专利名称：洁齿剂组合物的制作方法一般认为，龋齿、牙周病这两大口腔疾患是由于口腔内生物膜中的各种细菌引起的。尤其，龋齿是变异链球菌(S.mutans)等的链球菌、牙周病是由牙龈卟啉单胞菌 (P. gingivalis)等专性厌氧革兰氏阴性杆菌为主的细菌引起的感染症，此外，口臭的原因与具核梭杆菌(F. nucleatum)等口腔内细菌有关。因此，据称作为口腔内疾患的预防、改善有效的手段，将口腔内生物膜中病原性细菌数保持在低水平较为有用。另一方面，为了降低口腔内的病原性细菌数，使用水难溶性杀菌剂或者阳离子型杀菌剂、阴离子型杀菌剂有效，尤其是，针对生物膜的细菌，适宜使用异丙基甲基苯酚(专利文献1 ；日本专利特开2005-179266号公报、专利文献2 ；日本专利特开2006-182662号公报)。已知适用于杀灭生物膜内部病原性细菌的异丙基甲基苯酚，其向生物膜内的浸透性比其他杀菌成分优异。但是，由于含有异丙基甲基苯酚的组合物具有特有的异味，产生显著损害使用感的缺点，需要改善这一点。针对上述课题，提出了例如，通过在苯氧基乙醇中以特定的比例混合特定的酰基肌氨酸盐，降低抗菌成分的异味的技术(专利文献3 ；日本专利特开2007-161613号公报)、 通过在异丙基甲基苯酚中以特定的质量比混合1-薄荷醇以及氯化钠，降低异臭、异味的技术(专利文献4;日本专利特开2008-143825号公报)。但是，混合较多酰基肌氨酸盐时，有时会产生被认为是来自酰基肌氨酸盐的口腔粘膜刺激，此外，混合氯化钠时产生由于盐味， 香味的类型被限制等新的课题，使用感还谈不上令人满意。此外，虽然也有通过糖精等甜味剂掩盖并降低异味的方法，但此时，甜味剂的味道过于强烈未必谈得上能够抑制异味。因此，寻求降低来自异丙基甲基苯酚的异味的新技术。进而，为了有效杀灭生物膜内部的病原性细菌，在使异丙基甲基苯酚以高浓度局部作用的同时，有必要提高向生物膜内部的浸透性。但是，以往的洁齿剂组合物，制剂由于分散性而在口腔内扩散，难以以高浓度满意地留住药剂。作为提高异丙基甲基苯酚混合制剂在口腔内的滞留性的技术，有人提出混合特定的聚氧乙烯(POE)硬化蓖麻油和增粘性二氧化硅的方法(专利文献5;日本专利特开 2009-96747号公报)。但是，该技术仅限于不混合具有研磨性的清扫剂的洁齿剂，此外，有时会产生阴离子型表面活性剂特有的异味，在使用性方面还遗留了课题。作为能够有效供给杀菌成分的方法，有人提出将含有杀菌成分的胶原蛋白膜或胶原蛋白片贴在牙表面的贴附剂(专利文献6 ；日本专利特开2006-182705号公报、专利文献 7 ；日本专利特开2007-182705号公报)。但是，使用了该贴附剂型组合物的方法难以提高存在于牙缝以及牙和牙龈之间的生物膜内部的杀菌效果。另一方面，山梨糖醇、甘油、聚乙二醇通常都作为保湿剂以防止干燥的目的和保持外观良好的目的等混合在洁齿剂组合物中(专利文献8;日本专利第3959636号公报)。但是，这些保湿剂由于其粘性高根据混合量不同制剂的拉丝性增高、产生粘滞感，因此，还存在使用感变差的问题。这样，异丙基甲基苯酚由于对口腔生物膜的浸透性优异，作为洁齿剂组合物的杀菌成分有用，但是在洁齿剂组合物中混合异丙基甲基苯酚，而不损害使用感、使其令人满意地滞留在口腔内、发挥高的生物膜杀菌效果，这些对于现有技术都是困难的、难以实用化的。因此，期望开发出不仅制剂在口腔内的滞留性优异、发挥高的口腔生物膜杀菌效果，而且异味和粘滞感少、使用感优异的洁齿剂组合物。