专利名称：包含单萜的药物组合物的制作方法恶性神经胶质瘤，中枢神经系统(CNS)癌症的最常见形式，当前被认为是基本上不能治愈的。在各种恶性神经胶质瘤之中，间变性星形细胞瘤(III级)和多形性胶质母细胞瘤(GBM;IV级)具有特别差的预后，这是由于它们的侵略性生长和对当前可用治疗的抗性。恶性神经胶质瘤的现有标准化治疗由外科手术、电离放疗法和化疗法组成。不管医学上的最新进展，过去的50年在恶性神经胶质瘤的预后上并未看到任何明显改善。Wen等 Malignant gliomas in adults. New England T Med. 359 :492-507,2008。Stupp 等Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. NewEngland J Med. 352 :987_996，2005。恶性神经胶质瘤差的预后的主要原因是难以向大脑递送足够量的化疗剂。通向大脑的药物通道受到血脑屏障(BBB)的限制。最终到达大脑的药物浓度被肝首过代谢和尿排泄进一步地降低。因此，经常需要侵入性外科手术，例如肿瘤切除术、立体定向注射抗肿瘤药物、或放置对流增强药物递送的导管。药物的鼻内递送提供了新的绕过血脑屏障并直接向CNS快速递送药物试剂的非侵入性疗法。鼻内施用的药物在几分钟内到达脑的实质组织、脊髓和/或脑脊髓液(CSF)。除通过嗅束和三叉神经递送之外，在动物研究中出现了治疗药物也通过鼻腔脉管系统地递送。Hashizume 等的 New therapeutic approach for brain tumors intranasaldelivery of telomerase inhibitor GRN163. Neuro-oncology10 :112-120,2008。Thorne等的 Delivery of insulin-like growth factor-1 to the rat brain and spinal cordalong olfactory and trigeminal pathways following intranasal administration.Neuroscience 127 :481_496，2004。治疗剂的鼻内递送可以提供用于治疗其它类型癌症例如肺癌、前列腺癌、乳房癌、造血系统癌症和卵巢癌等的系统方法。紫苏醇(POH)，天然存在的单萜，已经被认为是抗各种癌症的有效试剂，所述癌症包括CNS癌症、乳房癌、胰腺癌、肺癌、黑素瘤和结肠癌。Gould，M.的Cancerchemoprevention and therapy by monoterpenes. Environ Health Perspect.1997 June ；105(Suppl 4) :977-979。口服的紫苏醇已经被用于国家癌症研究所主办的最近的I期实验。虽然口服的紫苏醇不会引起严重的不良反应，但它通常耐受性很差，主要因为胃肠道副作用。此外，它的抗癌症效力是有限的。因此，口服紫苏醇的使用被终止了。Ripple等的 Phase I clinical and pharmacokinetic study of perillyl alcohol administeredfour times a day. Clinical Cancer Res 6 :390_6，2000。为了最小化口服POH的胃肠道副作用和提供直接向中枢神经系统递送POH的方法，巴西弗罗米嫩塞(Fluminese)大学的Clovis Fonseca博士研究了一种用于向恶性脑肿瘤直接鼻内递送POH的POH鼻用制剂(见下文)。