专利名称：用于测量血管中的流体流动限制的方法和装置的制作方法血流储备分数(FFR,Fractional Flow Reserve)是广泛应用于冠状动脉导管研究室中评估冠状动脉狭窄和支架置入(stent deployment)的妥当性的技术。FFR定义为狭窄的后方(或远端)的压力相比于狭窄的前方(或近端)的压力。结果是比率，即绝对数。FFR比率为0. 5表示给定的狭窄导致通过该狭窄的血压下降50%。通常而言，FFR表示在血管中具有限制或缩窄(constriction)的情况下沿着血管的流体的最大流量与在血管中不具有 限制或缩窄的情况下发生的最大流量相比的比率。由于研究证明狭窄的视觉评估存在局限并且不适当的血管成形术会产生危害，所以FFR的使用在过去几年间快速增加。常规地，通过测量在最大充血情况下冠状动脉狭窄的两侧上的平均压降来执行FFR。然而，在特定环境下，例如，伴随急性心肌梗塞，FFR变得不可靠。这会导致不适当的临床决策。尽管大多数血管床中的压力由单个输入(即，血管的主动脉端)引起，但冠状动脉的压力由近端(主动脉端)和远端(微循环端)以近似相等比例的贡献引起。远端压力由两种因素确定(I)借助于冠状动脉微循环的自动调节的内在(或“被动”)抵抗(resistance)。(2)借助于贯穿心肌的小的微循环血管的压缩的外在(或“主动”)抵抗。当前的FFR评估试图通过服用血管扩张药(例如，腺苷)以达到最大程度的充血，从而尽可能多地降低这一远端压力。然而，尽管服用血管扩张药会降低微循环血管的被动抵抗，但其不能抑制由贯穿收缩心肌的小血管的压缩引起的远端产生的微循环血管压力。因此，由于不能消除主动抵抗成分，所以FFR中固有微小误差。进一步地，当在病变情况下内在或外在抵抗的调节受影响时，FFR变得更加不准确。被动抵抗失调的例子包括糖尿病、急性冠状动脉综合症、心肌梗塞后和冬眠心肌。主动抵抗失调的例子包括当主动脉对向(subtend)运动功能减退或运动失能节段(segment)。有很多公开文献详细描述了这些错误，这可以解释为什么高度控制的研究实验室中血管内超声波(IVUS)和FFR之间的密切联系在临床环境下并没有被经常证实。
本发明的目的是提供一种改进的和/或可替换的用于测量局部限制对血管(例如输送管或导管)中流体流动的影响程度的方法和装置。本发明的另一目的是提供这样一种用于测量血管中的狭窄的方法和装置，并且特别地但并不限于确定人体或动物冠状动脉系统中的冠状动脉狭窄的大小或影响。根据一个方案，本发明提供了一种用于确定传送流体介质的血管中的缩窄的测量值的方法，该方法包括如下步骤a)在该血管内的第一位置取得一连串第一压力测量值P1和一连串相应的第一速度测量值U1，该第一位置位于目标区域的第一侧上；b)在该血管内的第二位置取得一连串第二压力测量值P2和一连串相应的第二速度测量值U2,该第二位置位于该目标区域的第二侧上；c)针对每一位置，确定该流体介质的波速度c作为压力的变化dP的平方除以速度的相应变化dU的平方的函数；d)针对该第一位置，确定向前压力变化(forward pressure ChangeMP1+作为压力的变化(IP1和速度的变化(IU1之和的函数；e)针对该第二位置，确定向前压力变化dP2+作为压力的变化dP2和速度的变化dU2之和的函数；f)确定表示通过该目标区域的压降的向前分离血流储备作为ClPdAlP1+的比率的函数。该目标区域的第一侧可以是该目标区域的上游，并且该第二侧可以是该目标区域的下游。根据方程式c=(1/p) V ( Σ dP2/ Σ dU2)可以确定在每一位置的波速度，其中P是该血管中的流体介质的特定密度(specific density)。步骤d)和e)可以包括根据方程式 ClP1+= (ClP1+P CdU1)/2 和 dP2+=(dP2+P cdU2)/2 确定所述向前压力变化(IP1+和 dP2+。步 骤f )可以包括对多个ClP1+和dP2的值进行积分或求和以获取向前压力值化ClP1+和dP2+，以及确定该向前分离血流储备作为P2+/Pi+比值的函数。该方法能适用于该目标区域的每一侧上均具有波动压力源的血管，例如人体或动物心脏循环系统中的血管。可以在人体或动物体的至少一个完整的心动周期期间取得这一连串的第一压力测量值和第二压力测量值和这一连串的第一速度测量值和第二速度测量值。