专利名称：一种含透明质酸钠和锌盐的药物组合物的制作方法消化性溃疡是一种易复发、较难治愈的常见肠胃病，发病机理较为复杂，概括起来，主要是胃、十二指肠局部黏膜损害(致溃疡)因素和黏膜防护(黏膜抵抗)因素之间失去平衡所致，当损害因素增强和(或)保护因素减弱时，就可出现溃疡，这是溃疡发生的基本原理。导致黏膜损害(致溃疡)因素和黏膜防护(黏膜抵抗)因素之间失去平衡的原因较多，其中胃酸分泌过多及幽门螺旋杆菌感染、长期服用非甾体消炎药如吲哚美辛、阿司匹林等是导致胃溃疡的最主要因素。目前临床上治疗胃溃疡的西药主要是根据溃疡的发病机理来治疗的，从阻止或减少黏膜损害和增强黏膜保护两方面治疗。如抗酸剂如胃必治、抑制胃酸分泌的H2受体拮抗剂如法莫替丁替和质子泵抑制剂如奥美拉唑、胃黏膜保护剂硫糖铝、胃膜素、抗幽门螺旋杆菌抗生素药物如甲硝唑和克拉霉素等。抗酸剂治标不治本，而且容易引起电解质紊乱；抑制胃酸分泌的H2受体拮抗剂、质子泵抑制剂、抗幽门螺旋杆菌药物虽然疗效较好，但副作用较大；现用胃黏膜保护剂疗程较长，疗效一般。目前治疗胃溃疡还没有特别理想的药物。透明质酸钠具有保护胃黏膜并促进胃黏膜溃疡细胞再生作用，锌盐类药物具有使溃疡收敛、促进溃疡愈合的作用，另外还具有抑制幽门螺旋杆菌的作用，两者结合，优势互补，具有协同作用，基于此我们设计了以透明质酸钠和锌盐为主要成分的用于治疗消化道溃疡的药物组合物。透明质酸钠(又名玻璃酸钠)作为人体生理必须物质，广泛存在于生物体内细胞间质中，无种属差异性，其分子是由葡糖醛酸-N-乙酰氨基葡糖为双糖单位组成的线性高分子酸性黏多糖，平均分子量为105-107Da，水溶液具有黏稠性、保水性和润滑性。由于其无种属差异性，无免疫原性，安全无毒，具有很好的生物可降解性和生物相容性。因其特殊的生物高分子结构、理化性质和广泛的生理活性，近年来，其在医药领域不断得到开发应用，目前已用于眼科黏弹性手术、骨关节病、药用辅料等。另外我们实验发现透明质酸钠对防治消化性溃疡病有较好的作用，其作用机理可能是(1)透明质酸钠具有高度黏稠性，生物可附着性，而且胃液的pH值为2-3，在此pH值下，透明质酸钠成黏稠凝胶状，服用后透明质酸钠更容易黏附着在胃溃疡的表面，起到强力隔离保护作用；(2)透明质酸钠具有抑制溃疡炎症细胞迁移和吞噬作用，促进溃疡面愈合(3)透明质酸钠能刺激胃黏膜细胞的生长和分化，使溃疡达到生理性修复。锌是在人体中含量仅次于铁的14种必需微量元素之一，参与多种酶如碳酸酐酶、呼吸酶、乳酸脱氢酶、超氧化物歧化酶、碱性磷酸酶的合成和激活，促进生长发育；能够增强吞噬细胞的能力，发挥杀菌作用，并通过增加超氧化物歧化酶而减少自由基加速创伤、烧伤和溃疡的愈合；外用有收敛防腐作用，帮助肉芽组织形成。临床上用于补锌和治疗口腔溃疡的锌盐有硫酸锌、葡萄糖酸锌、甘氨酸锌、枸橼酸锌、牛磺酸锌、醋酸锌(乙酸锌)、乳酸锌等；用于防治烧伤感染和促进烧伤愈合的锌盐有吡哌酸锌、氟哌酸锌；体外试验证实锌对创伤和表面溃疡有较好的促进愈合作用，动物试验证实锌对动物溃疡模型有很好的作用，但在治疗人类胃溃疡上进展不大，甘草酸锌曾用于治疗胃溃疡，效果较差且副作用大，现已很少用，主要原因可能是一方面人类与动物的胃器官在体内的解剖学结构不同，人类的胃在体内呈垂直状态，一般动物的胃呈平行状态。人的胃更容易排空，锌盐类药物在胃内停留时间短，锌盐不能有效的附着在胃溃疡表面，达不到锌对溃疡的治疗浓度，锌盐促进创伤溃疡愈合的作用得不到充分发挥。另一方面如果达到锌盐类药物治疗剂量，锌盐类药物对胃的刺激太大，容易引起恶心、呕吐等不良反应。近几年来多糖类锌化合物在治疗溃疡方面的研究较多，王爱勤等人(CN1403091A)制备了对大鼠溃疡模型动物有效的壳聚糖锌，拉斯洛.苏波尼等(CN1126548C)制备了对大鼠溃疡模型动物有效的透明质酸锌。壳聚糖锌、透明质酸锌的抗溃疡作用主要是利用了多糖对胃的保护作用和锌的促进愈合作用。