现有技术文献专利文献[专利文献1]日本专利特开2005-17拟66号公报[专利文献2]日本专利特开2006-182662号公报[专利文献3]日本专利特开2007-161613号公报[专利文献4]日本专利特开2008-143825号公报[专利文献5]日本专利特开2009-96747号公报[专利文献6]日本专利特开2006-182705号公报[专利文献7]日本专利特开2007-182705号公报[专利文献8]日本专利第3959636号公报
本发明鉴于上述情况而成，目的在于提供一种不仅制剂在口腔内的滞留性优异、 口腔生物膜杀菌力优异，而且异味和粘滞感少、使用感优异的洁齿剂组合物。发明人为达到上述目的，反复努力研究，结果发现混合了(A)异丙基甲基苯酚、 (B)选自3-辛醇、3-醋酸辛酯、3-辛酮、葑酮的1种以上的香料成分、(C)山梨糖醇、(D)甘油、(E)平均分子量为280 9，300的聚乙二醇的洁齿剂组合物，预料不到地，制剂在口腔内的滞留性高、生物膜内部的杀菌力优异，且异味少、粘滞感也少、使用感优异，并完成了本发明。本发明中，在平均分子量为280 9，300的聚乙二醇的存在下，异丙基甲基苯酚具有的杀菌作用在生物膜内部被有效发挥，同时，进而由于并用山梨糖醇和甘油，不仅制剂在口腔内的滞留性提高，能够有效发挥杀菌作用，抑制制剂的粘滞感，而且，通过在异丙基甲基苯酚中并用混合特定的香料成分，抑制来自洁齿成分的特有的异味的产生，使其具有良好的香味。因此，根据本发明，通过在含有(A)异丙基甲基苯酚的洁齿剂组合物中混合(B)成分的特定香料，且并用(C) (E)成分，能够获得解决了以往的各种课题、抑制了来自异丙基甲基苯酚的异味和制剂的粘滞感、在不损害使用感而使制剂在口腔内令人满意地滞留、 发挥高生物膜杀菌效果、兼具优异的杀菌效果和使用感的对牙周病等口腔疾患的预防或改善有效的洁齿剂组合物。上述(B)成分的香料成分都具有独特的香味，虽然有时在乳酪味香料等调和香料中微量使用，但由于其本身有令人不快的香味，所以作为洁齿剂组合物的香料的使用受到限制。本发明人发现，将这样的上述(B)成分的特定香料与异丙基甲基苯酚并用混合到洁齿剂组合物中，意外地，能够充分抑制来自异丙基甲基苯酚的异味。进而，本发明中，通过(D)成分/(C)成分以质量比计为0.6 1.8，能够更加改善制剂的口腔内滞留性和无粘滞感。此外，本发明中，通过在混合了上述(A) (E)成分的洁齿剂组合物中进一步混合 (F)茴香醛，能够更加降低特有的异味，进一步改善使用感。因此，本发明提供以下洁齿剂组合物。(1) 一种洁齿剂组合物，其特征在于，含有(A)异丙基甲基苯酚、(B)选自3-辛醇、3-醋酸辛酯、3-辛酮、葑酮中的至少一种香料成分、(C)山梨糖醇、(D)甘油、和(E)平均分子量为280 9，300的聚乙二醇。(2)如(1)记载的洁齿剂组合物，(D)/(C)成分的质量比为0. 6 1. 8。(3)如(1)或(2)记载的洁齿剂组合物，含有(A)成分0. 01 0. 2质量％、(B)成分0.0001 0. 1质量％、(C)成分5 30质量％、⑶成分5 30质量％，以及(E)成分0. 1 5质量％。(4)如(1)、O)或(3)记载的洁齿剂组合物，还含有(F)茴香醛。(5)如(4)记载的洁齿剂组合物，含有(F)成分0. 0001 0. 1质量％。(6) 一种牙膏，在(1) (5)中任意一项记载的洁齿剂组合物中进一步混合研磨剂0 50质量％、丙二醇0 10质量％、粘结剂0. 