Da Fonseca等的Anaplasticoligodendroglioma responding favorably to intranasal delivery of perillylalcohol a case r eport and literature review, Surgical Neurology (2006) 66 611-615。这种与溶剂鸡尾酒相混合的商品级POH制剂已经递送给150位具有复发性恶性神经胶质瘤的患者，其具有最少的副作用和六个月50%的无疾病进展存活率。Da Fonseca等的Correlation of tumor topography and peritumoral edema of recurrent malignantgliomas with therapeutic response to intranasal administration of perillylalcohol.Invest New Drugs 2009, Jan 13。纯度为85%至96%的商品级紫苏醇通常是由天然产物纯化的，或通过合成修饰天然产物例如β_菔烯(从松树中提取的)。不可避免地，通过这些途径得到的紫苏醇被其异构体和其他杂质污染，所述异构体和其他杂质具有类似的物理化学性质，以及因此极其难以通过常规纯化方法例如分馏或色谱法从紫苏醇中去除。紫苏醇的异构体和其他杂质可能对紫苏醇的期望治疗特性是潜在抑制的。因此，仍然存在制备高纯度紫苏醇和在CNS癌症例如恶性神经胶质瘤以及其它侵袭性脑肿瘤的治疗中使用这种材料的需要。纯化的紫苏醇可以单独或与其它治疗方法包括放疗法、标准化疗法和外科手术联合施用。还可以通过包括鼻内、口服、用于肺递送的口腔气管和经皮的各种途径施用。发明简述本发明提供一种纯化(S)-紫苏醇的方法，其包括下述步骤(a)衍生化包含(S)-紫苏醇的混合物以形成紫苏醇衍生物，其中所述紫苏醇衍生物具有至少一种允许它从所述混合物中分离出来的特性；(b)利用所述用于分离的特性从混合物中分离所述紫苏醇衍生物；(C)从来自步骤(b)的所述紫苏醇衍生物中释放出所述(S)-紫苏醇；和，(d)离析来自步骤(c)的所述(S)-紫苏醇。所述(S)-紫苏醇具有大于约98. 5% (w/w)，大于约99. 0% (w/w),或大于约99. 5% (w/w)的纯度。在某些实施方案中，所述混合物进一步包含天然产物衍生的或其它的杂质。紫苏醇衍生物的所述特性可以是形成结晶，因此步骤(b)的分离可以是通过结晶。步骤(b)的分离也可以是通过色谱法。所述紫苏醇衍生物可以是紫苏醇酯。在一个实施方案中，所述紫苏醇酯是苯甲酸酯，例如3，5-二硝基苯甲酸酯。本发明还包括(S)-紫苏醇，其中(S)-紫苏醇具有大于约98. 5% (w/w)，或大于约99.0% (w/w),或大于约 99. 5% (w/w)的纯度。本发明进一步提供包含纯度大于约98. 5% (w/w)的(S)-紫苏醇的药物组合物。所述(S)-紫苏醇可以具有大于约98. 5% (w/w)的纯度。所述药物组合物可以含有从约0. 1% (w/w)到约100% (w/w)的(S)-紫苏醇。此外，所述药物组合物可以包含化疗剂，以及至少一种药物学上可接受的赋形剂。所述化疗剂可以是DNA烷化剂、拓扑异构酶抑制剂、内质网应激诱导剂、钼化合物、抗代谢物、酶抑制剂、受体拮抗剂、治疗性抗体或疫苗。在某些实施方案中，所述化疗剂是二甲基-塞来昔布(DMC)、伊立替康(CPT-Il)、替莫唑胺或咯利普兰。所述药物组合物可以单独施用，或在放疗法之前、期间或之后或化疗剂施用之前、期间或之后施用。施用途径包括吸入、鼻内、口服、静脉内、皮下和肌肉注射。所述药物组合物可以通过鼻内喷雾装置、雾化器、喷雾器、定量吸入器(MDI)、压力定量吸入器、吹药器、鼻内吸入器、鼻腔喷雾瓶、单位剂量容器、泵、点滴器、挤压瓶或双向装置来鼻内施用。