可以同时取得相应的压力测量值和速度测量值。本发明还提供了一种用于确定传送流体介质的血管中的缩窄的测量值的装置，该装置包括i)压力传感器和速度传感器，用于至少在该血管中位于目标区域的上游的第一位置和位于该目标区域的下游的第二位置取得一连串压力测量值和速度测量值；ii)处理模块，适用于接收在该血管内的第一位置取得的一连串第一压力测量值P1和一连串相应的第一速度测量值仏；接收在该血管内的第二位置取得的一连串第二压力测量值匕和一连串相应的第二速度测量值U2 ;针对每一位置，确定该流体介质的波速度C作为压力的变化dP的平方除以速度的相应变化dU的平方的函数；针对该第一位置，确定向前压力变化ClP1+作为压力的变化ClP1和速度的变化ClU1之和的函数；针对该第二位置，确定向前压力变化dP2+作为压力的变化dP2和速度的变化dU2之和的函数；确定表示通过该目标区域的压降的向前分离血流储备作为dPj/dP^的比率的函数。该处理模块还适用于根据方程式c=(l/p) V (dP2/dU2)确定在每一位置的波速度C，其中P是该血管中的流体介质的特定密度。该处理模块还可以用于根据方程式ClP1+= (ClP1+P CdU1)/2 和 dP2+=(dP2+P cdU2)/2 确定所述向前压力变化(IP1+ 和 dP2+。该处理模块还可以用于对多个ClP1+和dP2的值进行积分或求和以获取向前压力值ClP1+和dP2+，以及确定该向前分离血流储备(forward separated flow reserve)作为P2+/^+的比值的函数。该装置可以包括用于监控心律和用于控制所述压力传感器和所述速度传感器以在完整的心动周期期间收集所述一连串压力测量值和所述一连串速度测量值的设备。现在通过示例方式并且参考所附附图描述本发明的实施例，其中图I示出传送流体介质的血管的示意图，其中该血管具有导致压降的缩窄；图2示出适用于分析血管中的狭窄或其他流动限制的向前压力血流储备测量技术的流程图；图3示出适用于实施图2的方法的装置的示意图；图4描绘在正常心室和功能严重减退的心室中近端产生的波和远端产生的波之间的比率的差异；图5是在正常和假定受损的左心室功能中，血流储备分数随着冠状动脉狭窄的增大而下降的示意图，其示出了在正常收缩的左心室(LV)中，血流储备分数随着冠状动脉狭窄的增大而下降(实线)，而在假定受损的左心室模型(虚线)中，血流储备分数下降较小的量；以及 图6示出了一组曲线图，其描绘了随着时间变化将总的测量压力分离为其向前和向后移行成分。
计算机34优选地包括另一计算模块39，以便根据图2的步骤26和27对第一位置和第二位置处的向前压力变化进行积分或求和，并且优选地根据图2的步骤28确定向前压力血流储备FPFRforward。FPFRforward给出了冠状动脉狭窄的严重性的测量值。通过这种方式产生的测量值(即，仅使用向前移行(forward-travelling)(主动脉产生的)压力波)基本上不受或很少受冠状动脉微循环的心肌收缩或自主调节异常的局部变动的影响。计算机34的数据处理可以在任何合适的装置上执行，例如合适的编程计算机系统或在定制的压力和流速测量的硬件/软件测量控制台中。应理解的是，硬件和软件中的计算功能分布可以与图3所示的示例性分析模块不同的方式处理，并且可以任何合适的硬件和软件的组合实施。附录I提供了使用在评估冠状动脉狭窄中分离向前和向后分离的压力的临床意义的讨论。尽管已结合冠状动脉系统中的狭窄或其他缩窄的分析原则性地描述了本发明的技术，但所描述的技术还可以适用于其他系统(例如肾脏循环系统)或流体流动通过由向前和向后移行压力波支配的缩窄的任何其他系统。其他实施例有意地包含在所附的权利要求书的范围内。这种新的向前压力血流储备技术相对于传统的FFR具有几种关键的治疗优势I.在急性心肌梗塞后迅速评估冠状动脉狭窄2.在急性冠状动脉综合征的5天内评估冠状动脉狭窄3.评估具有局部室壁运动异常的患者的冠状动脉狭窄4.评估针对微循环疾病的冠状动脉狭窄5.消除服用腺苷的需要这些益处可以显著地增加适用于FFR类型评估的患者的数量，并且对执行冠状动脉血管再生的病例的总数量具有积极的影响。当前，在英国，接近30%的病例数来自于具有急性心肌梗塞或急性冠状动脉综合征的急性入院患者。