1 5质量％、表面活性剂0. 1 10质量％配制而成。[发明效果]本发明的洁齿剂组合物，制剂在口腔内的局部滞留性高，口腔生物膜杀菌力优异， 且几乎没有异味、粘滞感也小，使用感也优异。即便是辛醇中，常用作为洁齿剂组合物的香料的1-辛醇没有遮掩来自异丙基甲基苯酚的异味的效果，不适宜作为本发明的香料成分。上述(B)成分可以使用市售品，例如3-辛醇可以使用盐野香料(株)的产品，3-醋酸辛酯以及3-辛酮分别可以使用(株)井上香料制造所的产品，葑酮可以使用香荣兴业 (株)的产品等。(B)成分的总混合量没有特别限定，相对于组合物总量，优选0.0001 0. 1%，特别优选0. 0005 0. 05%，尤其优选0. 001 0. 02%。混合量不足0. 0001%的话，有时不能遮掩来自异丙基甲基苯酚的异味，使用感变差，超过0. 1 %的话，香料成分本身的香味过强， 有时会产生异味。(C)山梨糖醇作为保湿剂，同时也是提高制剂在口腔内的滞留性的一个主要原因以及抑制异味的主要原因之一的成分。山梨糖醇，只要是能够用于通常洁齿剂组合物的即可，没有特别限定，具体可以使用东和化成工业(株)生产的D-山梨糖醇液(70%山梨糖醇液)等市售品。山梨糖醇的混合量优选组合物全体的5 30%，从提高制剂在口腔内的滞留性、 香味体现性的观点，更优选10 25 %，进一步优选12 25 %。混合量少于5 %的话，有时制剂在口腔内的滞留性差，异味不能被满意地抑制，香味差，超过30%的话，有时粘滞感增高，使用感差。(D)甘油作为保湿剂，同时也是提高制剂在口腔内的滞留性的一个主要原因以及抑制粘滞性的主要原因之一的成分。甘油只要是能够用于通常洁齿剂组合物的即可，没有特别限定，具体地，可以使用，4才>> S力> (株)生产的甘油(85%甘油)等市售品。甘油的混合量优选组合物全体的5 30%，从提高制剂在口腔内的滞留性的观点，更优选10 25%，进一步优选12 25%。混合量小于5%的话，有时制剂在口腔内的滞留性差，不能抑制粘滞感，使用感差，超过30%的话，粘滞感增高，使用感差，有时产生异味。本发明中，从制剂在口腔内的滞留性，以及粘滞感小的观点，⑶甘油和(C)山梨糖醇的质量比((D)/(C))优选0.5 2.0，特别优选0.6 1.8。(E)成分是平均分子量为280 9，300的聚乙二醇，是提高口腔内滞留性以及生物膜杀菌效果的主要原因之一的成分。聚乙二醇的平均分子量为观0 9，300，优选380 3，800，从能够获得来自异丙基甲基苯酚的高生物膜杀菌效果的观点来讲是重要的。平均分子量不足观0时，有时味道差，产生异味，超过9，300的话，向生物膜内部的浸透效果降低，有时杀菌效果差，粘滞感
高，使用感差。另外，上述平均分子量是准药物原料规格(医薬部外品原料規格)2006第2版记载的聚乙二醇的平均分子量的值，即，使其在吡啶中与邻苯二甲酸酐反应，转变为邻苯二甲酸酯，通过用氢氧化钠滴定而测得的平均分子量(下同)。具体地，可以例示聚乙二醇300 (平均分子量280 320)、聚乙二醇400 (平均分子量380 420)、聚乙二醇600(平均分子量570 630)、聚乙二醇1000(平均分子量950 1，050)、聚乙二醇1540 (平均分子量1，290 1，650)、聚乙二醇2000 (平均分子量1，850 2，150)、聚乙二醇4000(平均分子量2，600 3，800)、聚乙二醇6000 (平均分子量7，300 9，300)等。