一种含有卡维丁类总碱的药物组合物及其制备方法[0002]乙型病毒性肝炎(!fepatitis B)是一种由DNA嗜肝性病毒(HBV)引起的以肝脏炎性病变为主要表现的传染病，具有传染性强，传播途径复杂、流行面广、发病率高等特点，对人类健康危害很大，是一个世界范围的公共卫生难题。全世界约有4亿人为乙肝病毒慢性感染者，主要分布在亚、非国家。我国是病毒性肝炎高发地区，以HBV感染为主。流行病学资料表明，我国有HBsAg携带者1.2亿人，约有3000万慢性乙型肝炎患者需要治疗，严重影响了人们的生活、就业、甚至婚姻等。虽然乙肝疫苗已广泛使用，在一定程度上对乙肝有预防作用，但也存在不应答和不良反应。此外，慢性乙肝病人经5~20年后约有12%可发展为肝硬化，在肝硬化病人中大约20%患者最后发展为肝功能衰竭，约5%发展为肝癌，全世界每年约有2713万人死于HBV相关疾病，属于目前威胁人类生存的重大、常见多发、传染性疾病，是医药研发的重要领域。[0003]目前，国内外尚无治疗乙型肝炎的特效药。国际上获得批准用于乙型肝炎的治疗，它们是干扰素a _2b、拉米夫定、聚乙二醇干扰素a _2a、阿德福韦、恩替卡韦。但由于副反应和疗效的可靠性问题，如核苷类药物药物短期给药有一定的抗病毒作用，但其对共价闭环HBV-DNA的清除作用尚不确定，鸟苷类和腺苷类药物对HBV-DNA的清除作用稍强，但是停药后易“反跳”，且易产生耐药现象，副反应较强，影响临床长期应用；而干扰素的有效率在30~50%之间，且有很强的副作用，所以，《病毒性肝炎防治方案(试行)》(2007年)规范的治疗指南均未推荐使用干扰素和核苷酸类抗病毒药物。目前的中成药、免疫调控剂及保肝药对缓解临床症状，改善肝功能和病毒复制也有一定疗效，但也存在疗效弱及反跳率高等不足。因此，研究高效，安全、反跳率低、不良反应小、不易耐受的治疗病毒性肝炎新药是当前新药研发一个重要任务。[0004]岩黄连(Corydalis saxicola Bunting)为S粟科紫堇属植物石生黄堇的全草及肥大的根茎部。主要分布于我国贵州、云南、四川、西藏、广西等地，而广西多见于东兰、巴马、都安、靖西、德保。性苦、凉，具有清热解毒、消炎止痛、提高免疫力的功效，是广西民间、云南、贵州少数民族用于治疗肝炎、肝硬化、肝癌的常用中草药，卡维丁类总碱(脱氢卡维丁和脱氢阿朴卡维丁的组合物)主要从该植物中提取获得，也可以从含有该类成分的植物中获得。[0005] 卡维丁类总碱制剂为我公司具有自主知识产权的在研新品，拥有“脱氢卡维丁、脱氢阿朴卡维丁及其组合物的制备方法、药物组合物”(专利号:US7732458B2)、“脱氢卡维丁、脱氢阿朴卡维丁及其组合物的制备方法”(专利号:ZL200410099269.6)、“脱氢卡维丁类化合物及其在医药中的应用”(专利号:ZL200410099271.3)等授权专利，可以用于治疗肝炎、肝硬化等疾病。卡维丁类有效部位制剂是一种具有特殊成分要求和比例要求的有效部位制剂，其卡维丁类总碱含量大于70%，其中脱氢卡维丁(C20H2204N)占总碱的0.5%_99.5%，脱氢阿朴卡维丁 0.5%-99.5%，它们在水中的溶解性比较差，因此生物利用度较低。[0006]目前，岩黄连制剂只有注射剂上市，如广西河丰药业有限公司生产的注射液，国药准字Z20046725,规格每支2ml,含脱氢卡维丁 0.7mg,但临床使用中发现注射剂具有周身瘙痒、心慌、寒战、发热、呕吐等过敏样反应,且安全风险较大,价格高。本公司根据自主知识产权专利开发卡维丁类总碱固体口服制剂，对普通片进行了研究，发现卡维丁类总碱水溶性较差，普通片剂崩解较慢，溶出速度慢，不能达到有效的治疗剂量。因此，开发释药速度快，生物利用度高、疗效确切、毒副作用小、使用方便的口服固体制剂很必要。
[0007]本发明的目的在于克服上述不足，提供一种含有卡维丁类总碱的药物组合物及其制备方法，该药物组合物为分散片，释药速度快，生物利用度高、疗效确切、毒副作用小、使用和携带方便。
