专利名称：易崩解型聚合物微团组合物的制作方法已知将具有亲水性聚合物链段和疏水性聚合物链段的嵌段共聚物用作药物载体，以及在该共聚物所形成的聚合物微团中封入一定药物的方法(例如，专利文献I或2)。还已知含有封入有水难溶性药物的均质的聚合物微团的组合物及其制备方法(专利文献3 )。在专利文献I或2中记载有如下方法预先在水性介质中形成嵌段共聚物的微团，在这些微团溶液中添加药物，根据情况在加热或超声波处理下进行混合搅拌，由此将药物封入微团内。另外，在专利文献3中记载有如下方法将嵌段共聚物和药物溶解于水混和性 的极性溶剂中，接着对水进行透析，由此制备封入药物的聚合物微团。根据这些现有技术，可知使用聚合物微团作为药物的载体，存在包含药物的缓释化在内的各种优点。然而，现有的聚合物微团中，药物非常稳定地内包于微团内，因此有时阻碍药物的适当释放。现有技术文献专利文献专利文献I :日本专利特开平6-107565号公报专利文献2 :美国专利第5，449，513号说明书专利文献3 :日本专利特开平11-335267号公报
发明所要解决的课题本发明的主要目的在于提供一种能够稳定地内包药物且适当释放药物的聚合物微团组合物、以及使用该聚合物微团组合物的医药组合物。用于解决课题的方法本发明提供一种特定的聚合物微团组合物。该聚合物微团组合物含有具有疏水性聚合物链段和亲水性聚合物链段的嵌段共聚物。多个该嵌段共聚物在该疏水性聚合物链段朝向内侧且该亲水性聚合物链段朝向外侧的状态下呈放射状配置。该聚合物微团组合物含有与HDL具有亲和性的嵌段共聚物、以及与HDL以外的脂蛋白具有亲和性的嵌段共聚物，作为该嵌段共聚物。该与HDL具有亲和性的嵌段共聚物的疏水性聚合物链段包含含有源自氨基酸的疏水性衍生物的重复单元的聚氨基酸。该氨基酸的疏水性衍生物为在氨基酸的侧链导入有芳香族基和/或固醇残基的衍生物。该与HDL以外的脂蛋白具有亲和性的嵌段共聚物的疏水性聚合物链段包含含有源自氨基酸的疏水性衍生物的重复单元的聚氨基酸。该氨基酸的疏水性衍生物为在氨基酸的侧链导入有具有直链或支链结构的疏水性基团的衍生物。该聚合物微团组合物通过由该亲和性引起的HDL的附着而诱导该与HDL具有亲和性的嵌段共聚物的脱离。通过该脱离在聚合物微团中形成间隙，由此促进作为应该被内包的药物的、选自分子量为1500以上的水溶性的生理活性多肽和蛋白质中的一种的释放。本发明的聚合物微团组合物能够通过该与HDL以外的脂蛋白具有亲和性的嵌段共聚物，减小该间隙，抑制该应该被内包的药物释放的促进，控制药物的释放速度。本发明从另一个方面提供另一种特定的聚合物微团组合物。该聚合物微团组合物含有具有疏水性聚合物链段和亲水性聚合物链段的嵌段共聚物。多个该嵌段共聚物在该疏水性聚合物链段朝向内侧且该亲水性聚合物链段朝向外侧的状态下呈放射状配置。该聚合物微团组合物含有与HDL具有亲和性的嵌段共聚物作为该嵌段共聚物。该与HDL具有亲和性的嵌段共聚物的疏水性聚合物链段包含含有源自氨基酸的疏水性衍生物的重复单元的聚氨基酸。该氨基酸的疏水性衍生物为在氨基酸的侧链导入有固醇残基的衍生物。该与HDL具有亲和性的嵌段共聚物的亲水性聚合物链段为聚乙二醇。通过由该亲和性引起的HDL的附着而诱导该与HDL具有亲和性的嵌段共聚物的脱离。通过该脱离在聚合物微团中形成间隙，由此促进作为应该被内包的药物的、选自分子量为1500以上的水溶性的生理活性多肽和蛋白质中的一种的释放。 本发明进而从另一个方面提供一种特定的医药组合物。该医药组合物含有上述聚合物微团组合物、以及作为内包于该聚合物微团组合物中的药物的选自分子量为1500以上的水溶性的生理活性多肽和蛋白质中的一种。发明的效果根据本发明，能够提供一种能够稳定地内包药物且适当释放药物的聚合物微团组合物、以及使用该聚合物微团组合物的医药组合物。图I (A)与(B)是说明本发明的聚合物微团组合物与脂蛋白的相互作用的概念图。图2是表示各脂蛋白组分中的聚合物含量的比的图表。图3是表示实施例I的G-CSF在血浆中浓度随时间变化的图表。图4是表示实施例4的G-CSF在血浆中浓度随时间变化的图表。促进药物从聚合物微团组合物释放的理由推测如下。如图I(A)所示，具有约IOnm的较小平均粒径的HDL20，在血中能够容易地侵入至含有具有亲水性聚合物链段11和疏水性聚合物链段12的HDL亲和性嵌段共聚物10的聚合物微团的内侧(疏水性聚合物链段区域XHDL亲和性嵌段共聚物10由于其HDL亲和性，与侵入至疏水性聚合物链段区域的HDL20相互作用，通过HDL20附着，而从聚合物微团优先脱离。其结果，在聚合物微团结构中形成间隙，被内包的药物50变得易于释放。另外，由于易于引起聚合物微团的崩解，所以促进药物50的释放。另一方面，如图I (B)所示，具有约26nm的相对较大平均粒径的LDL (低密度脂蛋白)30和具有其以上的粒径的VLDL (超低密度脂蛋白)40，难以侵入至聚合物微团的内侧。