一个
中，添加剂是有机酸或其酸酐。在另一个
中，添加剂选自脱水山梨糖醇油酸酯和脱水山梨糖醇脂肪酯。在另一个
中，覆盖医疗设备表面的涂层包含治疗剂和添加剂，其中添加剂是水溶性的，并且其中添加剂是分子量为20至750的化合物。在一个
中，覆盖医疗设备外表面的层不包括油、脂质或聚合物。在另一个
中，覆盖医疗设备外表面的层不包括油。在另一个
中，覆盖医疗设备外表面的层不包括聚合物。在另一个
中，覆盖医疗设备外表面的层不包括纯疏水性添加剂。在一个
中，添加剂不是治疗剂。在另一个
中，添加剂不是水杨酸或其盐。在另一个
中，覆盖医疗设备表面的涂层包含治疗剂和添加剂，其中添加剂包含亲水性部分和药物亲和部分，其中药物亲和部分是疏水性部分、通过氢键对治 疗剂有亲和力的部分和通过范德华相互作用对治疗剂有亲和力的部分中的至少一种，并且其中添加剂选自对异壬基苯氧聚缩水甘油、聚乙二醇月桂酸酯、聚乙二醇油酸酯、聚乙二醇硬脂酸酯、聚乙二醇甘油月桂酸枝、吐温20、吐温40、吐温60、聚乙二醇甘油油酸酯、聚乙二醇甘油硬脂酸酯、聚甘油月桂酸酯、聚甘油油酸酯、聚甘油肉豆蘧酸酯、聚甘油棕榈酸酯、聚甘油-6月桂酸酯、聚甘油-6油酸酯、聚甘油-6肉豆蘧酸酯、聚甘油-6棕榈酸酯、聚甘油-10月桂酸酯、聚甘油-10油酸酯，聚甘油-10肉豆蘧酸酯、聚甘油-10棕榈酸酯、聚乙二醇脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚乙二醇脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚乙二醇脱水山梨糖醇单油酸酯、聚乙二醇脱水山梨糖醇硬脂酸酯、聚乙二醇油醚、聚乙二醇月桂醚、辛苯昔醇、壬苯醇醚、泰洛沙泊、蔗糖单棕榈酸酯、蔗糖单月桂酸酯、癸酰基-N-甲基葡糖胺、正癸基-β -D-吡喃葡萄糖苷、正癸基-β -D-吡喃麦芽糖苷、正十二烷基-D-吡喃葡萄糖苷、正十二烷基-β-D-麦芽糖苷、庚酰基-N-甲基葡糖胺、正庚基-β-D-吡喃葡萄糖苷、正庚基-β -D-硫代葡萄糖苷、正己基-β -D-吡喃葡萄糖苷、壬酰基-N-甲基葡糖胺、壬酰基-β -D-吡喃葡萄糖苷、辛酰基-N-甲基葡糖胺、正辛基-β -D-吡喃葡萄糖苷、辛基-β-D-硫代吡喃葡萄糖苷；胱氨酸、酪氨酸、色氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、谷氨酸和蛋氨酸；乙酸酐、苯甲酸酐、抗坏血酸、2-吡咯烷酮-5-羧酸、批咯烷酮羧酸盐、乙二胺四乙酸二酐、马来酸和酸酐、琥珀酸酐、二甘醇酸酐、戊二酸酐、乙酰硫胺、苯磷硫胺、泛酸；西托硫胺；环硫胺、泛醇、烟酰胺、烟酸、吡哆醛5-磷酸盐、抗坏血酸烟酰胺、核黄素、核黄素磷酸、硫胺素、叶酸、甲萘氢醌二磷酸酯、甲萘醌亚硫酸氢钠、甲萘多昔、维生素Β12、维生素Κ5、维生素Κ6、维生素Κ6和维生素U ;白蛋白、免疫球蛋白、酪蛋白、血红蛋白、溶菌酶、免疫球蛋白、α-2-巨球蛋白、纤连蛋白、波连蛋白、纤维蛋白原、脂肪酶、苯扎氯铵、苄索氯铵、溴化三甲基铵、十二烷基硫酸钠、二烷基甲基苄基氯化铵、和磺基琥珀酸钠的二烷基酯、L-抗坏血酸及其盐、D-葡糖型抗坏血酸及其盐、氨基丁三醇、三乙醇胺、二乙醇胺、葡甲胺、葡糖胺、胺醇、葡庚糖酸，葡萄糖酸、羟基酮、羟基内酯、葡萄糖酸内酯、葡萄庚糖酸内酯、葡萄糖辛酸内酯、古洛糖酸内酯、甘露糖酸内酯、核糖酸内酯、乳糖酸、葡糖胺、谷氨酸、苄醇、苯甲酸、羟基苯甲酸、4-羟基苯甲酸丙酯、赖氨酸醋酸盐、龙胆酸，乳糖酸、乳糖醇、芥子酸、香草酸、香草醛、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、山梨醇、木糖醇、环糊精、(2-羟丙基)-环糊精、对乙酰氨基酚、布洛芬、视黄酸、赖氨酸乙酸酯、龙胆酸、儿茶素、儿茶素没食子酸酯、替来他明、氯胺酮、丙泊酚、乳酸、乙酸、任何有机酸和有机胺的盐、聚缩水甘油、甘油、多甘油、半乳糖醇、二(乙二醇)、三(乙二醇)、四(乙二醇)、五(乙二醇)、聚(乙二醇)低聚物、二 (丙二醇)、三(丙二醇)、四(丙二醇)和五(丙二醇)、聚(丙二醇)的低聚物，及其衍生物和组合。在一个
中，治疗剂是紫杉醇及其类似物、雷帕霉素及其类似物、β -拉帕醌及其类似物、生物维生素D及其类似物，以及这些治疗剂的混合物中的一种。在另一个
中，治疗剂与第二种治疗剂联用，其中治疗剂是紫杉醇、雷帕霉素及其类似物中的一种，并且其中第二治疗剂是β -拉帕醌、生物活性维生素D及其类似物中的一种。在一个
中，包含有覆盖在医疗设备外表面的层的医疗设备进一步包含位于医疗设备外表面和该层之间的粘附层。在另一个
中，该设备进一步包含覆盖于该层表面上的顶层，用于减少药物在体内递送到组织过程中的损失。在另一个
中，覆盖于医疗设备外表面上的层的表面所覆盖的顶层包含添加剂，其亲水性小于覆盖于医疗设备外表面层中的添加剂，并且其中顶层的添加剂选自对异壬基 苯氧聚缩水甘油、聚乙二醇月桂酸酯、吐温20、吐温40、吐温60、聚乙二醇油酸酯、聚乙二醇硬脂酸酯、聚乙二醇甘油月桂酸酯、聚乙二醇甘油油酸酯、聚乙二醇甘油硬脂酸酯、聚甘油月桂酸酯、聚甘油油酸酯、聚甘油肉豆蘧酸酯、聚甘油棕榈酸酯、聚甘油-6月桂酸酯、聚甘油-6油酸酯、聚甘油-6肉豆蘧酸酯、聚甘油-6棕榈酸酯、聚甘油-10月桂酸酯、聚甘油-10油酸酯，聚甘油-10肉豆蘧酸酯、聚甘油-10棕榈酸酯、聚乙二醇脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚乙二醇脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚乙二醇脱水山梨糖醇单油酸酯、聚乙二醇脱水山梨糖醇硬脂酸酯、聚乙二醇油醚、聚乙二醇月桂醚、辛苯昔醇、壬苯醇醚、泰洛沙泊、蔗糖单棕榈酸酯、蔗糖单月桂酸酯、癸酰基-N-甲基葡糖胺、正癸基-D-吡喃葡萄糖苷、正癸基-β -D-吡喃麦芽糖苷、正十二烷基-β -D-吡喃葡萄糖苷、正十二烷基-β -D-麦芽糖苷、庚酰基-N-甲基葡糖胺、正庚基-β -D-吡喃葡萄糖苷、正庚基-β -D-硫代葡萄糖苷、正己基-β -D-吡喃葡萄糖苷、壬酰基-N-甲基葡糖胺、壬酰基-β -D-吡喃葡萄糖苷、辛酰基-N-甲基葡糖胺、正辛基-β -D-吡喃葡萄糖苷、辛基-β -D-硫代吡喃葡萄糖苷；胱氨酸、酪氨酸、色氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、谷氨酸和蛋氨酸；乙酸酐、苯甲酸酐、抗坏血酸、2-吡咯烷酮-5-羧酸、吡咯烷酮羧酸盐、乙二胺四乙酸二酐、马来酸和酸酐、琥珀酸酐、二甘醇酸酐、戊二酸酐、乙酰硫胺、苯磷硫胺、泛酸；西托硫胺；环硫胺、泛醇、烟酰胺、烟酸、吡哆醛5-磷酸盐、抗坏血酸烟酰胺、核黄素、核黄素磷酸、硫胺素、叶酸、甲萘氢醌二磷酸酯、甲萘醌亚硫酸氢钠、甲萘多昔、维生素Β12、维生素Κ5、维生素Κ6、维生素Κ6和维生素U ;白蛋白、免疫球蛋白、酪蛋白、血红蛋白、溶菌酶、免疫球蛋白、α-2-巨球蛋白、纤连蛋白、波连蛋白、纤维蛋白原、脂肪酶、苯扎氯铵、苄索氯铵、溴化三甲基按、十~■烧基硫酸纳、~■烧基甲基节基氣化按、和横基玻拍酸纳的~■烧基酷、L-抗坏血酸及其盐、D-葡糖型抗坏血酸及其盐、氨基丁三醇、三乙醇胺、二乙醇胺、葡甲胺、葡糖胺、胺醇、葡庚糖酸，葡萄糖酸、羟基酮、羟基内酯、葡萄糖酸内酯、葡萄庚糖酸内酯、葡萄糖辛酸内酯、古洛糖酸内酯、甘露糖酸内酯、核糖酸内酯、乳糖酸、葡糖胺、谷氨酸、苄醇、苯甲酸、羟基苯甲酸、4-羟基苯甲酸丙酯、赖氨酸醋酸盐、龙胆酸，乳糖酸、乳糖醇、芥子酸、香草酸、香草醛、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、山梨醇、木糖醇、环糊精、(2-羟丙基)-环糊精、对乙酰氨基酚、布洛芬、视黄酸、赖氨酸乙酸酯、龙胆酸、儿茶素、儿茶素没食子酸酯、替来他明、氯胺酮、丙泊酚、乳酸、乙酸、任何有机酸和有机胺的盐、聚缩水甘油、甘油、多甘油、半乳糖醇、二(乙二醇)、三(乙二醇)、四(乙二醇)、五(乙二醇)、聚(乙二醇)低聚物、二 (丙二醇)、三(丙二醇)、四(丙二醇)和五(丙二醇)、聚(丙二醇)的低聚物、聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物，及其衍生物和组合。在另一个
中，医疗设备进一步包含二甲亚砜层，其中二甲亚砜溶剂层覆盖在表层上。在医疗设备的一个
中，设备能释放治疗剂和添加剂，并在约O. I至2分钟内将治疗剂递送到组织。在一个
中，治疗剂在层中的浓度为I至20 μ g/mm2。在一个
中，治疗剂在层中的浓度为2至10 μ g/mm2。在一个
中，治疗剂是水不溶性的。在一个实施方式中，添加剂促进了治疗剂从球囊的释放。在另一个
中，添加剂促进了治疗剂在组织中的渗透和吸收。在另一个
中，添加剂的水和 乙醇溶解度至少为lmg/ml，并且治疗剂是水不溶性的。在医疗设备的另一个
中，覆盖医疗设备外表面的层包含治疗剂和至少两种添加剂，其中每种添加剂包含亲水性部分和药物亲和部分，其中药物亲和部分是疏水性部分、通过氢键对治疗剂有亲和力的部分和通过范德华相互作用对治疗剂有亲和力的部分中的至少一种，并且其中每种添加剂在极性有机溶剂中可溶而在水中不溶。在该
的一方面，极性有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、甲基乙基酮、二甲亚砜、乙腈、乙酸乙酯、乙酸和氯仿，以及这些极性有机溶剂与水的混合物。在该
的另一个方面，设备进一步包含覆盖于医疗设备外表面上的层的表面所覆盖的顶层，用于减少药物在体内递送到靶组织过程中的损失。在医疗设备的另一个
中，覆盖于医疗设备外表面的层包含治疗剂和添加剂，其中添加剂包含亲水性部分和药物亲和部分，其中药物亲和部分是疏水性部分、通过氢键对治疗剂有亲和力的部分和通过范德华相互作用对治疗剂有亲和力的部分中的至少一种，其中添加剂减小了治疗剂的晶体大小和颗粒数量，并且其中添加剂是水溶性的而治疗剂是水不溶性的。在医疗设备的另一个
