专利名称：一种含有结合雌激素的组合物药物制剂的制作方法1932年，Geict和Sielmen首次提出使用雌激素进行对症治疗，1939年，人类从妊娠母马尿中提取出结合雌激素，雌激素替代疗法才真正开始，20世纪50年代，美国最先开始了雌激素替代治疗产品的商品化生产。结合雌激素主要有天然类和合成类两种，其主要成分为马烯雌酮硫酸钠、雌酮硫酸钠等十种以上硫酸酯钠盐结合存在的雌激素。在美国药典中，控制10种结合雌激素组分，分别为雌酮硫酸钠，马烯雌酮硫酸钠，17 α -雌二醇硫酸钠，17 β -雌二醇硫酸钠，17 α - 二氢马烯雌酮硫酸钠，17 β - 二氢马烯雌酮硫酸钠，17 α - 二氢马萘雌酮硫酸钠，17 β - 二氢马萘雌酮硫酸钠，马萘雌酮硫酸钠，8，9_脱氢雌酮硫酸钠。 目前认为，补充雌激素对于预防和治疗女性生理或人工绝经出现的更年期综合症、提高生活质量、预防和治疗骨质疏松症与冠心病等均有作用。米索前列醇主要用于预防和治疗由非甾体抗炎药引发的十二指肠损伤；另外，也可用于产后出血等治疗，具有宫颈软化，增强子宫张力及宫内压的作用，达到止血目的。Pickar等(世界专利200170208)公开了结合雌激素和安宫黄体酮组合物的制备方法，用于激素替代疗法，对女性生理或人工绝经后出现的更年期综合征进行连续给药。Pickar等(美国专利2003216367)公开了结合雌激素和曲美孕酮组合物的制备方法，用于激素替代疗法，对女性生理或人工绝经后出现的更年期综合征进行连续给药。Ahmed等(美国专利2006040904)公开了结合雌激素和稳定剂组成的阴道乳膏，还包括应用此剂型对女性更年期综合症的治疗方法。Ahmed等(世界专利2007076144)公开了结合雌激素和亲水或亲油辅料组合物，包括包含此组合的药物在试剂盒和喷头上面的应用，还包括应用此组合药物对女性更年期综合症的治疗方法。Ahmed等(美国专利2007071814)公开了米索前列醇和一种对pH值敏感的亲水性纤维素材料组成的阴道片剂，该阴道片不包含亲水性的缓释材料，米索前列醇与对PH值敏感的亲水性纤维素材料用量比为1 5(Tl 800，该片剂不会改变阴道内的pH值。Darwish等(世界专利200612Μ50)公开了米索前列醇栓剂，该制剂可大大方便人们对于产后或流产后出血的治疗。Mahashabde等(世界专利2006133048)公开了米索前列醇、多元醇和纤维素衍生物组成的凝胶。妇女按照激素替代疗法补充雌激素，但由于个体的差异以及雌激素类产品规格的不同，往往会随着雌激素的补充，体内雌激素过高，刺激子宫内膜脱落，造成子宫出血，出现3长时间出血性倾向。目前为止，国内外已公开的专利中，没有由结合雌激素和米索前列醇组成的药物制剂，也没有由含结合雌激素的组合物药物制剂应用于降低激素替代疗法中出血性风险的相关专利。
技术问题本发明为一种含有结合雌激素的组合物药物制剂，属阴道局部用药，分别为为栓剂、乳膏剂或软膏剂，本发明降低了由于补充雌激素而引起子宫内膜脱落所造成的子宫出血风险，从而提高了结合雌激素用药的安全性和依从性。技术方案本发明的含有结合雌激素的组合物药物制剂为栓剂或乳膏剂或软膏剂，其中各组分重量百分为结合雌激素0.0广4%，米索前列醇0. οΓο. 1%，稳定剂或抑菌剂0. 0广5%，缓冲剂或乳化剂0.『4%,
人体可接受的基质84. 9^99. 17%。
所述的药物制剂中结合雌激素为天然雌激素或合成雌激素。人体可接受的基质包括水、甘油、明胶、凡士林、羊毛脂、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、 丙二醇硬脂酸酯、液状石蜡、蜂蜡、β-环糊精、十六醇、矿物油中的一种或其中二种或多种的任意组合。所述的稳定剂或抑菌剂为甘露醇、乳糖、海藻糖或葡萄糖、羟苯乙酯、苯甲酸钠、苯甲酸钾中的一种或二种以上的任意组合。所述的缓冲剂或乳化剂为磷酸盐、枸橼酸盐或柠檬酸、十二烷基硫酸钠中的一种或二种以上的任意组合。
本发明的含有结合雌激素的组合物药物制剂的栓剂的制备工艺为将明胶与等量水混合，浸渍1小时后置水浴中加热至80°c溶解，再加入一定量的甘油，搅拌，蒸去多余的水分， 在基质中加入稳定剂、缓冲剂、环糊精，搅勻，温度控制在37、0°C，加入结合雌激素和米索前列醇，搅勻后在37、0°C灌入已灭菌并涂有润滑剂的栓模中，冷却至通常室温，温度控制在15 25°C下，削去模口溢出部分，脱模，密封，得栓剂成品。本发明的含有结合雌激素的组合物药物制剂的乳膏剂的制备工艺为取液体石蜡、白峰蜡、硬脂酸、矿物油、单硬脂酸甘油酯、丙二醇硬脂酸酯、羟苯乙酯、十六醇混合置容器内，在水浴上加热融化至5(T10(TC，制成油相，另取十二烷基硫酸钠、水、甘油、结合雌激素及米索前列醇，加热至5(T10(TC，制成水相，将油相加入水相，边加边搅拌，至乳化完全， 放冷即得；所制得乳膏剂PH值为Γ8。本发明的含有结合雌激素的组合物药物制剂的软膏剂的制备工艺为取液体石蜡、白峰蜡、硬脂酸甲酯、矿物油、单硬脂酸甘油酯、丙二醇硬脂酸酯、羟苯乙酯、十六醇混合置容器内，在水浴上加热融化至5(T10(TC，制成油相，另取十二烷基硫酸钠、水、甘油、结合雌激素及米索前列醇，加热至5(T10(TC，制成水相，将油相加入水相，边加边搅拌，至乳化完全，放冷即得所述的软膏剂。有益效果①结合雌激素米索前列醇栓剂、乳膏剂或软膏剂，可在预防和治疗女性生理或人工绝经出现的更年期综合症、预防和治疗骨质疏松症与冠心病的同时，降低由于补充雌激素而引起子宫内膜脱落所造成的子宫出血倾向。②结合雌激素米索前列醇栓剂、乳膏剂或软膏剂为外用制剂，给药方便，无痛苦， 且吸收效果不受影响。③结合雌激素米索前列醇栓剂、乳膏剂或软膏剂对人体毒副作用小，基本无刺激性，使用安全，效果良好。

下面将描述本发明的实施例，但本发明的内容完全不限于此。
实施例1 结合雌激素米索前列醇栓剂


本发明公开了一种含有结合雌激素的组合物药物制剂，该制剂为栓剂或乳膏剂或软膏剂，其中各组分重量百分为结合雌激素0.01～4%，米索前列醇0.01～0.1%，稳定剂或抑菌剂0.01～5%，缓冲剂或乳化剂0.8～4%，人体可接受的基质84.9～99.17%。 该结合雌激素和米索前列醇组成的药物制剂，可在预防和治疗女性生理或人工绝经出现的更年期综合症、预防和治疗骨质疏松症与冠心病的同时，降低由于补充雌激素而引起子宫内膜脱落所造成的子宫出血倾向。