根据商品不同，有时会像例如聚乙二醇#200等这样在聚乙二醇和数值之间标记(E)聚乙二醇可以使用市售品，可以使用第一工业制药(株)、日油(株)、三洋化成(株)等出售的产品。上述聚乙二醇的混合量，从异丙基甲基苯酚在生物膜内部的杀菌效果这一点，优选组合物全体的0. 1 5%，特别优选0.2 3%。混合量不足0. 的话，有时异丙基甲基苯酚向生物膜内部的浸透性下降，生物膜内部的杀菌效果差，超过5%的话，有时粘滞感增
高，使用感差。进而，本发明中，优选混合茴香醛作为(F)成分，通过除(B)成分的香料成分之外还添加茴香醛，可以更加提高对来自异丙基甲基苯酚的异味的遮掩效果，香味更良好。茴香醛可以使用大洋香料(株)的产品等市售品。其混合量，相对于组合物全量， 优选0.0001 0. 1%，特别优选0.001 0.02%。混合量不足0.0001%的话，有时不能充分提高来自异丙基甲基苯酚的异味的遮掩效果，超过0.1%的话，与(B)成分一样，有时茴香醛本身的香味过强，产生异味。混合(F)茴香醛时，从更加提高来自异丙基甲基苯酚的异味的遮掩效果这一点， (B)成分和(F)成分的合计混合量优选0. 0002 0. 15%，特别优选0. 002 0. 03%。合计混合量不足0. 0002%的话，有时不能充分提高异味的遮掩效果，超过0. 15%的话，有时(B) 和(F)成分本身的香味过强，产生异味。另外，(B)成分和(F)成分的组合特别优选3-辛醇和茴香醛的组合，由此，对于来自异丙基甲基苯酚的异味，能够发挥格外优异的遮掩效果。本发明的洁齿剂组合物可以配制成牙膏、液体洁齿剂、液状洁齿剂、湿润洁齿剂等的洁齿剂，尤其是牙膏。此时，根据剂型，在不损害本发明效果的范围内，除上述必要成分外还可以混合其他公知的添加剂作为任意成分。例如可以混合研磨剂、增稠剂、粘结剂、表面活性剂，根据需要可以进一步混合甜味剂、防腐剂、有效成分、香料、着色剂等，将这些成分与水混合制造。研磨剂可以例举硅胶、硅铝酸盐、锆铝酸盐等的硅系研磨剂、磷酸一氢钙2水合物、磷酸一氢钙无水合物、磷酸钙、磷酸四钙、磷酸八钙、焦磷酸钙等的磷酸钙系研磨剂、氢氧化铝、氧化铝、二氧化钛、结晶性硅酸锆、聚甲基丙烯酸甲酯、不溶性偏磷酸钙、轻质碳酸钙、重质碳酸钙、碳酸镁、磷酸镁、沸石、硅酸锆、羟基磷灰石、氟代磷灰石、缺钙磷灰石、合成树脂系研磨剂等，可以使用1种或2种以上。混合量相对于组合物总量通常为0 50%，特别是5 40%。作为增稠剂，除了(C) (E)成分之外，还可以混合其他公知的增稠剂，例如丙二醇、乙二醇、1，3- 丁二醇、还原淀粉糖化物等糖醇、多元醇中的1种或2种以上。可以不混合上述增稠剂，混合量为组合物全体的0 10%，混合时，是组合物全体的2 10%，和(C)、 (D)及(E)成分的合计混合量优选在10 60%的范围。粘结剂可以例举羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟甲基乙基纤维素、甲基纤维素等的纤维素系粘结剂、黄原胶、卡拉胶、瓜尔胶、藻酸钠、 阳离子化纤维素、蒙脱土、明胶、聚丙烯酸钠等，可以混合它们中的1种或2种以上。混合量相对于组合物总量通常为0. 1 5%。
