抗结核气雾剂组合物及其制备方法

丛繁滋

2001年2月7日

2000年4月25日

1999年12月24日

丛繁滋

A61P31/00GK1282612SQ0010526

气雾剂 抗结核 组合

1.一种抗结核气雾剂组合物，它是以抗结核药物、酶、药物渗透促进剂为原料与混悬型三相气雾剂载体配合制备而成的，其特征在于抗结核药物为治疗结核病常用的一线药物、二线药物及具有抗结核作用的非抗痨药物或这些药物生理上可耐受的盐中的至少一种，其用量为气雾剂内容物总重量的0-10％；酶可选用对结核性肉芽包裹中任意构成有水解作用的生理可耐受的酶，其用量为气雾剂内容物总重量的0-5％；药物渗透促进剂可选用生理上可耐受的药物透皮促进剂，其用量为气雾剂内容物总重量的0-5％；分散剂可选用油酸、油醇、司盘-85等，其用量为气雾剂内容物总重量0-5％潜溶媒可选用三氯一氟甲烷和二氯四氟乙烷，其用量为气雾剂内容总重量的10-50％；抛射剂选用二氯二氟甲烷、四氟乙烷和七氟丙烷，其用量为气雾剂内容物总重量的40-80％；其中作为抗结核气雾剂组合物核心组分的抗结核药物、酶、药物渗透促进剂在一个组方中可同时出现三种组分，也可在一个组方中只出现其中的一种或两种组分2.按权利要求书1所述的抗结核气雾剂组合物，其中，当抗结核药物、酶、药物渗透促进剂三种组分同时被选用时，该气雾剂适用于一般肺结核患者3.按权利要求书1所述的抗结核气雾剂组合物，其中，当抗结核药物、酶、药物渗透促进剂三种组分只选用抗结核药物和药物渗透促进剂时，该气雾剂适用于有喀血倾向的肺结核患者4.按权利要求书1所述的抗结核气雾剂组合物，其中，当抗结核药物及其盐类具有一定的亲脂性时，为了减少制剂的难度，三种核心组分中只能选用抗结核药物和酶两种组分5.按权利要求书1所述的抗结核气雾剂组合物，其中，当权利有求3和权利要求4的情况同时出现时，抗结核药物、酶、药物渗透促进剂三种组分只能选用抗结核药物与混悬型三相气雾剂载体配合6.按权利要求书1所述的抗结核气雾剂组合物，其中，当抗结核药物、酶、药物渗透促进剂三种组分只选用酶和药物渗透促进剂两种组分时，该气雾剂适用于一般肺结核患者，其目的在于增加全身给药对肺结核的疗效7.按权利要求书1所述的抗结核气雾剂组合物，其中，当权利有求3和权利要求6的情况同时出现时，抗结核药物、酶、药物渗透促进剂三种组分只能选用药物渗透促进剂与气雾剂载体配合8.按权利要求书1所述的抗结核气雾剂组合物，其中，常用的药物有异烟肼磺钠、异烟肼、吡嗪酰胺、利福平、利福定、利福喷丁、利福霉素、乙硫异烟胺、硫酸链霉素、硫酸卡那霉素、对氨基水杨酸钠、乙胺丁醇、红霉素、甲红霉素、氧氟杀星、诺氟杀星、环丙杀星或这些药物生理上可耐受的盐9.按权利要求书1所述的抗结核气雾剂组合物，其中，常用的酶有胰蛋白酶、糜蛋白酶、中性蛋白酶、菠萝酶、脱氧核糖核酸酶、胶原酶、玻璃酸酶、链激酶、尿激酶10.按权利要求书1所述的抗结核气雾剂组合物，其中，常用的药物渗透促进剂有薄荷油、薄荷脑、桉叶油、冰片、卵磷脂、棕榈酸卵磷脂、油酸、樟脑、尿素11.一种抗结核气雾剂组合物的制备方法这是由权利要求1所述的抗结核药物、酶、药物渗透促进剂、气雾剂载体及其配比，通过微粉化、配料、调剂、分装、压盖、充入抛射剂等几道工序完成的，其特征在于固体药物的微粉化无论是经由喷雾干燥、控制结晶或粉碎其粒径均应控制在5μm以下，配料、调剂、分装、压盖等几道工序的温度应控制在20℃以下，相对湿度应控制在40％以下；或将微粉化后的固体药物微粉在耐压容器中直接混悬于含有药物渗透促进剂、分散剂的潜溶媒及抛射剂中，并通过盖体上的阀门直接注入盖有定量阀门的空铅厅瓶中即可

