一种含有四环素的药物组合物及其应用的制作方法【技术领域】，具体涉及四环素与其他抗癌药物形成的药物组合物用于非小细胞肺癌的治疗，特别是选自硼替佐米、氟达拉滨、伊马替尼、顺钼和阿霉素等其他抗癌药物的组合。[0002]肺癌是全球癌症患者的第一杀手，由于其诊断上的延迟，每年死于肺癌的患者数高达138万，占据所有恶性肿瘤患者死亡数的18%，而在我国，这一数字更高。《第三次全国死因调查》结果显示过去三十年，肺癌的死亡率占全部恶性肿瘤死亡的22.7%，上升了465%。以北京为例，从2001年-2010年肺癌的发病率增加了 56%。世界卫生组织预计到2025年，中国每年新增肺癌患者数目将超过100万。[0003]目前，对于恶性肿瘤的治疗，手术仍是主要手段，但不到30%的患者存在手术治疗机会。并且肺癌术后复发率较高，因此降低手术后复发率至关重要，而术后患者的辅助化疗或靶向治疗无疑是降低死亡率的重要手段。[0004]常规化疗药物是通过对细胞的毒害发挥作用的，由于不能准确识别肿瘤细胞，因此在杀灭肿瘤细胞的同时也会殃及正常细胞。目前已经有超过50种化疗药物，而无论是老药还是新型的化疗药物，长期使用化疗药物不仅容易产生耐药性，同时都伴随着明显的副作用，包括更高风险的腹泻、皮疹和高血压等。例如:顺钼适用于多种恶性肿瘤的治疗，包括卵巢癌，前列腺，宫颈癌，肺癌，头颈部癌和膀胱癌等，但是会带来严重的剂量限制性毒作用如耳毒性、肾毒性和神经毒性等；氟达拉滨是腺嘌呤核酸类似物，是抗病毒试剂阿糖腺苷的氟化核酸类似物，服用氟达拉滨后常见的并发症有呼吸道感染和发烧，此外还有可能导致肺炎、细菌感染等疾病。长期的使用氟达拉滨还会抑制生物体的免疫反应。[0005]由于化疗法低特异性和高副作用等弊端，靶向治疗应运而生。靶向药物是针对肿瘤基因开发的，它能够识别肿瘤细胞上由肿瘤细胞特有的基因所决定的特征性位点，通过与之结合(或类似的其他机制)，阻断肿瘤细胞内控制细胞生长、增殖的信号传导通路，从而杀灭肿瘤细胞、阻止其增殖。目前靶向药物多用于单独使用或和化疗药物配合使用。需要注意的是，靶向药物也并非毫无副作用，目前对于化疗药物和靶向药物的副作用还没有很好的预防性措施。[0006]无论是化疗药物和靶向药物，其高昂的治疗费用是癌症高死亡率的主要原因。2008年调查结果显示全球范围内癌症造成的经济影响高达8950亿美元，占世界⑶P的1.5%,其中肺癌的治疗费用支出居于首位,约1880亿美元,这个数字还不包括癌症治疗的直接费用。每年医药市场都会涌入更多的癌症新药，然而癌症药物价格却在逐步上涨，与十年前相比，新型抗癌药的价格超过过去的2倍。高额的治疗费用使中低收入人群不能及时诊断预防癌症的发生，从而错过最佳的治疗期，甚至由于无法负担高昂的治疗费用而过早放弃治疗。
[0007]因此，研发价格低廉、剂量小、毒副作用小的抗肿瘤新药是目前当今探索治疗癌症新药的焦点。四环素作为老牌的广谱抗菌药，由于其低廉的价格和极低的毒副作用，广泛用于治疗人类与动物的细菌感染以预防疟疾等疾病。早期研究已经发现四环素可用于治疗NSCLC恶性胸腔积液，本发明证实四环素与抗癌药物组合，对于非小细胞肺癌A549，这些成分在低剂量下有明显的协同抗癌作用。


[0008]本发明所要解决的技术问题在于提供一种，价格低廉、剂量小、毒副作用小的抗癌药物组合物。我们已经通过实验证实四环素能够协同地增强其他抗癌药物，特别是硼替佐米、氟达拉滨、伊马替尼、顺钼和阿霉素等抗癌药物的效能，因此它们可以成功地应用于治疗癌症的联合治疗中。