作为表面活性剂，可以混合通常用于洁齿剂组合物中的阴离子型表面活性剂、非离子表面活性剂、两性表面活性剂等。阴离子型表面活性剂可以例举月桂基硫酸钠、十四烷基硫酸钠等的烷基硫酸塩、 月桂酰基肌氨酸钠、十四烷酰基肌氨酸钠等的酰基肌氨酸盐、十二烷基苯磺酸钠、氢化椰子脂肪酸单甘油酯单硫酸钠、月桂基磺基醋酸钠、N-棕榈酰基谷氨酸钠等的N-酰基谷氨酸盐、N-甲基-N-酰基牛磺酸钠、N-甲基-N-酰基丙氨酸钠、α -烯烃磺酸钠等，其中，烷基硫酸盐，尤其是月桂基硫酸钠适宜。作为非离子型表面活性剂，使用例如聚氧乙烯硬化蓖麻油、蔗糖脂肪酸酯、烷醇酰胺、聚氧乙烯山梨糖醇酐单硬脂酸酯、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、烷基糖苷、月桂酸十聚甘油酯等。其中，从起泡这一点，合适的是聚氧乙烯烷基醚、烷基糖苷等。两性表面活性剂可以使用月桂基二甲基氨基醋酸甜菜碱、N-椰油脂肪酸酰基-N-羧基甲基-N-羟基乙基咪唑鐺甜菜碱、椰油脂肪酸酰胺丙基二甲基氨基醋酸甜菜碱、 椰油脂肪酸酰胺丙基甜菜碱等，但并不局限于上述这些。表面活性剂的混合量通常是0. 1 10%。甜味剂可以例举糖精钠、阿斯巴甜、甜菊糖苷、甜菊提取物、对甲氧基肉桂醛、新橙皮甙二氢查尔酮、紫苏葶等，防腐剂可以例举对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸乙酯等对羟基苯甲酸酯、苯甲酸钠等。作为各种有效成分，除了异丙基甲基苯酚之外，还可以混合其它有效成分，例如氟化钠、单氟磷酸钠、氟化锡等氟化合物、葡聚糖酶、变聚糖酶等酶、磷酸的钾盐、钠盐等水溶性磷酸化合物、氨甲环酸、ε -氨基己酸、尿囊素氯代羟基铝、日柏酚、月桂酰基肌氨酸钠、抗坏血酸、醋酸dl-生育酚、二氢胆固醇、α -红没药醇、氯己定盐类、甘菊环烃、甘草次酸、甘草酸、铜叶绿素钠、叶绿素、甘油磷酸酯等螯合性磷酸化合物、葡萄糖酸铜等铜化合物、乳酸铝、氯化锶、硝酸钾、小檗碱、异羟肟酸及其衍生物、三聚磷酸钠、沸石、甲氧基乙烯、马来酸酐共聚物、聚乙烯基吡咯烷酮、表二氢胆留醇、氯化十六烷基吡啶、氯化苄乙氧铵、二氢胆固醇、三氯二苯脲、柠檬酸锌、当归软浸膏、黄柏浸膏、洋甘菊、丁香、迷迭香、黄芩、红花等的提取物等。这些有效成分的混合量，在不妨碍本发明的效果的范围内，可以使用有效量。除了⑶成分以及(F)成分之外，作为其他香料，可以使用例如，桉树油、冬青油、 桂皮油、丁香油、百里香油、鼠尾草油、罗勒油、小豆蔻油、芫荽油、胡椒薄荷油、留兰香油、薄荷(〃 7力)油、橙油、柠檬油、桔子油、酸橙油、葡萄柚油、柚子油、白金柚油、薰衣草油、迷迭香油、月桂树油、洋甘菊油、葛缕子油、马郁兰油、芹菜油、月桂树叶油、牛至油、松针油、橙花油、香茅草油、蔷薇油、茉莉油、广藿香油、鸢尾花浸膏、玫瑰净油、橙花净油、香草净油、芒果净油、广藿香净油、生姜树脂油、胡椒树脂油、柿子椒(Capsicum)树脂油、辣椒提取物等天然香料；以及对这些香料加工处理过(去前馏部、去后馏部、分馏、液液萃取、纯化、粉末香料化)的香料，以及柠檬烯、松萜、丁醇、异戊醇、正己烯醇、顺式-3-己烯醇、顺式-6-壬烯醇、芳樟醇、α-松油醇、薄荷醇、苯甲醇、苯乙醇、茴香脑、百里酚、甲基胡椒酚(Methyl chavicol)、丁香酚、香芹酮、薄荷酮、蒲勒酮、1，8-桉油精、紫罗酮、西瓜酮、正己醛、反式-2-己烯醛、柠檬醛、肉桂醛、苯甲醛、乙酸乙酯、丁酸乙酯、乙酸异戊酯、乙酸己酯、2-甲基丁酸乙酯、己酸丙烯酯、环己烷丙酸烯丙酯、乙酸芳樟酯、乙酸薄荷酯、乳酸薄荷酯、乙酸香芹酯、异丁酸苯氧基乙酯、茉莉酸甲酯、水杨酸甲酯、水杨酸乙酯、肉桂酸甲酯、邻氨基苯甲酸甲酯、苯基乙基缩水甘油酸酯、乳酸乙酯、香兰酮、麦芽醇、碳原子数4 