所述药物组合物可以以凝胶、膏剂、鼻腔乳剂、洗剂、乳膏剂、鼻棉塞或生物粘附条的形式来鼻内施用。本发明进一步提供治疗癌症的方法，其包括向哺乳动物递送治疗有效量的纯度大于约98. 5% (w/w)的(S)-紫苏醇的步骤。所述(S)-紫苏醇可以与治疗剂例如化疗剂混合或共配制。所述癌症可以是神经系统的肿瘤，例如胶质母细胞瘤或其它肿瘤。本发明提供一种制品(例如试剂盒)，其包含为鼻内施用而配制的(S)-紫苏醇和用于鼻内施用(S)-紫苏醇的装置，其中所述(S)-紫苏醇具有大于约98. 5% (w/w)的纯度。所述装置可以是鼻内喷雾装置、雾化器、喷雾器、定量吸入器(MDI)、压力定量吸入器、吹药器、鼻内吸入器、鼻腔喷雾瓶、单位剂量容器、泵、点滴器、挤压瓶或双向装置。所述制品可以进一步包含阐明(S)-紫苏醇是用来治疗癌症例如胶质母细胞瘤的印刷品。所述印刷品可·以进一步阐明所述(S)-紫苏醇将单独施用，或与放疗法、外科手术或化疗剂联合施用。还提供了一种抑制细胞生长的方法，其包括用有效量的纯度大于约98. 5% (w/w)的(S)-紫苏醇接触所述细胞的步骤。所述接触可以在体外或体内发生。所述细胞可以是神经胶质瘤细胞、脑膜瘤细胞、垂体腺瘤细胞、肺癌细胞、前列腺癌细胞、乳房癌细胞、造血癌细胞、黑素瘤细胞、或卵巢癌细胞。所述细胞可以是抗替莫唑胺的细胞或癌症干细胞。本发明的组合物和方法可用来降低或抑制血管生成。本发明组合物和方法可以降低或抑制促血管生成细胞因子的产生，所述促血管生成细胞因子包括但不限于血管内皮生长因子(VEGF)和白介素8(IL8)。本发明的组合物和方法可用来增加细胞旁通透性，例如内皮细胞或上皮细胞的细胞旁通透性。本发明的组合物和方法可用来增加血脑屏障通透性。图I显示光学显微图像，表明用纯度大于98. 5%的纯化(S)-紫苏醇(以下称为“纯化Ρ0Η”或“纯化(S)-紫苏醇”)以及购买自Sigma Chemicals的纯度约96%的(S)-紫苏醇处理后的人恶性神经胶质瘤细胞A172的形态变化。与来自Sigma Chemicals的商业(S)-紫苏醇(图IA和1B)相比，在用纯化(S)-紫苏醇处理后的A172神经胶质瘤细胞中(图1C)观察到增加的细胞毒性。图2显示用纯度大于98. 5%的纯化(S)-紫苏醇较之来自Sigma Chemicals的纯度约96%的商品级(S)-紫苏醇在人恶性神经胶质瘤细胞U87上进行的MTT细胞毒性试验的结果。用磷酸盐缓冲盐水(PBS)处理的细胞用作对照。纯化(S)-紫苏醇与Sigma(S)-紫苏醇之间在细胞毒性效果上的差别比在(S)-紫苏醇纯度上的差别大得多。参见以下实施例的详述。图3A显示MTT细胞毒性试验的结果，表明纯化POH杀死U251、U87、LN299和A172人神经胶质瘤细胞的效力。图3B显示MTT细胞毒性试验的结果，表明纯化POH杀死U251人神经胶质瘤细胞(对替莫唑胺敏感的)和U251抗替莫唑胺细胞的效力。U251/TR1和U251/TR2是指两种抗替莫唑胺的U251细胞系。图3C显示在U251人神经胶质瘤细胞(对替莫唑胺敏感的)和U251抗替莫唑胺的细胞(U251/TR1)上进行的集落形成试验的结果。图4A和4B显示在用纯度大于98. 5%的纯化(S)-紫苏醇单独处理、仅放疗法处理、或纯化(S)-紫苏醇加放疗法处理的A172(图4A)、U251人恶性神经胶质瘤细胞和B16-F1黑素瘤细胞(图4B)上进行的集落形成试验的结果。在全部三条细胞系中，纯化(S)-紫苏醇加放疗法联合获得了协同的细胞毒性。图5A显示MTT细胞毒性试验的结果，表明DMC或与纯化POH联合的DMC杀死U251、LN229和U87人神经胶质瘤细胞中的效力。