一种来氟米特缓释片及其制备方法发明领域[0001]本发明涉及一种治疗类风湿性关节炎的药物制剂及其制备方法，属于骨科类疾病用药，具体涉及一种来氟米特缓释片及其制备方法。[0002]发明背景[0003]来氟米特(Leflunomide)是一种喃唳合成抑制药,最近被广泛用于治疗类风湿关节炎，效果良好，主要通过抑制DNA合成过程中促进嘧啶合成的二氢乳酸脱氢酶活性而抑制嘧啶核苷酸的合成，同时抑制酪氨酸磷酸化，抑制白细胞介素(IL)-2基因的启动转录，从而抑制(IL)-2的产生，阻断活化淋巴细胞的增生及细胞周期进展，减少抗体生成。来氟米特还是一种有效的各种炎症刺激诱导的NF-kB激活的抑制剂，可抑制炎症和免疫活性，通过抑制Thl效应细胞的活化及调节Thl淋巴细胞向Th2淋巴细胞的分化而产生对T淋巴细胞增生的抑制作用。 实验观察来氟米特对MRL/Ipr鼠有较强的抑制抗dsDNA抗体产生的作用，并能明显减轻肾小球肾炎的病理表现，减少IgG免疫复合物在肾小球内的沉积。另椐报道，来氟米特在器官移植，红斑狼疮等领域都有较成功的应用资料。来氟米特(Leflunomide)对治疗类风湿性关节炎效果显著，目前市场上仅有来氟米特片剂。[0004]缓释制剂的一个优点是增加了患者的顺应性。[0005]对于类风湿性关节炎的治疗，每天一片是非常有益的，因为疼痛是一个持续的疾病状态，因此通过在白天或晚上患者疼痛最弱的合适时刻提供Cmax,缓释制剂将减缓患者的疼痛。[0006]本发明提供一种来氟米特缓释片，能显著治疗类风湿性关节炎，制作工艺简单，释放度稳定可靠。

[0007]本发明提供一种来氟米特缓释片，能显著治疗类风湿性关节炎，制作工艺简单，释放度稳定可靠，并具有给药方便、作用持久、疗效稳定、毒副作用小等特点。
[0008]一方面，本发明提供一种来氟米特缓释片，其中所述缓释片是由来氟米特、控释材料、填充剂、粘合剂、润滑剂组成，所述来氟米特用量占处方量的3~10%。
[0009]在其中一些实施方案，本发明所述的缓释片，其中所述控释材料选自羟丙甲基纤维素K100、羟丙甲基纤维素K4000、羟丙甲基纤维素E50、乙基纤维素、甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、醋酸纤维素、海藻酸钠、二醋酸纤维素、三醋酸纤维素、单硬脂酸甘油酯、羟甲基纤维素中的一种或多种，所述控释材料用量占处方量的O~50%。
[0010]在其中一些实施方案，本发明所述的缓释片，其中所述填充剂选自微晶纤维素、甘露醇、低取代羟丙基纤维素、聚乙烯醇、聚邻苯二甲酸乙酸乙烯酯、聚乙二醇、壳聚糖、蔗糖、乳糖、淀粉、糊精、糖粉、交联聚乙烯比咯垸酮、交联羧甲基纤维素钠、预胶化淀粉、二氧化钛中的一种或多种，所述填充剂用量占处方量的O~50%。
[0011]在其中一些实施方案，本发明所述的缓释片，其中所述粘合剂选自水、乙醇、无水乙醇、淀粉浆、聚维酮K30、交联聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素和/或其他纤维素类中的一种或多种，所述粘合剂用量占处方量的O~20%。
[0012] 在其中一些实施方案，本发明所述的缓释片，其中所述润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇类、月挂醇硫酸镁中的一种或多种，所述润滑剂用量占处方量的0.1~5%。
[0013]在其中一些实施方案，本发明所述的缓释片，其中所述缓释片由如下组分组成:
[0014]来氟米特IOg
[0015]羟丙甲纤维素K4000 25g
[0016]羟丙甲纤维素E50 25g
[0017]微晶纤维素20g
[0018]甘露醇50g
[0019]聚维酮K30 IOg
[0020]硬脂酸镁2g
[0021]乙醇适量
[0022]制成1000 片。
[0023]在其中一些实施方案，本发明所述的缓释片，其中所述缓释片由如下组分组成:
[0024]来氟米特IOg
[0025]羟丙甲纤维素KlOO 25g
[0026]羟丙甲纤维素E50 25g
[0027]微晶纤维素25g
[0028]乳糖35g
[0029]交联聚乙烯吡咯烷酮15g
[0030]硬脂酸镁2g
[0031]乙醇适量
[0032]制成1000 片。
[0033]另一方面，本发明涉及一种本发明所述缓释片的制备方法，其包含如下步骤:(I)制备粘合剂取处方量的粘合剂制成10% (W/W)的粘合剂，备用；(2)制粒将来氟米特、填充剂分别80目过筛后，与控释材料、填充剂一同放入混合制粒机，进行混合，均匀后加入适量粘合剂进行湿法制粒，取出颗粒用20目筛进行湿整粒，烘干后，过20目筛整粒，备用；(3)压片将制得的颗粒与处方量的润滑剂，混合均匀后，检测含量确定片重，压片。