12的γ和δ 内酯、黄葵内酯、二甲基硫化物、三甲基吡嗪、β -甲基硫代丙酸乙酯、呋喃酮、乙基环戊烯醇酮、3-甲基环戊烷-1，2-二酮(Cyclotene)、2_甲基丁酸、丙酸、对甲氧基肉桂醛、3_1_薄荷氧基丙烷-1，2-二醇、薄荷酮甘油乙缩醛、花菊醇、丁二酸单薄荷酯、芳樟醇氧化物、香草基丁基醚、异蒲勒醇等单品香料，进而，还可以组合使用草莓香精、苹果香精、甜瓜香精、香蕉香精、桃子香精、木莓香精、菠萝香精、葡萄香精、热带水果香精、芒果香精、梅香精、橙香精、 柠檬香精、葡萄柚香精、茶叶香精、黄油香精、牛奶香精等的调和香料，以及乙醇、丙二醇、三醋精、甘油脂肪酸酯等的香料溶剂等在洁齿剂组合物中使用的公知香料原料。这些香料原料的混合量没有特别限定，优选在组合物中使用0. 000001 1%。此外，作为使用上述香料原料的赋香用香料，优选在组合物中使用0. 1 2. 0%。着色剂可以例举蓝色1号、黄色4号(FD&C、Yellow No. 5 (19140))、绿色3号等。 另外，这些成分的混合量，在不损害本发明的效果的范围内，可以使用通常量。收纳本发明的洁齿剂组合物的容器的材质没有特别限制，可以使用洁齿剂组合物通常使用的容器。具体地，可以使用聚乙烯、聚丙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、尼龙等的塑料容器等。[实施例]以下，举出实施例和比较例详述本发明，但本发明并不被以下实施例限制。另外， 以下的例子中，％只要没有特别记载，是指质量％。〔实施例、比较例〕按照下述制造方法配制表3 5所示组成的洁齿剂组合物(牙膏)。(制造方法)(1)常温下在纯水中混合溶解水溶性成分(粘结剂、丙二醇除外)配制A相。(2)在常温下配制使粘结剂分散在丙二醇中的B相。(3)搅拌中将B相添加到A相中，混合，配制C相。(4)使用1. 5L捏合机(石山工作所生产)将香料、研磨剂等水溶性成分以外的成分在常温下混合到C相中，减压GkPa)进行脱泡，得到洁齿剂组合物l^kg。另外，洁齿剂组合物的配制使用异丙基甲基苯酚(大阪化成(株)生产)、山梨糖醇(东和化成工业(株)生产、D-山梨糖醇液(70%水溶液))、甘油(，4才 >》S力> (株)生产、85%甘油)、聚乙二醇4000(第一工业制药(株)生产、平均分子量3，500)。又，对于形态是水溶液的成分，包括表中的在内都表示换算成纯分的混合量。作为(B)香料成分，3-辛醇使用盐野香料(株)生产、3-醋酸辛酯以及3-辛酮使用(株)井上香料制作所生产、葑酮使用香荣兴业(株)生产、茴香醛使用大洋香料(株) 生产、1-辛醇使用高砂香料工业(株)生产的产品。此外，关于香料，配制表1所示的香料组合物A I，并混合。又，表1所示的香料组合物中不含3-辛醇、3-醋酸辛酯、3-辛酮、葑酮、茴香醛。[表 1]


提供一种不仅制剂在口腔内的滞留性高、口腔生物膜杀菌效果优异，而且基本无异味、粘滞感少、使用感优异的洁齿剂组合物。一种洁齿剂组合物，其特征在于，含有(A)异丙基甲基苯酚、(B)选自3-辛醇、3-醋酸辛酯、3-辛酮、葑酮中的至少一种香料成分、(C)山梨糖醇、(D)甘油，和(E)平均分子量为280～9,300的聚乙二醇。所述洁齿剂组合物中还含有(F)茴香醛。