[0008]本发明的第一个方面是提供一种含有卡维丁类总碱的药物组合物，所述药物组合物为分散片，含有卡维丁类总碱和药用辅料，按重量份数计，卡维丁类总碱为1-300份，药用辅料包括:崩解剂10-200份、润滑剂0.1-10份、助流剂0.1-10份、填充剂0-200份、粘合剂0-100份、溶胀剂0-200份、表面活性剂0-50份、以及甜味剂0-200份。
[0009]所述卡维丁类总碱为脱氢卡维丁和脱氢阿朴卡维丁的组合物，含有脱氢卡维丁0.5%-99.5%和脱氢阿朴卡维丁 0.5%-99.5%，可以从岩黄连中提取获得，也可以从含有该类成分的植物中获得。
[0010]所述药物组合物中 ，卡维丁类总碱优选为10-250份，更优选为50-200份，更优选为 60-150 份。
[0011]所述药物组合物中，崩解剂优选为20-180份，更优选为40-120份，更优选为60-100 份。
[0012]所述药物组合物中，润滑剂优选为0.1-10份，更优选为0.5-8份，更优选为1_7份，更优选为3-5份。
[0013]所述药物组合物中，助流剂优选为0.1-10份，更优选为0.5-8份，更优选为1_7份，更优选为3-5份。
[0014]所述药物组合物中，填充剂优选为1-200份，更优选为20-180份，更优选为40-120份，更优选为60-100份。
[0015]所述药物组合物中，粘合剂优选为0.1-50份，更优选为1-40份，更优选为5_30份，更优选为10-20份。
[0016]所述药物组合物中，溶胀剂优选为0.1-180份，更优选为1-150份，更优选为10-100份，更优选为20-80份。
[0017]所述药物组合物中，表面活性剂优选为0.1-40份，更优选为0.5-35份，更优选为1-30份，更优选为5-20份。
[0018]所述药物组合物中，甜味剂优选为0.01-50份，更优选为0.1-40份，更优选为0.5-20份，更优选为1-10份。
[0019]所述药物组合物中可以含有湿润剂，所述湿润剂的含量低于所述药物组合物总重量的10%。
[0020]本发明上述内容中，所述填充剂包括微晶纤维素、乳糖、部分预交化淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、硫酸钙、磷酸氢钙及药用碳酸钙中的一种或几种的混合物。
[0021]本发明上述内容中，所述粘合剂包括聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素、甲基纤维素中的一种或几种。
[0022]本发明上述内容中，所述崩解剂包括羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、微晶纤维素中的一种或几种的混合物。
[0023]本发明上述内容中，所述润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁中的一种或几种的混合物。
[0024]本发明上述内容中，所述助流剂包括硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁中的一种或几种的混合物。
[0025]本发明上述内容中，所述溶胀性剂包括预胶化淀粉、海藻酸盐、瓜耳胶、苍耳胶、葡聚糖中的一种或几种的混合物。
[0026]本发明上述内容中，所述表面活性剂包括十二烷基硫酸钠、聚山梨醇酯、溴化十六烷基甲胺及硬脂酸镁磺酸酯中的一种或几种的混合物。
[0027]本发明上述内容中，所述矫味剂包括糖、糖精钠、糖精钙、阿斯巴甜、天冬酞胺、甘草甜、醇糖及天冬甜精的 一种或几种的混合物。
[0028]本发明上述内容中，所述湿润剂包括水、乙醇中的一种或两种的混合物。
[0029]在一个优选的实施方式中，所述药物组合物包括卡维丁类总碱1-300份、预胶化淀粉0-200份、聚乙烯吡咯烷酮0-100份、淀粉1-200份、交联羧甲基纤维素钠0-100份、微晶纤维素0.1-100份、微粉硅胶0.1-10份、硬脂酸镁0.1-10份、十二烷基硫酸钠0.1份-20份、矫味剂0.01-5份、以及水，其中，水的含量低于所述药物组合物总重量的10%。