[0034]将来氟米特制成缓释片具有以下优势:
[0035]1、与常规制剂比较，缓释制剂释药速率平稳，接近零级速度过程，能克服普通制剂多剂量给药后所产生的"峰谷"现象。常规制剂服药后，药物浓度迅速上升至最大值，然后由于代谢，排泄及降解作用，又迅速降低，要将药物浓度控制在最小有效浓度和最大安全浓度之间比较困难；
[0036]2、可使体内有效血药浓度维持时间长，且平稳，药物利用率可达80~90%，而常规药物的利用率仅为30~50% ;
[0037]3、可减少药物对胃肠道的副作用。常规制剂由于口服后在肠道中迅速崩解溶出，对胃肠道刺激大，制成控释制剂可减少副作用；[0038]4、使药物恒速释放时间明显延长，因此减少了服药次数，提高患者顺应性，减轻剌激和不良反应，特别适用于半衰期短需频繁服用的药物。
[0039]5、本发明的缓释片质量稳定，释放度及释放曲线平稳，使药物最大程度得到利用，有效缓解患者类风湿性关节炎的症状，缓解疼痛。
[0040]本发明所述的赋形剂包括，但并不限于，离子交换剂，铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白，如人血清蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶体硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酸脂，蜡，聚乙烯-聚氧丙烯-阻断聚合体，羊毛月旨，糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素和它的衍生物如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素；树胶粉；麦芽；明胶；滑石粉；辅料如可可豆脂和栓剂蜡状物；油如花生油，棉子油，红花油，麻油，橄榄油，玉米油和豆油；二醇类化合物，如丙二醇和 聚乙二醇；酯类如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；琼脂；缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐；林格(氏)溶液；乙醇，磷酸缓冲溶液，和其他无毒的合适的润滑剂如月桂硫酸钠和硬脂酸镁，着色剂，释放剂，包衣衣料，甜味剂，调味剂和香料，防腐剂和抗氧化剂。
[0041]本发明的药物组合物还可以任选含有一种或者多种稀释剂。稀释剂的实例包括甘露醇、山梨醇、磷酸二氢钙二水合物、微晶纤维素和粉化纤维素。优选的稀释剂是微晶纤维素。微晶纤维素可以得自于数个供应商，包括FMC Corporation制造的Avicel PHlOUAvicel PH102,Avicel PH103,Avicel PH105 和 Avicel PH200。
[0042]本发明的药物组合物还可以任选含有崩解剂。崩解剂可以是数种改性淀粉、改性纤维素聚合物或者聚羧酸中的一种，比如交联羟甲基纤维素钠、淀粉乙醇酸钠、波拉克林钾和羟甲基纤维素钙(CMCCalcium)。在一种实施方案中，崩解剂是交联羟甲纤维素钠。交联羟甲纤维素钠NF类型A在市场上以商品名“Ac-d1-sol”获得。
[0043]本发明的药物组合物还可以任选含有一种或者多种表面活性剂或者润湿剂。表面活性剂可以为阴离子、阳离子或者中性表面活性剂。阴离子表面活性剂包括月桂基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、油烯基硫酸钠和与硬脂酸脂和滑石混合的月桂酸钠。阳离子表面活性剂包括苯扎氯铵和烷基三甲基溴化铵。中性表面活性剂包括甘油单油酸脂、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸脂、聚乙烯醇和脱水山梨醇脂。润湿剂的实施方案包括泊洛沙姆、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物和聚氧乙烯硬脂酸脂。
[0044]本发明还可以任选将抗氧化剂加入到制剂中，从而给予其化学稳定性。抗氧化剂选自a_生育酚、Y-生育酚、S-生育酚、生育酚富集天然来源的提取物，L-抗坏血酸和它的钠或者钙盐、抗坏血酰棕榈酸酯、掊酸丙酯、掊酸辛酯、掊酸十二烷基酯、丁基化羟基甲苯(BHT)和丁基化羟基苯甲醚(BHA)。在一种实施方案中，抗氧化剂为BHT或者BHA。