本发明属于抗结核药物及其制备工艺抗结核化学疗法是20世纪结核病领域中极为重要的发展和成就经历半个世纪的不断研究和实践，化学疗法堪称人类同结核病斗争取得显著成果的一大里程碑但随着时间的流逝，结核菌对常规化疗耐药性的发生率越来越高，世界上2／3的结核病患者处于发生耐药病例的危险中，有专家称“耐多种药物的结核比多数癌症更可怕”从医学上讲药物产生耐药性的理论和假说数不胜数，但从临床现实来看医药工作者应注意以下几点(1)产生耐药性不是结核菌独有的特性，许多细菌同样也会产生耐药性(2)耐药不是对药品品种的耐受，而是对常规给药剂量的耐受(3)当剂量大幅度提高时，可以打破耐药性我国结核病专家严碧涯女士在‘抗结核药物化学疗法-现在和未来’一文中称“已有若干报告结果提示，常规药量的合理方案未能奏效的原因是血药浓度低于有效水平，通过血药浓度监测来调整剂量可获良好疗效”英国医学杂志中文版1999年第2卷第2期‘抗生素耐药性的起源和分子基础’一文中给出“我们常说细菌对抗生素耐药，但是我们很少考虑这意味着什麽，即使最耐药的细菌也能被浓度足够高的抗生素所抑制或杀死，但是一些患者不能耐受所需要的高浓度”(4)结核菌所具有的较厚的富含脂类的蜡样物质的细胞壁及结核菌所引起的机体免疫反应在病理组织上的表现(即伴有成纤维细胞、网状纤维、胶原蛋白等包裹的肉芽肿及干酪坏死物)是结核病难治疗并产生耐药性的关键本发明的目的在于提出一种抗结核气雾剂组合物及其制备方法以便打破(4)中所述结核菌的天然屏障，解决(3)中所述的结核菌的耐药性，缩短疗程，提高临床治愈率本发明的抗结核气雾剂组合物，主要是以抗结核药物、酶、药物渗透促进剂为原料与混悬型三相气雾剂载体配合制备而成的，其特征在于抗结核药物为治疗结核病用的一线药物、二线药物及具有抗结核作用的非抗痨药物或这些药物生理上可耐受的盐中的至少一种，其用量为气雾剂内容物总重量的0-10％；酶可选用对结核性肉芽包裹中任意构成有水解作用并且生理可耐受的酶，其用量为气雾剂内容物总重量的0-5％；药物渗透促进剂选用生理可耐受的药物透皮促进剂，其用量为气雾剂内容物总重量的0-5％；分散剂可选用油酸、油醇、司盘-85等，其用量为气雾剂内容物总重量0-5％潜溶媒可选用三氯一氟甲烷和二氯四氟乙烷，其用量为气雾剂内容总重量的10-50％；抛射剂选用二氯二氟甲烷、四氟乙烷和七氟丙烷，其用量为气雾剂内容物总重量的40-80％其中作为抗结核气雾剂组合物核心组分的抗结核药物、酶、药物渗透促进剂在一个组方中三种组分可同时出现，也可在一个组方中只出现其中的一种或两种组分，例如①当三种组分同时选用时适用于一般肺结核患者；②对于有喀血倾向的患者组合物中不能选用酶；③由于某些药物及其盐类具有一定的亲脂性为了减少制剂的难度，组方中不得不舍弃药物渗透促进剂；④当②与③情况同时出现时三种组分只能选用抗结核药物一种进行组合；⑤出于某种需要为了增加全身给药对肺结核的疗效时，可选用酶、药物渗透促进剂进行组合；⑥当②与⑤情况同时出现时三种组分只能选用药物渗透促进剂一种进行组合其制备方法是通过微粉化、配料、调剂、分装、压盖充入抛射剂等几道工序完成的或将固体药物微粉在耐压容器中混悬于含有药物渗透促进剂、分散剂的潜溶媒及抛射剂中，直接注入盖有定量阀门的空铅厅瓶中即可其中微粉化工序可选用喷雾干燥法、控制结晶法、气流式粉碎法，或振荡式超微粉碎法，使固体物料的粒度粉碎至5μm以下，否则药物达不到肺泡，压盖前的生产全过程均应控制温度、湿度和水份，温度在20℃以下，湿度在相对湿度40％以下，潜溶媒、抛射剂在使用前应做除水处理，成品水份应控制在300PPM以下，温度高产品的均一性差，湿度、水份高产品的稳定性将会受到影响本发明的优点在于(1)在剂型方面本发明所选用的气雾剂，病灶直接给药，肺局部病灶药物浓度高，为打破结核菌的耐药性奠定了基础；(2)在处方方面，本发明以酶和药物渗透促进剂为抗结核药物增效，其中酶有利于水解和清除肺泡中大量的浆液及纤维蛋白，有利于促进包裹在肉芽肿及干酪坏死物外面的纤维细胞、网状纤维、胶原蛋白的水解；药物渗透促进剂有利于药物对结核菌细胞壁的接近与渗透，从而有利于破除结核菌的“天然”保护屏障，可使痰菌迅速转阴，切断肺结核病的传播途径，使社会总体发病率降低，同时本品可打破结核菌的常规耐药性，缩短肺结核病疗程，提高临床治愈率

本发明主要以抗结核药物、酶、药物渗透促进剂为原料，再加入制备三相混悬型气雾剂必不可少的载体制备而成实施例1异烟肼增效复合气雾剂