[0030]本发明的第二个方面是提供一种本发明第一个方面所述的含有卡维丁类总碱的药物组合物的制备方法，包括以下步骤:
[0031]步骤1，称取崩解剂、填充剂、溶胀剂、表面活性剂和甜味剂，粉碎，过筛，混合均匀；
[0032]步骤2，加入溶解有粘合剂的湿润剂制备软材，制粒；
[0033]步骤3，干燥；
[0034]步骤4，过筛整粒，加入润滑剂和助流剂，混合均匀，压片既得。
[0035]应当注意的是，步骤3，干燥中，大部分湿润剂被除去，使终产品中湿润剂的含量低于所得药物组合物总重量的10%。
[0036]其中，步骤2中制粒采用过16-24目筛制粒，或者使用流化床制粒。
[0037]优选地，步骤I中，过筛为过80目筛。
[0038]优选地，步骤4中过筛整粒为过16-24目筛。
[0039]本发明的含有卡维丁类总碱分散片与卡维丁类总碱普通片相比，具有以下优点:
[0040]1、具有很好的崩解性和溶出性能。
[0041]卡维丁类总碱药物水溶性较差，其注射剂中需加增溶剂，但是注射剂的顺应性很差。本发明中将其制成口服固体制剂，其起效的限速过程就是崩解和溶出过程，本发明的分散片遇水可以迅速崩解，并分散为能通过2号筛的细颗粒，具有普通固体制剂无法比拟的崩解能力和溶出性能，并且本发明的分散片使药物的溶出速度大大提高，服用后吸收快，生物利用度高。
[0042]2、具有良好的分散均匀性:由于有效成分和主要辅料混合粉碎并且通过80目，原辅料比较细小，再制粒压片，片中含有优良的崩解剂、分散剂、润湿剂等，使本分散片在水中能迅速崩解且均匀分散为小颗粒，使有效成分充分暴露，促使吸收加快、生物利用度提高。
[0043]3、口感良好，服用方便，顺应性良好。本发明为口服固体制剂，较注射剂具有跟好的顺应性，较一般口服液体制剂具有更好的稳定性和携带方便性，并且本发明对分散片的口味进行了调整，使可以直接吞服外，对有吞咽困难的患者还可以加水分散后口服，增加了顺应性。
[0044]4、本品片剂口服生物利用度较差，经过本发明的改进，本品的生物利用度有明显提高，起效时间加快，药效更加明显。
[0045]本发明提供的含有卡维丁类总碱的药物组合物(分散片)，具有很好的崩解性和溶出性能，具有良好的分散均匀性，口感良好，服用方便，顺应性良好，药物利用度有明显提高，起效时间加快，药效更加明显。



[0046]图1为实施例21提供的含有卡维丁类总碱的药物组合物与普通素片溶出度对比图。

[0047]下面参照附图，结合具体的实施例对本发明作进一步的描述，以更好地理解本发明。
[0048]实施例1
[0049]称取卡维丁类总碱5mg、预交化淀粉15mg、微晶纤维素10mg、十二烷基硫酸钠0.lmg、交联聚维酮5mg、交联羧甲基纤维素钠Img以及适量矫味剂，过80目筛，混合均匀，滴加5%聚乙烯吡咯烷酮水溶液制软材，过24目筛制粒，颗粒于45-80°C条件下干燥，水分达0.5-10%，整粒，加入硬脂酸镁0.15mg，混合均匀，压片即得。
[0050]实施例2
[0051]称取卡维丁类总碱5mg、预交化淀粉15mg、微晶纤维素10mg、十二烷基硫酸钠0.lmg、交联聚维酮5mg、交联羧甲基纤维素钠lmg、适量矫味剂，过80目筛，混合均匀，滴加5%聚乙烯吡咯烷酮水溶液制软材，过24目筛制粒，颗粒于45-80°C条件下干燥，水分达0.5-10%,整粒，加入微粉硅胶0.15mg,混合均匀，压片既得。
[0052]实施例3
[0053]称取卡维丁类总碱25mg、预交化淀粉15mg、乳糖50mg、十二烷基硫酸钠0.5mg、交联聚维酮5mg、交联羧甲基纤维素钠10mg、适量矫味剂，过80目筛，混合均匀，滴加5%聚乙烯吡咯烷酮水溶液制软材，过24目筛制粒，颗粒于45-80°C条件下干燥，水分达0.5-10%,整粒，加入硬脂酸镁1.2mg，混合均匀，压片既得。
[0054] 实施例4[0055]称取卡维丁类总碱25mg、预交化淀粉15mg、微晶纤维素50mg,十二烷基硫酸钠0.5mg，交联聚维酮5mg、交联羧甲基纤维素钠10mg、适量矫味剂，过80目筛，混合均匀，滴加5%聚乙烯吡咯烷酮水溶液制软材，过24目筛制粒，颗粒于45-80°C条件下干燥，水分达0.5-10%，整粒，加入硬脂酸镁1.2mg，混合均匀，压片既得。