图5B显示MTT细胞毒性试验的结果，表明奈非那韦(NFV)或与纯化POH联合的NFV杀死U251人神经胶质瘤细胞的效力。 图5C显示MTT细胞毒性试验的结果，表明TMZ或与纯化POH联合的TMZ杀死U251人神经胶质瘤细胞的效力。图6显示用纯度大于98. 5%的纯化(S)-紫苏醇处理后的A172、A375、U251人恶性神经胶质瘤细胞和B16-F1黑素瘤细胞的碘化丙啶(PI)染色法结果，表明(S)-紫苏醇增加细胞旁通透性。图7A显示测定跨膜电阻(TEER)以确定细胞旁通透性的实验方案。图7B显示(S)-紫苏醇降低了 TEER，对应于增加了细胞旁通透性。在这些实验中，脑内皮细胞(BEC)用作血脑屏障的体外模型。每组中TEER随着时间的增加对应于培养中细胞的饱和度(confluency)的增加。与仅有介质相比，当用O. 03% POH处理、O. 01 % POH处理和O. 02% POH处理细胞20小时时TEER降低了。图8显示(S)-紫苏醇增加了上皮细胞的细胞旁通透性。采用不同浓度的纯度大于98.5%的纯化(S)-紫苏醇过夜处理Madin-Darby狗肾细胞(MDCK)的单层上皮细胞。然后将荧光素标记抗体加入到所述细胞。再根据荧光测定穿过所述细胞单层的标记抗体的量。图9显示ELISA试验的结果，表明POH处理降低U87人神经胶质瘤细胞中细胞因子IL-8 (图9A)和VEGF的分泌(图9B)。用POH处理细胞48小时之后进行ELISA。图10显示表明POH诱导内质网(ER)应激的蛋白质印迹结果。POH上调了 U251、U87和A172人神经胶质瘤细胞中ER应激标记物葡萄糖调控蛋白78 (GRP78)和细胞凋亡标记物CCAAT/增强子结合蛋白(CHOP)的水平。对不同的蛋白质印迹通路的处理如下1 :未处理；2 0. 5mM 纯化 POH ；3 1. 5mM 纯化 POH ；4 0. 5mM Sigma POH ；5 1. 5mM Sigma POH ；6 O. 5mM Wako POH ；7 1. 5mM Wako POH ；8 :阳性对照(DMC 40uM)。Sigma POH是购买自 SigmaChemicals的POH。Wako POH是购买自Sigma Chemicals的Ρ0Η。在细胞溶解之前，采用不同的试剂处理或模拟处理细胞20小时。图11 显示用 Sigma POH(I. 5mM ;“S”)、纯化(S)-紫苏醇(I. 5mM ;“G”)处理 TMZ敏感的U251和抗TMZ (U251/TRLU251/TR2)的细胞20小时或未处理(对照;“C”)之后进行的蛋白质印迹。所述结果表明葡萄糖-调节蛋白78(GRP-78)和细胞凋亡标记物CHOP的水平增加，其显示处理之后内质网(ER)应激增强。Sigma POH是购买自Sigma Chemicals的 Ρ0Η。图12显示U251神经胶质瘤细胞用Sigma POH或纯化POH处理24小时之后进行的蛋白质印迹。所述结果表明POH处理降低了 K-Ras和H-Ras的表达。图13显示MTT细胞毒性试验的结果，表明POH杀死USC-02胶质母细胞瘤癌症干细胞系的效力。所述癌症干细胞比神经胶质瘤肿瘤细胞(U251细胞)或正常干细胞(mSVZ 小鼠SVZ干/祖细胞)对POH更敏感。图14显示MTT细胞毒性试验的结果，表明神经胶质瘤肿瘤细胞(U251细胞)比正常脑细胞(脑内皮细胞(BEC)和星形胶质细胞)对POH更敏感。图15A显示MTT细胞毒性试验的结果，表明癌症干细胞USC-04比神经胶质瘤肿瘤细胞(U251细胞)对POH更敏感。图15B显示MTT细胞毒性试验的结果，表明癌症干细胞USC-04比神经胶质瘤肿瘤细胞(U251细胞)对DMC更具抗性。