中，覆盖于医疗设备外表面的层包含治疗剂和添加剂，其中添加剂包含亲水性部分和药物亲和部分，其中药物亲和部分是疏水性部分、通过氢键对治疗剂有亲和力的部分和通过范德华相互作用对治疗剂有亲和力的部分中的至少一种，其中添加剂具有酸、酯、醚或醇的脂肪链，其中脂肪链可直接插入到组织的脂质膜结构中，并且其中治疗剂是水不溶性的。在医疗设备的另一个
中，覆盖于医疗设备外表面的层包含治疗剂和添加剂，其中添加剂包含亲水性部分和药物亲和部分，其中添加剂可渗透到组织并重新排列其脂质膜结构，以及其中治疗剂是水不溶性并且没有被封闭在胶束内或包封在聚合物颗粒中。在医疗设备的另一个
中，覆盖于医疗设备外表面的层包含治疗剂和添加剂，其中添加剂包含亲水性部分和药物亲和部分，其中添加剂具有酸、酯、醚或醇的脂肪链，其中脂肪链可直接插入到组织的脂质膜结构中，其中添加剂具有一个或多个通过氢键和/或范德华相互作用对药物有亲和力的官能基团(官能基团包括羟基，酯基，酰胺，羧酸，伯、仲和叔胺，羰基，酸酐，氧化物和氨基醇)，其中治疗剂是水不溶性的并且没有被封闭在胶束内或被包封在聚合物颗粒中，并且其中该层不包括聚合物，以及该层不包括碘共价键合的造影剂。在另一个
中，本发明涉及用于递送治疗剂至组织的支架涂层，该支架涂层包含覆盖于支架表面的层。在该
的一方面，覆盖于支架表面的层包含治疗剂、添加剂和聚合物基质，其中治疗剂以颗粒分散但不是被包封在聚合物基质中，其中添加剂包含亲水性部分和药物亲和部分，其中药物亲和是疏水性部分、通过氢键对治疗剂有亲和力的部分和通过范德华相互作用对治疗剂有亲和力的部分中的至少一种。在该
的一方面，添加剂改善了治疗剂和聚合物基质的相容性，添加剂减小了粒径并改善了治疗剂在聚合物基质中的分布均匀性，并且添加剂促进了药物从聚合物基质的快速释放。在另一个
中，本发明涉及一种由混合物制备的用于递送药物至组织 的医疗设备涂层。在该
的一方面，涂层由包含其内分散了药物颗粒的有机相和含水溶性添加剂水相的混合物制备。在该
的一方面，水溶性添加剂选自聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、多肽、水溶性表面活性剂、水溶性维生素和蛋白质。在该
的另一方面，混合物的制备包括在高剪切条件和任选的压力下匀化。在另一个
中，本发明涉及用于递送治疗剂至血管的球囊导管，该导管包含覆盖于球囊外表面的涂层。在球囊导管的一个
中，涂层包含治疗剂和添加剂，其中添加剂包含亲水性部分和药物亲和部分，其中药物亲和部分是疏水性部分、通过氢键对治疗剂有亲和力的部分和通过范德华相互作用对治疗剂有亲和力的部分中的至少一种，其中添加剂是水溶性的，以及其中添加剂是表面活性剂和化合物中的至少一种，并且其中化合物具有20至750的分子量。在球囊导管的另一个
中，涂层包含治疗剂和添加剂，其中添加剂包含亲水性部分和药物亲和部分，其中药物亲和部分是疏水性部分、通过氢键对治疗剂有亲和力的部分和通过范德华相互作用对治疗剂有亲和力的部分中的至少一种，其中添加剂是表面活性剂和化合物中的至少一种，并且其中化合物具有四个以上的羟基。在该
的一方面，具有四个以上羟基的化合物熔点为120°C或更低，并且化合物是醇或酯。在球囊导管的一个
