专利名称：卡络磺钠缓释片及其制备方法卡络磺钠化学名称为1-甲基-6-氧代-2，3，5，6-四氢吲哚-5-缩氨脲-2-磺酸钠，分子量376.32，结构式如下 卡络磺钠在热水中易溶，在水中略溶，在乙醇或氯仿中几乎不溶。卡络磺钠是以安络血结构为基础进行修饰而得，水溶性增强50倍，这非常有利于缓释制剂的制备，止血效果也更为优异。卡络磺钠是新一代血管强化剂，能增加毛细血管对损伤的抵抗力，降低毛细血管的通透性，促进毛细血管断裂端的回缩而止血。药代动力学研究表明，健康成人男子口服卡络磺钠150mg后，在0.5～1小时血液中最大浓度达25ng/ml，半衰期(t1/2)为1.5小时，口服后0.5～1小时达尿中药物浓度最高，约24小时排泄完毕。卡络磺钠止血作用快，适用范围广，对肺出血(咯血、血痰)、消化道出血(呕血、黑便)、肾出血、血尿、分娩及产后出血、月经过多、鼻出血、齿龈出血等均有明显疗效；对各种创伤出血及胸、胃、泌尿道和妇产科、五官科诸病的术后出血与渗血等均有防治作用，特别在配合脏器移植(例如肾移植)术后的广泛性渗血，具有显著的止血效果。以下临床研究综述主要参考文献《止血药新安络血及其应用》(廖清江，中国新药杂志，1993年第2卷第6期，24～25页)。1.国内临床研究卡络磺钠注射剂与口服片剂经上海、天津、南京、苏州、常州等地15个医院对各种类型的出血患者共450例的临床验证表明，其止血效果显效者197例(占43.77％)，有效者186例(占41.33％)，总有效率85.10％，无效者67例(占14.90％)。2.国外资料介绍国外的一些资料介绍了卡络磺钠除止血以外的下列用途因末梢血管抵抗力下降导致的冻疮，可注射2ml/d，连续或隔日给药后，末梢血管抵抗力显著增加，自觉与他觉症状可急速减轻。
因毛细血管脆弱引起的紫斑病，连日注射2～4ml，即可改善毛细血管抵抗力而缩短皮下出血时间，并使皮下出血与出血斑减少或消失。
对过敏反应性疾病如支气管哮喘等，可利用卡络磺钠的抗组胺作用减少呼吸困难，并使发作减轻或消失。荨麻疹、湿疹在用药后也可很快治愈，瘙痒感消失。
作为血管强化剂，对于动脉硬化或高血压患者的脑血管(细动脉、毛细血管)均显强化作用，开始3～4周内，120mg/d，以后用维持量30mg/d，可预防微血管破裂与防止血液渗出，治疗高血压时的毛细血管脆弱症，既适用于脑溢血后的治疗，又可预防脑卒中的发作。
卡络磺钠现有剂型有片剂(商品名洛叶)、注射剂等。众所周知，患者使用注射剂很不方便，而且顺应性很差。服用卡络磺钠片时，药物溶出后以高浓度与胃肠粘膜接触，易产生刺激性，所以会产生食欲不振、胃部不适、恶心和呕吐等不良反应；又因其生物半衰期仅为1.5小时，故口服后体内的有效血药浓度维持时间很短，患者每天需要服用3～4次，因而顺应性也较差，尤其是晚上服药后到早上时间间隔长，清晨时血药浓度很低，出现“峰谷”现象，药效不能平稳的发挥，造成的毒副作用也大，因此考虑研制卡络磺钠缓释片。


本发明的一个目的是克服上述现有技术的缺点和不足，提供一种止血效果更加持久，毒副作用更低，服药次数少，患者顺应性好的以骨架材料控制药物释放的卡络磺钠缓释片剂。
本发明的另一目的是提供一种卡络磺钠缓释骨架片的制备方法。
本发明的卡络磺钠缓释片由原料药、骨架材料、稀释剂、粘合剂和润滑剂组成。
本发明卡络磺钠缓释片的处方组成及其制备方法如下1、处方组成(g/g)卡络磺钠5％～85％骨架材料10％～90％稀释剂 0～80％粘合剂 适量润滑剂 适量2、制备方法本发明卡络磺钠缓释片的制备方法包括将原辅料混匀后由全粉末直接压片而成；或将原辅料制成颗粒后与润滑剂混匀再压制成片剂；或先取部分原料药与辅料混匀，制成速释部分，剩余原料药、骨架材料及稀释剂混匀，作为缓释部分，压制成同时具有速释层和缓释层的双层片剂；制粒方法包括干法、湿法、熔化或熔融等。
本发明卡络磺钠缓释片的辅料如下骨架材料可以是纤维素衍生物，如乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素等；可以是生物降解材料，包括蜡质、脂肪酸及其酯类等物质，如硬脂酸、单硬脂酸甘油脂、巴西棕榈蜡、十八醇、十六醇、甘油山嵛酸酯等；可以是丙烯酸类聚合物，如卡波姆、Carbopol?、丙烯酸树脂等；还可以是其它具有延缓药物释放作用的物质，如海藻酸钠、瓜尔胶、果胶、改性淀粉、壳聚糖、聚乙烯醇、聚乙烯、聚丙烯、聚硅氧烷等；各种骨架材料也可以混合使用而制成混合骨架型缓释片。