维拉帕米(Verapamil)用作药物外排泵蛋白例如P-糖蛋白的抑制剂。所述结果表明癌症干细胞的DMC抗性不是因为通过P-糖蛋白的药物外排。 图16显示球形成试验(SFA)的结果，表明POH降低胶质母细胞瘤癌症干细胞(USC04)中形成球的数量。采用不同浓度的POH(0-1. 5mM)培育USC04细胞6天。图17显示POH降低胶质母细胞瘤癌症干细胞中H-ras的产生。用POH处理两种胶质母细胞瘤癌症干细胞系(USC-02，USC-04)24小时。USC-02和USC-04是两种从来自两位不同患者的胶质母细胞瘤组织中分离出的独立的原发癌症干细胞系。图18显示在不同细胞系上的POH IC50值的对比。在这些测试的细胞系之中，癌症干细胞(USC-02细胞)对POH最敏感。正常细胞包括正常干细胞mSVZ (小鼠SVZ干细胞)、脑内皮细胞(BEC)和星形胶质细胞，对POH最有抗性。发明详述本发明提供从紫苏醇异构体(包括对映异构体)及其它杂质中纯化紫苏醇的方法，所述紫苏醇异构体(包括对映异构体)及其它杂质通常在由天然产物和/或合成来源生产紫苏醇时就伴随着紫苏醇。紫苏醇可以通过衍生化紫苏醇以产生结晶衍生物例如它的3,5- 二硝基苯甲酸酯来纯化。然后通过适合的技术例如常规结晶或制备型色谱法，可将所述紫苏醇衍生物从其伴随的污染物(无论所述污染物是否也以衍生物存在或不以衍生物存在)中分离。然后所述纯化的紫苏醇衍生物能够转化成纯度大于约98. 5% (w/w)的紫苏醇。所述纯化紫苏醇可以单独向受试者施用，或可以与其它试剂一起共同施用。例如，所述纯化紫苏醇可用来使癌症患者对放疗法或化疗法敏感。与可商购的(S)-紫苏醇相比，所述纯化(S)-紫苏醇显示在细胞试验及其他治疗试验模型中不成比例增强的活性。本发明提供制备单萜或倍半萜烯的纯化形式的方法。所述单萜(或倍半萜烯)通过下述步骤纯化(a)衍生化包含单萜(或倍半萜烯)的混合物以形成单萜(或倍半萜烯)衍生物，其中所述单萜(或倍半萜烯)衍生物具有至少一种允许其从所述混合物中分离出的特性；(b)利用所述用于分离的特性从混合物中分离出单萜(或倍半萜烯)衍生物；(C)从来自步骤(b)的单職(或倍半職烯)衍生物中释放单職(或倍半職烯)；和，(d)离析来自步骤(C)的单萜(或倍半萜烯)。所述纯化单萜(或倍半萜烯)可以具有大于约98. 5%(w/w)、约99. 0% (w/w)或约99. 5% (w/w)的纯度。在某些实施方案中，所述混合物进一步包含天然产物衍生的或其它的杂质。单萜(或倍半萜烯)衍生物的所述特性可以是形成结晶，因而步骤(b)中的分离可以是通过结晶。所述单萜(或倍半萜烯)通过下述步骤纯化(a)衍生化单萜(或倍半萜烯)以形成单萜(或倍半萜烯)衍生物；(b)使单萜(或倍半萜烯)衍生物结晶；(C)分离步骤(b)的单萜(或倍半萜烯)衍生物晶体；(d)将分离的单萜(或倍半萜烯)衍生物转化为单萜(或倍半萜烯)；和(Θ)离析单萜(或倍半萜烯)。从混合物中分离单萜(或倍半萜烯)衍生物还可以通过现有技术已知的其它适合的分离技术，包括但不限于，色谱法、吸附、离心、倾析、蒸馏、电泳、蒸发、萃取、浮选、过滤、沉淀、沉降。维基百科-分离方法。于2010年2月11日检索，来源于URL:httD://en.wikipedia.org/wiki/SeDaration of mixtures。用于从混合物中分离所述衍生物的单萜(或倍半萜烯)衍生物的所述特性，可以是其与混合物中其他组分的物理化学特性不同的任何物理化学特性。所述物理化学特性包括，但不限于，溶解性、极性、分配系数、亲合力、粒径、水力直径和电荷。可以制备单萜(或倍半萜烯)衍生物，其中所述衍生物具有至少一种与它的异构体、结构变异体或存在于原材料中的污染物的特性不同的特性。色谱法可以是任何适合的制备型色谱法，包括但不限于，气相色谱法(GC)、高压液相色谱法(HPLC)、亲合色谱法、离子交换色谱法、尺寸排阻色谱法和反相色谱法。在一个实施方案中，单萜可以是(S)-紫苏醇，以及所述衍生化反应可以包括酯 化。例如，(S)-紫苏醇可以采用3，5_ 二硝基苯甲酸酯衍生物制备。本发明进一步提供纯度大于约98. 5 % (w/w)、大于约99. O % (w/w)或大于约