中，覆盖于医疗设备外表面的涂层基本上由治疗剂和添加剂组成。在另一个
中，覆盖于医疗设备外表面的层不包括碘共价键合的造影剂。在一个
中，表面活性剂选自离子、非离子、脂族和芳香族表面活性齐U，聚乙二醇脂肪酯，聚乙二醇ω-3脂肪酯、醚和醇，甘油脂肪酯，脱水山梨糖醇脂肪酯，聚乙二醇甘油脂肪酯，聚乙二醇脱水山梨糖醇脂肪酯，糖脂肪酯，聚乙二醇糖酯及其衍生物。在一个
中，化合物具有一个或多个羟基、氨基、羰基、羧基、酸、酰胺或酯基团。在一个
中，具有一个或多个羟基、氨基、羰基、羧基、酸、酰胺或酯基团的化合物选自氨基醇和有机酸的组合、氨基醇，羟基羧酸、酯和酸酐，羟基酮，羟基内酯，羟基酯，磷酸糖，硫酸糖，乙醚，乙基乙二醇，氨基酸，肽，蛋白质，脱水山梨糖醇，甘油，多元醇，磷酸盐，硫酸盐，有机酸，酯，盐，维生素，以及它们的取代的分子。
在球囊导管的一个
中，覆盖于球囊外表面的涂层不包括纯的疏水性添加剂。在另一个
中，覆盖于球囊表面的涂层不包含碘化造影剂。在另一个
中，添加剂不是治疗剂。在另一个
中，添加剂不是水杨酸或其盐。在另一个
中，覆盖于球囊表面的涂层不包括油、脂质或聚合物。在另一个
中，覆盖于球囊表面的涂层不包括油。在该
的另一方面，该涂层不包括聚合物。
在球囊导管的一个
中，涂层中的添加剂包含治疗剂和选自对异壬基苯氧聚缩水甘油、聚乙二醇月桂酸酯、吐温20、吐温40、吐温60、聚乙二醇油酸酯、聚乙二醇硬脂酸酯、聚乙二醇甘油月桂酸酯、聚乙二醇甘油油酸酯、聚乙二醇甘油硬脂酸酯、聚甘油月桂酸酯、聚甘油油酸酯、聚甘油肉豆蘧酸酯、聚甘油棕榈酸酯、聚甘油-6月桂酸酯、聚甘油-6油酸酯、聚甘油-6肉豆蘧酸酯、聚甘油-6棕榈酸酯、聚甘油-10月桂酸酯、聚甘油-10油酸酯，聚甘油-10肉豆蘧酸酯、聚甘油-10棕榈酸酯、聚乙二醇脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚乙二醇脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚乙二醇脱水山梨糖醇单油酸酯、聚乙二醇脱水山梨糖醇硬脂酸酯、聚乙二醇油醚、聚乙二醇月桂醚、辛苯昔醇、壬苯醇醚、泰洛沙泊、蔗糖单棕榈酸酯、蔗糖单月桂酸酯、癸酰基-N-甲基葡糖胺、正癸基-D-吡喃葡萄糖苷、正癸基-β -D-吡喃麦芽糖苷、正十二烷基-β -D-吡喃葡萄糖苷、正十二烷基-β -D-麦芽糖苷、庚酰基-N-甲基葡糖胺、正庚基-D-吡喃葡萄糖苷、正庚基-β -D-硫代葡萄糖苷、正己基-β -D-吡喃葡萄糖苷、壬酰基-N-甲基葡糖胺、壬酰基-β -D-吡喃葡萄糖苷、辛酰基-N-甲基葡糖胺、正辛基-β -D-吡喃葡萄糖苷、辛基-β -D-硫代吡喃葡萄糖苷；胱氨酸、酪氨酸、色氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、谷氨酸和蛋氨酸；乙酸酐、苯甲酸酐、抗坏血酸、2-吡咯烷酮-5-羧酸、吡咯烷酮羧酸盐、乙二胺四乙酸二酐、马来酸和酸酐、琥珀酸酐、二甘醇酸酐、戊二酸酐、乙酰硫胺、苯磷硫胺、泛酸；西托硫胺；环硫胺、泛醇、烟酰胺、烟酸、吡哆醛5-磷酸盐、抗坏血酸烟酰胺、核黄素、核黄素磷酸、硫胺素、叶酸、甲萘氢醌二磷酸酯、甲萘醌亚硫酸氢钠、甲萘多昔、维生素Β12、维生素Κ5、维生素Κ6、维生素Κ6和维生素U ;白蛋白、免疫球蛋白、酪蛋白、血红蛋白、溶菌酶、免疫球蛋白、α-2-巨球蛋白、纤连蛋白、波连蛋白、纤维蛋白原、脂肪酶、苯扎氯铵、苄索氯铵、溴化三甲基按、十~■烧基硫酸纳、~■烧基甲基节基氣化按、和横基玻拍酸纳的~■烧基酷、L-抗坏血酸及其盐、D-葡糖型抗坏血酸及其盐、氨基丁三醇、三乙醇胺、二乙醇胺、葡甲胺、葡糖胺、胺醇、葡庚糖酸，葡萄糖酸、羟基酮、羟基内酯、葡萄糖酸内酯、葡萄庚糖酸内酯、葡萄糖辛酸内酯、古洛糖酸内酯、甘露糖酸内酯、核糖酸内酯、乳糖酸、葡糖胺、谷氨酸、苄醇、苯甲酸、羟基苯甲酸、4-羟基苯甲酸丙酯、赖氨酸醋酸盐、龙胆酸，乳糖酸、乳糖醇、芥子酸、香草酸、香草醛、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、山梨醇、木糖醇、环糊精、(2-羟丙基)-环糊精、对乙酰氨基酚、布洛芬、视黄酸、赖氨酸乙酸酯、龙胆酸、儿茶素、儿茶素没食子酸酯、替来他明、氯胺酮、丙泊酚、乳酸、乙酸、任何有机酸和有机胺的盐、聚缩水甘油、甘油、多甘油、半乳糖醇、二(乙二醇)、三(乙二醇)、四(乙二醇)、五(乙二醇)、聚(乙二醇)低聚物、二 (丙二醇)、三(丙二醇)、四(丙二醇)和五(丙二醇)、聚(丙二醇)的低聚物、聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物，及其衍生物和组合的添加剂。在一个
中，治疗剂是紫杉醇及其类似物、雷帕霉素及其类似物、β -拉帕醌及其类似物、生物维生素D及其类似物，以及这些治疗剂的混合物中的一种。在另一个
中，治疗剂与第二种治疗剂联用，其中治疗剂是紫杉醇、雷帕霉素及其类似物中的一种，并且其中第二治疗剂是β -拉帕醌、生物活性维生素D及其类似物中的一种。在一个
中，治疗剂是水不溶性的。在一个
中，添加剂在有机溶剂和水中是可溶的。在另一个
中，添加剂促进了治疗剂在血管组织的渗透和吸收。在另一个
中，治疗剂是水不溶性的。在另一个
中，添加剂具有至少lmg/ml的水和乙醇溶解度，并且治疗剂是水不溶性的。在球囊导管的一个
中，导管进一步包含位于球囊外表面和涂层之间的粘附层。在另一个
中，导管进一步包含覆盖于涂层上的顶层，其中顶层减少了治疗剂在体内递送到血管过程中的损失。顶层包含的添加剂选自本文所述的根据本发明
的哪些添加剂。顶层在体内递送到用于治疗介入的体腔靶部位的过程中将会缓慢溶解。当本发明
的医疗设备被压至与管腔组织接触时，该顶层将减少递送过程中的损失并增加可用于组织的药物。在一个
中，顶层中添加剂的亲水性小于涂层中的添加剂。在另一个
中，导管进一步包含二甲亚砜溶剂层，其中 二甲亚砜溶剂层覆盖于涂层的表面。在一个
中，球囊导管能释放治疗剂和添加剂，并在约O. I至2分钟内江治疗剂递送至血管。在球囊导管的一个
中，治疗剂在涂层中的浓度为I至20 μ g/mm2。在另一个
中，治疗剂在涂层中的浓度为2至10 μ g/mm2。在进一步的
中，本发明涉及递送治疗剂至血管的球囊导管。在该
的一方面，导管包含具有腔和前端的拉长膜、连接到拉长膜前端并与腔能流体连通的膨胀球囊和涂覆于球囊外表面的涂层。在该