在这些人中,FFR是相反指示的,并且被发现在最好情况下至多不一致并且经常不可靠。向前压力血流储备通过分离压力波形的近端和远端成分克服或减轻了这些限制。由于向前压力血流储备能够从向前压力成分中移除向后压力，因此，消除了服用特效血管扩张药(例如，腺苷)的需要。这具有几种具体的优点。I.克服了腺苷不耐性(intolerance)(哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)等)的限制2.克服了腺苷耐药性(adenosine resistance)的限制3.避免二次中心静脉鞘的插入4.减少了病例的整体时间从引导数据(pilot data)中，发明人发现在正常的和运动功能严重减退的心室中近端产生的波与远端产生的波之间的比率的巨大差异。在一些病例中，当与对向正常收缩
的心肌的动脉相比时，可以观察到在对向功能严重衰退区域的动脉中近端/远端的比率减少多于80%。这一点在图4中示出。使用左前降动脉中的动脉内导线和针对每一动脉计算的波强度(wave intensity)来记录压力和流速。在具备保留功能(preserved function)的心室中，近端/远端的比率接近于I，而在对向功能严重衰退的节段(segment)的动脉中，这个比率显著地增加。这表明局部心肌功能有差别地影响从近端和远端产生的压力。血流储备分数(FFR)假设冠状动脉压力仅仅由动脉的近端(主动脉)产生，并且通过传输的腔压力和收缩心肌施加到壁内冠状动脉血管上的力对冠状动脉压力并没有贡献。发明人已证明情况并非如此，而是冠状动脉压力由接近50%向前移行(主动脉产生的)压力成分和50%向后移行(backward-travelling)压力成分组成(参见图4,左侧曲线图)。可以确信，针对心肌收缩的局部改变的对象(i)向后移行压力显著地降低(如图4的右手侧曲线图所示)，(ii)不能确定FFR的下降归因于心肌收缩中的与血液动力相关的明显冠状动脉狭窄或局部改变。使用本专利申请描述的分离的压力成分允许冠状动脉狭窄在血液动力血上的意义独立于心肌收缩的局部改变而量化。这种技术可以在临床实践中例行采用，并且消除了静脉注入腺苷的需要。血流储备分数(FFR)在评估冠状动脉狭窄u’3’4的心理意义和心导管实验室中支架置入5的妥当性方面得到日益增长的使用。这种技术基于简单的前提，该前提是狭窄越大，在主动脉与狭窄的下游之间的压力下降越大。FFR基于这样的假设压力变化纯粹由冠状动脉的主动脉端引起。然而，包括我们自己的几项研究清楚地证明了冠状动脉压力受血管6_9两端的压力变化的影响。冠状动脉血流的最广泛被接受的模型是心肌内泵6(intra-myocardial pump)和时变弹性模型9。这两种模型均预测由于心肌内压力和心肌收缩的提高导致小的微循环血管6的压缩，在心脏收缩期间存在逆行的冠状动脉血流。这种逆行的血流通过使用探针视频显微镜w和多普勒流量探头11在活体犬内进行测量而得到确认。这表示在心脏收缩中存在大量的向后压力梯度。我们的工作8是将这一向后压力梯度表征(characterise)为在早期心脏收缩时由于冠状动脉的微脉管系统的压缩导致的在人体的冠状动脉中看到的向后移行波。在心脏舒张中，由于伴随心肌松弛的内部血管的减压，有相应的血“吸收”到冠状动脉的微脉管系统。近来，我们已经证明这种向后吸收波在左心室肥大8中受到压制。因此，在损害由特定的冠状主动脉提供的心肌区域的松弛性行为的其他环境下，向后移行压力成分可能更小。由收缩和松弛心肌产生的压力梯度的存在将显著地影响FFR的测量值，或许50%或更多(图5)。FFR计算中隐含的单向压力梯度的假设限制(B卩，对冠状动脉压力没有重大的向后移行贡献)被认为是微脉管疾病和左心室机能障碍2’12’13中错误的潜在来源。然而，直到最近也没有处理这种问题的手段，即缺乏一种在人体对象中将冠状动脉压力波形分离成为向前和向后移行成分的技术。我们最近研发了一种新的技术(单点(single-point)技术)，该技术与波强度分析相结合能基于压力和流速14的同时记录将冠状动脉压力分离为其向前和向后移行成分(图