99.5% (w/w)的单職(或倍半職烯)组合物。所述纯化单萜(或倍半萜烯)可以配制成药物组合物，其中所述单萜(或倍半萜烯)以约 O. 01% (w/w)至约 100% (w/w)、约 O. I % (w/w)至约 80% (w/w)、约 I % (w/w)至约 70% (w/w)、约 10% (w/w)至约 60% (w/w)或约 O. I % (w/w)至约 20% (w/w)的量存在。此外，所述药物组合物可以含有治疗剂，例如化疗剂。所述治疗剂可以溶于紫苏醇。所述组合物可以单独施用，或可以与放疗法或其他药物(例如化疗剂)一起共同施用，以治疗疾病例如癌症。在其它试剂施用之前或之后施用单萜(或倍半萜烯)的治疗可以是顺序的。或者，试剂可以同时施用。施用途径可以变化，可以包括吸入、鼻内、口服、经皮、静脉内、皮下或肌内注射。本发明还提供治疗疾病例如癌症的方法，其包括向患者递送治疗有效量的通过本发明方法制备的纯化单萜(或倍半萜烯)的步骤。本发明组合物可以含有一种或多种类型的单萜(或倍半萜烯)。单萜包括由两个异戊二烯单元组成并且分子式为CltlH16的萜烯。单萜可以是线性的(非环的)或含有环的。通过生物化学改性例如单萜氧化或重排产生的类单萜、单萜或类单萜的药学上可接受的盐，也包括在本发明中。单萜和类单萜的例子包括紫苏醇(S(-)和R(+))、焦磷酸香叶酯、罗勒烯、月桂烯、香叶醇、柠檬醛、香茅醇、香茅醛、芳樟醇、菔烯、萜品醇、萜品烯、柠檬烯、松油烯、水芹烯、萜品油烯、松油烯-4-醇(或茶树油)、菔烯、萜品醇、萜品烯；诸如P-伞花烃的类萜，其源自于单环萜诸如薄荷醇、百里香酚和香芹酚；双环类单萜诸如樟脑、冰片和桉树脑。单萜可以是通过碳骨架结构来区分，且可以被分为非环的单萜(例如月桂烯、(Z)-和(E)-罗勒烯、芳樟醇、香叶醇、橙花醇、香茅醇、月桂烯醇、香叶醛、柠檬醛a、橙花醛、柠檬醛b、香茅醛等)、单环单萜(例如柠檬烯、松油烯、水芹烯、萜品油烯、薄荷醇、香芹醇等)、双环单萜(例如菔烯、桃金娘烯醇、桃金娘烯醛、马鞭草烷醇、马鞭烷酮、松香芹醇、蒈烯、桧烯、茨烯、侧柏烯等)和三环单職(例如三环職)。参见Encyclopedia of ChemicalTechnology, Fourth Edition,Volume 23, page 834-835。本发明的倍半萜烯包括由三个异戊二烯单元组成并且分子式为C15H24的萜烯。倍半萜烯可以是线性的(非环的)或含有环的。通过生物化学的改性诸如倍半萜烯的氧化或重排产生的类倍半萜，也包括在本发明中。倍半萜烯的例子包括法尼醇、法尼醛、法尼酸(farnesylic acid)和橙花叔醇。纯化的单萜(或倍半萜烯)采用衍生的单萜(或倍半萜烯)制备，其可以通过结晶从其伴随的污染物(例如其异构体)中分离。结晶和纯化还可以提高单萜(或倍半萜烯)的手性纯度。单萜(或倍半萜烯)的衍生物包括，但不限于，单萜(或倍半萜烯)的酯、醇、醛和酮。单萜(倍半萜烯)醇可以被衍生成酯、醛或酸。单萜(或倍半萜烯)的衍生物可以通过本领域技术人员已知的化学反应来再生所述单萜(或倍半萜烯)。例如，单萜(或倍半萜 烯)的酯可以水解来生成单萜(或倍半萜烯)。在一个实施方案中，单萜(或倍半萜烯)采用单萜(或倍半萜烯)的酯纯化。