的一方面，覆盖于球囊表面的涂层包含治疗剂和添加剂，其中添加剂包含亲水性部分和药物亲和部分，其中药物亲和部分是疏水性部分、通过氢键对治疗剂有亲和力的部分和通过范德华相互作用对治疗剂有亲和力的部分中的至少一种，其中添加剂是水溶性的，其中添加剂是表面活性剂和化合物中的至少一种，以及其中化合物具有20至750的分子量，并且其中导管能在小于约2分钟内释放治疗剂和添加剂，并将治疗剂递送到血管组织。在该
的一方面，所述层不含有碘化造影剂。在一个
中，球囊导管进一步包含覆盖涂层的二甲亚砜溶剂层，其中二甲亚砜层增强了治疗剂渗透到血管内的能力。在另一个
中，球囊导管进一步包含位于球囊外表面和涂层之间的粘附层。在另一个
中，球囊导管进一步包含覆盖涂层的顶层，其中顶层能维持涂层在递送通过血管到达治疗介入靶部位的完整性。在一个
中，治疗剂在涂层中的浓度为2. 5至6 μ g/mm2。在一个
中，表面活性剂选自离子、非离子、脂族和芳香族表面活性剂，聚乙二醇脂肪酯，聚乙二醇ω-3脂肪酯、醚和醇，甘油脂肪酯，脱水山梨糖醇脂肪酯，聚乙二醇甘油脂肪酯，聚乙二醇脱水山梨糖醇脂肪酯，糖脂肪酯，聚乙二醇糖酯及其衍生物。在一个
中，化合物有一个或多个羟基、氨基、羰基、羧基、酸、酰胺或酯基团。在一个
中，具有一个或多个羟基、氨基、羰基、羧基、酸、酰胺或酯基团的化合物选自氨基醇和有机酸的组合，氨基醇，羟基羧酸、酯和酸酐，羟基酮，羟基内酯，羟基酯，磷酸糖，硫酸糖，乙醚，乙基乙二醇，氨基酸，肽，蛋白质，脱水山梨糖醇，甘油，多元醇，磷酸盐，硫酸盐，有机酸，酯，盐，维生素，以及它们的取代的分子。在一个
中，化合物具有四个以上的羟基并且熔点为120°C或以下，并且化合物是醇或酯。在球囊导管的一个
中，添加剂选自对异壬基苯氧聚缩水甘油、聚乙二醇月桂酸酯、聚乙二醇油酸酯、聚乙二醇硬脂酸酯、聚乙二醇甘油月桂酸酯、聚乙二醇甘油油酸酯、聚乙二醇甘油硬脂酸酯、聚甘油月桂酸酯、聚甘油油酸酯、聚甘油肉豆蘧酸酯、聚甘油棕榈酸酯、聚甘油-6月桂酸酯、聚甘油-6油酸酯、聚甘油-6肉豆蘧酸酯、聚甘油-6棕榈酸酯、聚甘油-10月桂酸酯、聚甘油-10油酸酯，聚甘油-10肉豆蘧酸酯、聚甘油-10棕榈酸酯、聚乙二醇脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚乙二醇脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚乙二醇脱水山梨糖醇单油酸酯、聚乙二醇脱水山梨糖醇硬脂酸酯、聚乙二醇油醚、聚乙二醇月桂醚、吐温20、吐温40、吐温60、辛苯昔醇、壬苯醇醚、泰洛沙泊、蔗糖单棕榈酸酯、蔗糖单月桂酸酯、癸酰基-N-甲基葡糖胺、正癸基-D-吡喃葡萄糖苷、正癸基-β -D-吡喃麦芽糖苷、正十二烷基-β -D-吡喃葡萄糖苷、正十二烷基-β -D-麦芽糖苷、庚酰基-N-甲基葡糖胺、正庚基-β -D-吡喃葡萄糖苷、正庚基-β -D-硫代葡萄糖苷、正己基-β -D-吡喃葡萄 糖苷、壬酰基-N-甲基葡糖胺、壬酰基-D-吡喃葡萄糖苷、辛酰基-N-甲基葡糖胺、正辛基-β -D-吡喃葡萄糖苷、辛基-β -D-硫代吡喃葡萄糖苷；胱氨酸、酪氨酸、色氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、谷氨酸和蛋氨酸；乙酸酐、苯甲酸酐、抗坏血酸、2-吡咯烷酮-5-羧酸、吡咯烷酮羧酸钠、乙二胺四乙酸二酐、马来酸和酸酐、琥