在制备透明质酸锌时需要透明质酸溶解、调pH值、锌盐置换、沉淀、纯化、干燥等过程，工艺较复杂，而且最关键的是，通过一系列工序制备的透明质酸锌，分子量显著降低，其黏度也显著降低，不利于对胃的保护，另外透明质酸属于高分子黏多糖化合物，锌在整个分子中的含量相对较低，锌与透明质酸呈络合状态，不利于锌发挥作用。我们将透明质酸钠与锌盐类药物直接混合，很容易通过增加锌盐的量保证锌对溃疡的治疗浓度，而且不必通过复杂的化学反应和纯化过程制备透明质酸锌，避免了透明质酸锌在制备过程中透明质酸分子的降解，保持了透明质酸的高分子特性和黏性。锌盐嵌合在透明质酸大分子网结构中，保证锌盐药物与溃疡面的接触时间和浓度，起到长效作用。锌盐药物嵌合在透明质酸分子中，达到了透明质酸和锌盐对溃疡的双重治疗效果，而且由于透明质酸钠有极好地生物相容性，透明质酸钠和锌盐一起组合，能显著降低锌盐对胃的刺激，减少锌盐的不良反应。
本发明是利用透明质酸钠对溃疡面的保护和再生作用、锌盐促进溃疡的愈合作用和对幽门螺旋杆菌的抑制作用、透明质酸钠的药物缓释和减少锌盐类药物的刺激作用，达到治疗消化道溃疡的目的，为此设计了以透明质酸钠和锌盐为主要成分的治疗胃炎、胃溃疡和/或十二指肠溃疡的药物组合物。本发明所用透明质酸钠分子量为2.0×105～5×106Da。本发明所用锌盐可以是硫酸锌、甘草酸锌、葡萄糖酸锌、甘氨酸锌、枸橼酸锌、牛磺酸锌、醋酸锌(乙酸锌)、乳酸锌、吡哌酸锌、氟哌酸锌等。
本发明药物组合物中透明质酸钠和锌盐的重量比为1∶99～99∶1，优选重量比为1∶20～20∶1，更优选重量比为1∶10～10∶1，最优选重量比为1∶5～5∶1。
本发明药物组合物的基本构成为透明质酸钠、锌盐和常规药剂辅料，这些辅料根据剂型的不同而不同。常规的药剂辅料包括稀释剂、黏合剂、崩解剂、矫味剂、抗氧剂等。
本发明药物组合物可用于制备成任何可以口服的制剂，包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、液体制剂。由于透明质酸钠溶于水时溶解速度较慢，且黏性很大，所以制备固体制剂时仅对锌盐加适宜辅料制粒，湿颗粒过筛或干颗粒过筛，制粒结束后，直接将锌盐颗粒与透明质酸钠混匀，再按常规工艺制成适宜的片剂、胶囊剂、或颗粒剂即可。制备液体制剂时，先将透明质酸钠、锌盐分别溶解，在锌盐溶液中加入矫味剂，混合均匀，分装，灭菌即可。

实施例1本发明组合物的颗粒剂透明质酸钠200g，硫酸锌100g，蔗糖1500g，糊精1190g，低取代羟丙基甲基纤维素10g，制成1000包。
实例2本发明组合物的颗粒剂透明质酸钠150g，葡萄糖酸锌200g，蔗糖1500g，糊精1140g，低取代羟丙基甲基纤维素10g，制成1000包。
实施例3本发明组合物的液体制剂透明质酸钠150g，葡萄糖酸锌250g，甘草甜素40g，制成20000ml，分装成1000瓶，灭菌，即得。
实施例4本发明组合物的液体制剂透明质酸钠200g，甘氨酸锌200g，枸橼酸钠20g，制成20000ml，分装成1000瓶，灭菌，即得。
试验数据48名胃溃疡志愿者随机分为A组和B组，每组24人。A组服用实施例2，一日三次，每次一包，空腹服用(用100ml左右的40～60℃的温开水搅拌溶解后服用)；B组服用透明质酸锌溶液(自制，浓度为0.15％。)，一日三次，每次100毫升。治疗一个月时，胃镜和钡餐透视检查。结果显示A组痊愈者18名，占75％，显效者5名，占21％，好转者1名，占4％；B组痊愈者10名，占42％，显效者6名，占25％，好转者6名占25％，无效者2名，占8％。A组较B组疗效显著提高。


本发明提供了一种治疗胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡的药物组合物，该药物组合物的主要成分为透明质酸钠和锌盐，其基本构成为透明质酸钠、锌盐和常用药剂辅料。该发明是利用透明质酸钠对溃疡面的保护和再生作用、对锌盐的缓释作用和减少锌盐类药物的刺激作用、锌盐促进溃疡的愈合作用和对幽门螺旋杆菌的抑制作用，达到治疗胃炎、胃溃疡和/或十二指肠溃疡的目的。本发明也提供了该药物组合物的制备方法。