所述纯化方法包括下述步骤(a)衍生化单萜(或倍半萜烯)以产生单萜(或倍半萜烯)的酯；(b)使单萜(或倍半萜烯)的酯结晶；(C)分离步骤(b)的单萜(或倍半萜烯)的酯的晶体；(d)将单萜(或倍半萜烯)的酯转化为单萜(或倍半萜烯)；和(e)离析单萜(或倍半職烯)。本发明的单萜(或倍半萜烯)醇的酯可以由无机酸或有机酸衍生得到。无机酸包括，但不限于，磷酸、硫酸和硝酸。有机酸包括，但不限于羧酸例如苯甲酸、脂肪酸、乙酸和丙酸。单萜(或倍半萜烯)醇的酯的例子包括，但不限于，羧酸酯(例如苯甲酸酯、脂肪酸酯(例如棕榈酸酯和亚油酸酯)、乙酸酯、丙酸酯(或丙酸甲酯)和甲酸酯)、磷酸酯、硫酸酯和氨基甲酸酯(例如N, N- 二甲氨基碳酰)。维基百科-酯。由URL http://en. wikipedia.orR/wiki/Ester 检索至丨J。在一个实施方案中，所述衍生物是苯甲酸酯，包括，但不限于3，5_ 二硝基苯甲酸酯、4-硝基苯甲酸酯、3-硝基苯甲酸酯、4-氯苯甲酸酯、3，4，5_三甲氧基苯甲酸酯和4-甲氧基苯甲酸酯、羟基苯甲酸的酯诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、己基、庚基和节基的酯。(参见,例如维基百科-苯甲酸酯，http: //commons, wikimedia. OrR/wiki/Category Benzoate esters)。可用于本发明的单萜的具体例子是紫苏醇(通常缩写为Ρ0Η)。本发明的紫苏醇组合物可以含有(S)-紫苏醇、(R)-紫苏醇、或(S)-紫苏醇和(R)-紫苏醇的混合物。紫苏醇可以通过下述步骤纯化(a)衍生化包含紫苏醇的混合物以形成紫苏醇衍生物，其中所述紫苏醇衍生物具有至少一种允许它从所述混合物中分离出的特性；(b)利用所述用于分离的特性从混合物中分离出所述紫苏醇衍生物；(c)从来自步骤(b)的所述紫苏醇衍生物中释放出紫苏醇；和(d)离析来自步骤(c)的所述紫苏醇。在某些实施方案中，所述混合物进一步包含天然产物衍生的或其它的杂质。紫苏醇可以利用本发明的方法用紫苏醇衍生物纯化。所述衍生物包括紫苏醇酯、紫苏醒(perillic aldehyde)、二氢紫苏酸(dihydroperillie acid)和紫苏酸。紫苏醇的衍生物还可以包括它的氧化的和亲核/亲电加成的衍生物。美国专利公开第20090031455号；美国专利第 6，133，324 号和第 3，957，856 号。化学文献(CASScifinder search outputfile, retrieved January 25,2010)中已报道了紫苏醇的衍生物的许多例子。在一个具体的例子中，紫苏醇通过下述步骤纯化(a)衍生化紫苏醇以产生紫苏醇酯；(b)使所述紫苏醇酯结晶；(C)(例如从母液中)分离步骤(b)的紫苏醇酯晶体；(d)转化分离的紫苏醇酯以生成紫苏醇；和(e)离析紫苏醇。紫苏醇的衍生物可用于通过本领域技术人员已知的化学反应再生紫苏醇。例如，紫苏醇的酯诸如3，5-二硝基苯甲酸酯，可以水解生成紫苏醇。在某些实施方案中，紫苏醇的酯或醚可以通过使紫苏醇与酰基氯或烷基氯反应来制备，所述酰基氯或烷基氯的化学结构显示如下。


本发明提供一种用于纯化纯度大于约98.5％(w/w)的单萜或倍半萜烯的方法。所述方法包括衍生化单萜(或倍半萜烯)以产生单萜(或倍半萜烯)衍生物、分离所述单萜(或倍半萜烯)衍生物和从衍生物中释放所述单萜(或倍半萜烯)的步骤。包含纯度大于约98.5％(w/w)的单萜(或倍半萜烯)的药物组合物也包括在本发明的范围中。所述纯化的单萜可用于治疗疾病例如癌症。本发明的单萜(或倍半萜烯)可以单独施用，或可以与放疗法或其它治疗剂例如化疗剂联合施用。