[0009]在本发明中，我们提供了包括四环素或其药物学上可接受的盐，以及选自硼替佐米、氟达拉滨、伊马替尼、顺钼和阿霉素或其药物学上可接受的盐的另一种抗癌药物的用于治疗肺癌的药物组合。并涉及上述药物组合用于治疗癌症的药物、试剂盒以及四环素在制备联合治疗的药物中的用途。[0010]在本发明的实施方案中，我们提供了一种药物组合物，包括给予需要这种治疗的患者治疗有效剂量的四环素或其药物学上可接受的盐，以及同时给予治疗有效剂量的选自硼替佐米、氟达拉滨、伊马替尼、顺钼和阿霉素或其药物学上可接受的盐的另一种抗癌药物。两种药物可以形成同一组合物的一部分，或者作为用于在相同时间给药的单独的组合物来提供。
[0011 ] 在一种优选实施例中，所述与四环素组合的抗癌药物是硼替佐米或其药物学上可接受的盐。
[0012]优选的，所述与四环素组合的抗癌药物是氟达拉滨或其药物学上可接受的盐。
[0013]优选的，所述与四环素组合的抗癌药物是伊马替尼或其药物学上可接受的盐。
[0014]优选的，所述与四环素组合的抗癌药物是顺钼或其药物学上可接受的盐。
[0015]优选的，所述与四环素组合的抗癌药物是阿霉素或其药物学上可接受的盐。
[0016]在另一方面，本发明包括四环素或其药物学上可接受的盐在制备用于治疗肺癌的药物中的用途。在另一方面，本发明包括选自硼替佐米、氟达拉滨、伊马替尼、顺钼和阿霉素或其药物学上可接受的盐的另一种抗癌药物在制备用于治疗肺癌的药物中的用途。
[0017]在另一方面，本发明包括上述的药物组合物在制备治疗肺癌的药物中的应用。在另一方面，本发明还包括一种用于治疗肺癌的试剂盒，其包括四环素剂型或其药物学上可接受的盐的剂型，和/或选自硼替佐米、氟达拉滨、伊马替尼、顺钼和阿霉素或其药物学上可接受的盐的另一种抗癌药物的剂型，其包括用于至少一个周期的剂量单位的四环素或其药物学上可接受的盐的产品，和/或至少一个周期的剂量单位的选自硼替佐米、氟达拉滨、伊马替尼、顺钼和阿霉素或其药物学上可接受的盐的另一种抗癌药物的产品，以及关于两种药物组合使用的说明书。
[0018]在一个实施方案中，本发明涉及一种应用四环素或其药物学上可接受的盐，以及选自硼替佐米、氟达拉滨、伊马替尼、顺钼和阿霉素或其药物学上可接受的盐的另一种抗癌药物的协同组合。协同作用的表征可以通过测试组合和分析结果，例如通过Chou-Ta I ay I a方法获得。参照实施例1至5说明这一点。[0019]本发明中使用的术语“肺癌”意指人类肺部组织内细胞生长失去控制的疾病。包括肿瘤、瘤变以及任何其他引起恶性组织或细胞的疾病，包括非小细胞肺癌，小细胞肺癌和其他类别的肺癌，优选的，本发明中的药物组合物用于制备非小细胞肺癌治疗药物的用途。本发明中使用的术语“治疗”意指逆转、缓解、抑制该术语针对的障碍或病症，或预防所述障碍或病症，或所述障碍或疾病的一种或多种症状的医治行为。
[0020]本发明中使用的术语“药物组合物”是指上述四环素与任意一种抗癌药物形成的同一药物制剂，或在同一时间以他们的单独制剂给予患有肺癌的患者所需剂量的治疗剂。
[0021]本发明中，术语“四环素”指具有如下结构的化合物:
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