因此，HDL亲和性嵌段共聚物10，与这些HDL以外的脂蛋白的相互作用本就较弱，可以认为难以产生由HDL以外的脂蛋白引起的附着的从聚合物微团的脱离。作为聚合物微团组合物应该内包的药物，较理想的是选自分子量为1500以上的水溶性的生理活性多肽和蛋白质中的一种。这些药物具有相对较大的尺寸，因此难以从现有型聚合物微团的嵌段共聚物间的较小间隙中漏出，有时在未充分释放的状态下与微团一同从血中消失。另一方面，本发明的聚合物微团组合物，通过微团化发挥药物的缓释性能， 而另一方面与现有型聚合物微团相比，在促进这样相对较大的药物的释放的用途中表现优异。另外，如下所述，本发明的聚合物微团组合物，通过进一步含有与LDL、VLDL等HDL以外的脂蛋白具有亲和性的嵌段共聚物(以下，有时称为“HDL非亲和性嵌段共聚物”)，也能够控制药物释放的促进的程度。HDL亲和性嵌段共聚物的疏水性聚合物链段能够由聚氨基酸构成。该聚氨基酸含有源自在氨基酸的侧链导入有具有环式结构的疏水性基团的疏水性衍生物的重复单元。该具有环式结构的氨基酸的疏水性衍生物，优选为天冬氨酸和谷氨酸这样的酸性氨基酸的疏水性衍生物，能够在该酸性氨基酸侧链的羧基上导入具有环式结构的疏水性基团。具有环式结构的疏水性基团，可为具有单环式结构的基团和具有多环式结构的基团，例如可为芳香族基、脂环式基、固醇的残基。作为该疏水性基团，优选为C4 C16的具有环状结构的烷基、C6 C2tl的芳基、C7 C2tl的芳烷基，以及固醇的残基。所谓固醇，是指以环戊烷骈多氢菲环(C17H28)为基本结构的天然、半合成或合成的化合物，还指它们的衍生物。例如，作为天然的固醇，可列举胆固醇、胆留烷醇、二氢胆固醇、胆酸、菜油固醇、谷留醇等。作为该半合成或合成的化合物，例如可列举该天然的固醇的合成前体(根据需要，在存在的情形时，包含一定的官能团、羟基的一部分或全部由该技术领域已知的羟基保护基保护的化合物，或羧基由羧基保护基保护的化合物)。所谓固醇衍生物，在不对本发明的目的带来不良影响的范围内，可在环戊烷骈多氢菲环中导入C6 C12烷基，氯、溴及氟这样的卤素原子。环戊烷骈多氢菲环可为饱和或部分不饱和。HDL亲和性嵌段共聚物的疏水性聚合物链段，在可获得本发明的效果的范围内，除源自具有环式结构的氨基酸的疏水性衍生物的重复单元外，还可具有其它重复单元。作为其它重复单元，例如可列举源自谷氨酸和天冬氨酸的酸性氨基酸，还有例如在该酸性氨基酸中导入有C4 C16的取代或未取代的直链或支链烷基的疏水性衍生物的重复单元。相对于构成HDL亲和性嵌段共聚物的疏水性聚合物链段的全部重复单元(100摩尔％)，源自具有环式结构的氨基酸的疏水性衍生物的重复单元的含量，优选为10 100摩尔％，更优选为20 80摩尔％。若为该含量，则能够更可靠地获得与HDL的亲和性。
作为HDL亲和性嵌段共聚物的亲水性聚合物链段，例如可列举聚乙二醇、多糖、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯醇、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酰胺、聚甲基丙烯酸、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酸酯、聚氨基酸、聚苹果酸及它们的衍生物。作为多糖的具体例，可列举淀粉、葡聚糖、果聚糖及半乳聚糖。HDL亲和性嵌段共聚物中，亲水性聚合物链段和疏水性聚合物链段通过公知的连结基团连结。作为该连结基团，例如可列举酯键、酰胺键、亚胺基、碳-碳键及醚键。在疏水性聚合物链段的与亲水性聚合物链段侧末端相反侧的末端、和亲水性聚合物链段的与疏水性聚合物链段侧末端相反侧的末端，只要不对聚合物微团的形成带来不良影响，则可具有任意的化学修饰(chemical modification)。HDL亲和性嵌段共聚物具有聚乙二醇作为亲水性聚合物链段，包含含有源自氨基酸的疏水性衍生物的重复单元的聚氨基酸作为疏水性聚合物链段，该氨基酸的疏水性衍生物可以为在氨基酸的侧链导入有固醇残基的衍生物。 HDL亲和性嵌段共聚物可由以下的通式(I)和(II)表示。本发明的聚合物微团组合物可含有两种以上的HDL亲和性嵌段共聚物。


本发明提供一种能够稳定地内包药物且适当释放药物的聚合物微团组合物、以及使用该聚合物微团组合物的医药组合物。该聚合物微团组合物含有具有疏水性聚合物链段(12)和亲水性聚合物链段(11)的嵌段共聚物，该组合物具有多个该嵌段共聚物在该疏水性聚合物链段(12)朝向内侧且该亲水性聚合物链段(11)朝向外侧的状态下呈放射状配置的结构。该组合物含有与HDL(20)具有亲和性的嵌段共聚物(10)(聚合物A)和与HDL以外的脂蛋白具有亲和性的嵌段共聚物(聚合物B)作为该嵌段共聚物，该组合物通过HDL(20)附着的聚合物(A)脱离而形成间隙从而促进内包的药物(50)的释放，通过调整聚合物(A)、(B)的配合比例，能够控制药物自聚合物微团的释放速度。