[0056]实施例5
[0057]称取卡维丁类总碱50mg、预交化淀粉25mg、微晶纤维素50mg,十二烷基硫酸钠0.5mg，交联聚维酮10mg、交联羧甲基纤维素钠3mg、适量矫味剂，过80目筛，混合均匀，滴加5%聚乙烯吡咯烷酮水溶液制软材，过24目筛制粒，颗粒于45-80°C条件下干燥，水分0.5%-10%s,整粒，加入硬脂酸镁1.2mg，混合均匀，压片既得。
[0058]实施例6
[0059]称取卡维丁类总碱50mg、轻丙甲基纤维素50mg、微晶纤维素20mg,十二烷基硫酸钠0.5mg，交联聚维酮20mg、交联羧甲基纤维素钠3mg、适量矫味剂，过80目筛，混合均匀，滴加5%聚乙烯吡咯烷酮水溶液制软材，过24目筛制粒，颗粒于45-80°C条件下干燥，水分0.5%-10%s,整粒，加入硬脂酸镁1.2mg，混合均匀，压片既得。
[0060]实施例7
[0061]称取卡维丁类总碱lOOmg、预交化淀粉40mg、玉米淀粉50mg,十二烷基硫酸钠2.5mg,硫酸|丐50mg、交联羧甲基纤维素钠16mg、适量矫味剂，过80目筛，混合均匀，滴加5%聚乙烯吡 咯烷酮水溶液制软材，过24目筛制粒，颗粒于45-80°C条件下干燥，水分达
0.5-10%，整粒，加入硬脂酸镁1.2mg，混合均匀，压片既得。
[0062]实施例8
[0063]称取卡维丁类总碱lOOmg、预交化淀粉lOOmg、微晶纤维素40mg,交联聚维酮30mg,适量矫味剂，过80目筛，混合均匀，滴加5%聚乙烯吡咯烷酮水溶液制软材，过24目筛制粒，颗粒于45-80°C条件下干燥，水分达0.5-10%，整粒，加入硬脂酸镁1.2mg，混合均匀，压片既得。
[0064]实施例9
[0065]称取卡维丁类总碱lOOmg、预交化淀粉40mg、微晶纤维素IOOmg,交联聚维酮20mg,适量矫味剂，混合均匀，过80目筛，滴加5%聚乙烯吡咯烷酮水溶液制软材，过24目筛制粒，颗粒于45-80°C条件下干燥，水分达0.5-10%,整粒，加入微粉硅胶2mg，混合均匀，压片既得。
[0066]实施例10
[0067]称取卡维丁类总碱lOOmg、预交化淀粉lOOmg、乳糖80mg,交联聚维酮20mg,适量矫味剂，过80目筛，混合均匀，滴加5%聚乙烯吡咯烷酮水溶液制软材，过24目筛制粒，颗粒于45-80°C条件下干燥，水分达0.5-10%,整粒，加入硬脂酸镁1.2mg,混合均匀，压片既得。
[0068]实施例11
[0069]称取卡维丁类总碱lOOmg、可压淀粉40mg、微晶纤维素IOOmg,交联聚维酮20mg,交联羧甲基纤维素钠10mg、适量矫味剂，过80目筛，混合均匀，滴加5%聚乙烯吡咯烷酮水溶液制软材，过24目筛制粒，颗粒于45-80°C条件下干燥，水分达0.5-10%,整粒，加入微粉硅胶2mg，混合均匀，压片既得。
[0070]实施例12[0071]称取卡维丁类总碱150mg、预交化淀粉40mg、玉米淀粉IOOmg,十二烷基硫酸钠
2.0mg,交联羧甲基纤维素钠20mg、适量矫味剂，过80目筛，混合均匀，滴加5%聚乙烯吡咯烷酮水溶液制软材，过24目筛制粒，颗粒于45-80°C条件下干燥，水分达0.5-10%，整粒，加入硬脂酸镁1.2mg，混合均匀，压片既得。
[0072]实施例13
[0073]称取卡维丁类总碱150mg、微晶纤维素60mg、乳糖80mg,交联聚维酮20mg,适量矫味剂，过80目筛，混合均匀，滴加5%聚乙烯吡咯烷酮水溶液制软材，过24目筛制粒，颗粒于45-80°C条件下干燥，水分达0.5-10%,整粒，加入微粉硅胶2mg，混合均匀，压片既得。
[0074]实施例14
[0075]称取卡维丁类总碱150mg、微晶纤维素60mg、乳糖40mg,海藻糖40mg,交联聚维酮20mg,适量矫味剂，过80目筛，混合均匀，滴加5%聚乙烯吡咯烷酮水溶液制软材，过24目筛制粒，颗粒于45-80°C条件下干燥，水分达0.5-10%,整粒，加入微粉硅胶2mg，混合均匀，压片既得。