6)。这种测量使用为用于内部冠状动脉而设计的商业渠道可得到的组合压力-流动导线(Combiwire, Volcano),目前可行性很高，并且消除了服用腺苷的需要。通过在活人体研究中使用这种技术，我们已经识别了相对于(responsible for)冠状动脉血流的波，并且将冠状动脉压力波形分离成为其向前移行(主动脉产生的)和向后(微循环产生的)移行成分8。这些研究证明人体冠状动脉中的向后移行压力成分与大的向前移行压力成分具有相同的重要性。由于冠状动脉压力恰是向后移行压力成分的结果，就像是向前移行成分一样，如果我们对压力的向前传播感兴趣，则利用分开的向前压力成分来测量FFR更合适。这样，通过移除向后压力成分，我们可以消除左心室功能、微脉管系统功能障碍以及右心房 压力的局部改变的影响，允许更准确地评估狭窄的血液动力学意义。图6示出用于描述根据时间将整体测量的压力分离为其向前和向后移行成分的一组曲线图。在47岁男子的卷曲动脉(circumflex artery)上同时测量压力和流速。波强度分析被应用于将冠状动脉压力分离为其向前和向后移行成分。由于冠状动脉和主动脉之间有大的阻抗失配，因此向前压力不同于主动脉压力。在这些位置，向后移行波重新反射回冠状动脉作为降低压力的扩张(或吸收)波。参考文献清单(I) Dawkins KD, Gershlick T, de BM et al. Percutaneous coronaryintervention:recommendations for good practice and training. Heart 2005 年 12月；91Suppl 6:vil-27.(2)Blows LJ, Redwood SR. The pressure wire in practice. Heart 2007 年 4月；93(4) :419-22.(3) Pi j Is NH, van Son JA, Kirkeeide RL, de BB, Gould KL. Experimentalbasis of determining maximum coronary, myocardial, and collateral blood flowby pressure measurements for assessing functional stenosis severity beforeand after percutaneous transluminal coronary angioplasty. Circulation 1993 年 4月；87 (4) :1354-67.(4)Pijls NH, de BB, Peels K et al. Measurement of fractional flow reserveto assess the functional severity of coronary-arte rystenoses. N Engl J Med 1996年 6 月 27 日；334 (26):1703-8.(5)Pijls NH, Klauss V, Siebert U et al. Coronary pressure measurementafter stenting predicts adverse events at follow-up:a multicenter registry.Circulation 2002 年 6 月 25 日；105 (25):2950-4.(6)Spaan JA,Breuls NP, Laird JD.Diastolic-systolic coronary flowdifferences are caused by intramyocardial pump action in the anesthetized dog.Circ Res 1981 年 9 月；49(3) :584-93.
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一种确定传送流体介质的血管(例如，人体或动物的冠状动脉系统)中的目标区域的缩窄(例如狭窄)的测量值的方法和装置。在该目标区域的一侧的至少一个位置取得一连串压力测量值和相应的一连串速度测量值。根据压力的变化dP的平方除以速度的相应变化dU的平方确定该流体介质的波速度c。将向前压力变化dP+与向后压力变化dP-分离，并且至少利用分离的向前压力变化来获取表示缩窄的测量值。