[0045]本发明药组合物的优选剂型是通过压缩方法制备的片剂。所述片剂可以用比如羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素的混合物进行涂膜，该混合物中含有二氧化钛和/或其它着色剂，比如氧化铁、染料和色淀；聚乙烯醇(PVA)和聚乙二醇(PEG)的混合物，含有二氧化钛和/或其它着色剂，比如氧化铁、染料和色淀；或者任何其它适宜的即时释放涂覆剂。包衣对最终的片剂提供味道掩蔽和另外的稳定性。市售的涂膜为Colorcon提供的为配制粉末混合物的Opadry?。[0046]本发明还可以加入甜味剂和/或增香剂。

[0047]以下结合实施例来进一步解释本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。
[0048]实施例1
[0049]处方:
[0050]来氟米特IOg
[0051]羟丙甲纤维素K4000 25g
[0052]羟丙甲纤维素E50 25g
[0053]微晶纤维素20g
[0054]甘露醇50g
[0055]聚维酮 K30 IOg
[0056]硬脂酸镁2g
[0057]乙醇适量
[0058]制成1000 片。
[0059]制剂工艺
[0060]1、配制聚维酮乙醇溶液，取处方量的聚维酮K30制成10% (w/w)的乙醇溶液，备用；
[0061]2、制粒将来氟米特、甘露醇分别80目过筛后，与羟丙甲纤维素K4000、羟丙甲纤维素E50、微晶纤维素一同放入混合制粒机，进行混合，均匀后加入聚维酮K30乙醇溶液进行湿法制粒，取出颗粒用20目筛进行湿整粒。烘干后，过20目筛整粒，备用。
[0062]3、压片将制得的颗粒与处方量的硬脂酸镁，混合均匀后，检测含量确定片重，用φ 16x7冲压片。
[0063]实施例2
[0064]处方:
[0065]来氟米特IOg
[0066]羟丙甲纤维素KlOO 25g
[0067]羟丙甲纤维素E50 25g
[0068]微晶纤维素25g
[0069]乳糖35g
[0070]交联聚乙烯吡咯烷酮15g
[0071]硬脂酸镁2g
[0072]乙醇适量
[0073]制成1000 片。
[0074]制剂工艺
[0075]1、配制交联聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液，取处方量的交联聚乙烯吡咯烷酮制成10%(w/w)的乙醇溶液，备用；
[0076]2、制粒将来氟米特、乳糖分别80目过筛后，与羟丙甲纤维素K100、羟丙甲纤维素E50、 微晶纤维素一同放入混合制粒机，进行混合，均匀后加入交联聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液进行湿法制粒，取出颗粒用20目筛进行湿整粒。烘干后，过20目筛整粒，备用。
[0077]3、压片将制得的颗粒与处方量的硬脂酸镁，混合均匀后，检测含量确定片重，用φ 16x7冲压片。
[0078]实施例3
[0079]处方:
[0080]来氟米特IOg
[0081]羟丙甲纤维素KlOO 50g
[0082]微晶纤维素101 20g
[0083]甘露醇200SD 50g
[0084]聚维酮K30 20g
[0085]硬脂酸镁 2g
[0086]乙醇适量
[0087]制成1000 片。
[0088]制剂工艺
[0089]1、配制聚维酮乙醇溶液，取处方量的聚维酮K30制成10% (W/W)的乙醇溶液，备用；
[0090]2、制粒将来氟米特、甘露醇200SD分别80目过筛后，与羟丙甲纤维素、微晶纤维素一同放入混合制粒机，进行混合，均匀后加入聚维酮K30乙醇溶液进行湿法制粒，取出颗粒用20目筛进行湿整粒。烘干后，过20目筛整粒，备用。
[0091]3、压片将制得的颗粒与处方量的硬脂酸镁，混合均匀后，检测含量确定片重，用φ 16x7冲压片。
[0092]生物活性测试
[0093]为了考察本发明的体外释放效果，按照释放度测定法(中国药典2005年版二部附录XD第一法)，仪器装置按溶出度测定法第二法装置，测定了本发明制备的来氟米特缓释片的体外释放度。
[0094]以0.2%十二烷基硫酸钠溶液900ml为溶剂，转速为每分钟75转，依法操作，在2小时、4小时、8小时和12小时分别取溶液5ml，滤过，并即时在操作容器中补充相同体积的溶液。分别量取续滤液适量，照含量测定项下的方法测定。另取来氟米特普通片对照品(普通片，规格:10mg，河北万岁药业有限公司)适量，精密称定，用同一溶剂溶解并定量稀释成为每1ml含10 μ g的溶液，同法测定。
[0095]分别计算出每片在不同时间的释放量。本发明缓释片在2小时、4小时、8小时和12小时的释放量。本发明实施例制备的来氟米特缓释片，释放特征如表1所示。