[0076]实施例15
[0077]称取卡维丁类总碱150mg、微晶纤维素40mg、乳糖20mg,海藻糖20mg,交联聚维酮IOOmg,适量矫味剂，过80目筛，混合均匀，滴加5%聚乙烯吡咯烷酮水溶液制软材，过24目筛制粒，颗粒于45-80°C条件下干燥，水分达0.5-10%,整粒，加入微粉硅胶3mg，混合均匀，压片既得。 [0078]实施例16
[0079]称取卡维丁类总碱300mg、预交化淀粉60mg、微晶纤维素60mg,乳糖40mg,十二烧基硫酸钠2.5mg,交联羧甲基纤维素钠30mg、适量矫味剂，过80目筛，混合均匀，滴加5%聚乙烯吡咯烷酮水溶液制软材，过24目筛制粒，颗粒于45-80°C条件下干燥，水分达0.5-10%,整粒，加入硬脂酸镁1.2mg，混合均匀，压片既得。
[0080]实施例17
[0081]称取卡维丁类总碱300mg、预交化淀粉20mg、微晶纤维素90mg,乳糖40mg,交联聚维酮80mg,十二烷基硫酸钠2.5mg,交联羧甲基纤维素钠10mg、适量矫味剂，过80目筛,混合均匀，滴加5%聚乙烯吡咯烷酮水溶液制软材，过24目筛制粒，颗粒于45-80°C条件下干燥，水分达0.5-10%，整粒，加入硬脂酸镁1.2mg，混合均匀，压片既得。
[0082]实施例18
[0083]称取卡维丁类总碱300mg、预交化淀粉40mg、微晶纤维素IOOmg,交联聚维酮20mg,适量矫味剂，混合均匀，过80目筛，以5%聚乙烯吡咯烷酮水溶液粘合，采用沸腾制粒法，一步制粒，颗粒于45-80°C条件下干燥,水分达0.5-10%,整粒,加入微粉硅胶2mg,混合均匀，压片既得。
[0084]实施例19
[0085]称取脱氢卡维类生物碱10mg、微晶纤维素10mg、预交化淀粉10mg、交联聚维酮5mg，适量矫味剂，过80目筛，混合均匀，以5%聚乙烯吡咯烷酮水溶液粘合，采用沸腾制粒法，一步制粒，颗粒于45-80°C条件下干燥，水分达0.5-10%,整粒，加入硬脂酸镁lmg，混合均匀，压片既得。
[0086]实施例20[0087]称取脱氢卡维类生物碱50mg、预交化淀粉25mg、微晶纤维素50mg,十二烷基硫酸钠0.5mg，交联聚维酮10mg、交联羧甲基纤维素钠3mg、适量矫味剂，过80目筛，混合均匀，以5%聚乙烯吡咯烷酮水溶液粘合，采用沸腾制粒法，一步制粒，颗粒于45-80°C条件下干燥，水分0.5%-10%s,整粒，加入硬脂酸镁1.2mg，混合均匀，压片既得。
[0088]实施例21
[0089]称取脱氢卡维类生物碱lOOmg、预交化淀粉lOOmg、微晶纤维素40mg，交联聚维酮30mg，适量矫味剂，过80目筛，混合均匀，以5%聚乙烯吡咯烷酮水溶液粘合，采用沸腾制粒法，一步制粒，颗粒于45-80°C条件下干燥，水分达0.5-10%,整粒，加入硬脂酸镁1.2mg,混合均匀，压片既得。
[0090]取实施例1-21制备的含有卡维丁类总碱的药物组合物进行崩解试验和分散均匀性测定，其中，对照例I为脱卡维丁类总碱普通片，对照例2为普通素片，结果如表1所示。
[0091]取实施例1-21制备的含有卡维丁类总碱的药物组合物进行分散均匀性测定，具体为:取6片本发明的药物组合物和普通素片(对照例2)，分别置于250ml烧杯中，加100mll5-25°C的水，振摇，使其通过2号筛，结果如表1所示。
[0092]取实施例1-21制备的含有卡维丁类总碱的药物组合物进行溶出度检测，对比例I为脱卡维丁类总碱普通片，照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录XC第二法)，以900ml水为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，在2min、5min、10min、20min、30min、45min、60min定时取样5ml,补充相同介质的液体,取溶出液约50ml滤过,取续滤液作为供试液。结果如表2和图1所示。
[0093]表1崩解试验结果和分散均匀性测定结果
[0094]