稀释剂包括微晶纤维素、各类淀粉、乳糖、蔗糖、甘露醇等其中的一种或几种的混合，优选预胶化淀粉和乳糖；稀释剂也包括可调节释药速度的物质如致孔剂等，如果糖、山梨醇、氯化钠、聚乙二醇、聚维酮、表面活性剂等。
粘合剂包括水或醇、水和醇的混合溶液、羟丙甲纤维素、聚维酮、甲基纤维素、乙基纤维素等；润滑剂为硬脂酸镁或钙、滑石粉、微粉硅胶、十二烷基硫酸钠或镁等。
本发明卡络磺钠缓释片，药物可以持续释放5小时以上，有效血药浓度可以维持12小时。
本发明卡络磺钠缓释片可以制成划痕片，这样可以更好的分剂量。
按照本发明制得的卡络磺钠缓释片，在水、pH6.8和7.2缓冲液(按照中国药典方法配制)或模拟的生理环境(人工胃液中1～2小时，再转入人工肠液)中具有以下药物释放特性时间(小时)累积释放量％
1≤40％2≤60％4≤90％8≥70％
以下实施例均按1000片投料，规格定为30mg。当然，经过临床实验，规格也可以另定为15mg，20mg，25mg，35mg，40mg或其它规格，这只需要改变一下片重即可。也就是说以下实施例只是进行说明，并不限制发明的范围。
实施例1 卡络磺钠亲水凝胶骨架片处方卡络磺钠30gHPMC K4M50g乳糖80g95％乙醇适量硬脂酸镁1.5g滑石粉 1.5g制备工艺取卡络磺钠原料药，粉碎并过120目筛，与HPMC K4M和乳糖混合均匀，用95％乙醇润湿后制粒，在50℃干燥后整粒，加入硬脂酸镁和滑石粉，混合均匀压片。
释放度实验，以中国药典2005年版二部附录XC第一法装置，照中国药典2005年版二部附录XD第一法测定样品的释放度。先以稀盐酸(9→1000)900ml为溶剂，转速100转，在1和2小时取样，然后换为pH6.8的缓冲盐900ml为溶剂，同法操作，在4和8小时取样，照分光光度法(中国药典2005年版二部附录IVA)，在363nm波长处测定吸收度，计算样品的释放度，结果如下时间(小时)累积释放度％1 30.7％2 43.5％4 68.2％8 93.4％实施例2 卡络磺钠蜡质骨架片处方卡络磺钠 30g十八醇30g乳糖 90g硬脂酸镁 1.5g滑石粉1.5g制备工艺取卡络磺钠原料药，粉碎并过120目筛，与乳糖混合均匀，将熔融的十八醇加入其中，混匀后制粒，加入硬脂酸镁和滑石粉，混合均匀压片。
释放度实验同实施例1，结果如下时间(小时)累积释放度％1 26.8％2 39.3％4 65.1％
8 94.3％实施例3 卡络磺钠不溶蚀性骨架片处方卡络磺钠 30g乙基纤维素45g乳糖 75g95％乙醇 适量硬脂酸镁 1.5g滑石粉1.5g制备工艺取卡络磺钠原料药，粉碎并过120目筛，与乳糖、乙基纤维素、硬脂酸镁和滑石粉混合均匀，全粉末直接压片。
释放度实验同实施例1，结果如下时间(小时)累积释放度％1 23.4％2 36.9％4 60.3％8 87.6％实施例4 卡络磺钠混合型骨架片处方卡络磺钠 30gHPMC K4M 25g单硬脂酸甘油脂15g
乳糖90g硬脂酸镁1.5g滑石粉 1.5g制备工艺取卡络磺钠原料药，粉碎并过120目筛，与乳糖、HPMC K4M、单硬脂酸甘油脂、硬脂酸镁和滑石粉混合均匀，全粉末直接压片。
释放度实验同实施例1，结果如下时间(小时)累积释放度％1 30.2％2 42.6％4 70.0％8 98.5％实施例5处方卡络磺钠 30g卡波姆20g预胶化淀粉50g乳糖 80g硬脂酸镁 1.8g滑石粉1.8g制备工艺采用全粉末直接压片。
释放度实验同实施例1，结果如下时间(小时)累积释放度％
120.7％237.3％468.4％8101.3％


本发明提供了一种卡络磺钠缓释骨架片的制备方法。本发明卡络磺钠缓释片的具体处方组成(g/g)卡络磺钠5％～85％，骨架材料10％～90％，稀释剂0～80％，粘合剂适量，润滑剂适量。制备方法将原辅料混匀后由全粉末直接压片而成；或将原辅料制成颗粒后与润滑剂混匀再压制成片剂；或先取部分原料药与辅料混匀，制成速释部分，剩余原料药、骨架材料及稀释剂混匀，作为缓释部分，压制成同时具有速释层和缓释层的双层片剂；制粒方法包括干法、湿法、熔化或熔融等。