专利名称：一种口腔崩解片及其制备方法口腔崩解片，或称口腔速溶片，是指能在口腔内迅速崩解或溶解的制剂，此类制剂在口腔中遇到唾液能迅速崩解并大部分溶解，无需水就可以服用。口腔崩解制剂出现于20世纪70年代后期，Gregory等采用冷冻干燥技术制造了高孔隙率的药物剂型，该剂型在口腔遇到唾液后崩解。口腔崩解制剂主要适合以下情况幼儿、老人、卧床体位难变动和缺水条件下患者用药；吞咽困难(如食道癌)的患者用药，如止吐药昂丹司琼、盐酸雷莫司琼等；患者不主动或不配合情况下用药，如抗抑郁苯甲酸利扎曲普坦、佐米曲普坦等；需增大接触面积或降低胃肠道刺激的药物，如阿司匹林、布洛芬等；可经口腔黏膜吸收的急救药品或须迅速起效的药品，如硝酸甘油、硝苯地平、硫酸沙丁胺醇等。口腔崩解片特别适合婴幼儿、咽喉疾病、帕金森氏症、艾滋病、甲状腺手术、头颈部放疗、偏头痛、精神紊乱、脑瘫、肾衰等疾病以及一些长期卧床治疗的病人。目前已有几十个该品种在各国上市。中国国家食品药品监督管理局已将口腔崩解片作为一种新剂型，国家药审中心已受理300多个该品种的申请，该市场正在迅速发展壮大。目前，口腔崩解制剂的制备方法，除了冷冻干燥法外，还包括直接压片法，直接压片法是采取先以明胶作为粘合剂、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素、交联羧甲纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮等作为崩解剂，另加入少量泡腾剂、崩解剂、矫味剂以及润滑剂，以较小压力直接压片而成。该方法工艺设备简单、生产周期短、因此目前市场上出售的口腔崩解制剂大部分是采用该技术制备的，但由于该方法中主要是通过使用崩解剂而使得制剂在口腔中迅速崩解，但是由于大多数的崩解剂不溶于水，因此采用该方法制备的口腔崩解制剂在患者口腔中崩解后，由于崩解剂只是崩解成小的颗粒，所以常常会有砂砾的感觉，急需要用水将其冲下；而在冷冻干燥法中，由于不使用崩解剂、所采用的辅料全部是水溶性的，崩解的原理是通过制剂中溶剂干燥后留下的多空隙性，使得制剂在口腔中崩解后，药物以及辅料能快速且完全分散于唾液中，从而克服了直接压片法制备的口腔崩解剂在口腔中砂砾感的缺陷，因此从长远前景来看，采用该方法制备口腔崩解制剂具有十分广泛的市场前景。目前采用冷冻干燥法制备口腔崩解制剂，对于略溶、微溶、极微溶解、几乎不溶或不溶的药物而言(中国药典2010版规定，略溶指Ig溶质溶于30 不到IOOml的溶剂，微溶指Ig溶质溶于100 不到IOOOml溶剂；极微溶解指Ig溶质溶于1000 不到10000ml溶剂，几乎不溶或不溶指Ig溶质在溶剂10000ml中不能完全溶解)，只适合制备载有小剂量药物的冻干片，即每片冻干片中所含药物活性成分重量与该冻干片体积之比小于62. 5mg/cm3。当每片冻干片所含药物活性成分重量与该冻干片体积之比大于62. 5mg/cm3后，采用目前的常规使用的配方所制备的口腔崩解片的崩解速率显著下降，溶出度降低，不符合药典规定的质量检测标准。在单片药物剂量一定的情况下，为了提高药物的崩解速率并使溶出度达到药典规定的质量检测标准，在现有配方的基础上，只能采用增大注样体积的办法，即增大药片体积和相应的骨架支持剂和粘合剂，这样就相应地降低了药物在冻干片中的含量。例如，将制备过程中的注样体积从O. 4ml增大到I. Oml或更大体积，相应地为了保持冻干片的外观结构和形态，也必须增大辅料如骨架支持剂和粘合剂的用量。但是药品体积的增大，一是不利于病人吞服药物，带来服药的不便利性；二是药品体积增大，也会带来相应辅料的增加，造成生产成本的上升，例如，当药片体积增大一倍，则相应辅料的量也会增加一倍，除去工艺等成本，药品成本将增加30% 50% ;三是药品体积增大，势必造成包装体积变大，携带不方便 ，这会严重削弱口腔崩解片携带方便的固有优点。四是即使采用这种方法制备的口腔崩解片，其解决问题的实质仍然是使所制备的冻干片中药物活性成分重量与该冻干片体积之比小于62. 5mg/cm3，不属于本发明中所提到的解决冻干片其药物活性成分重量与该冻干片体积之比大于62. 5mg/cm3的大载药量冻干片崩解难和溶出不完全的问题范畴。另外，也有处方中加入崩解剂，用干压法制成口腔崩解片，但是由于制备工序的差异，该法在采用冻干法所制备的口腔崩解片中却不能应用。目前，市面上销售的人用口腔崩解片，最大规格为20mg/片，正是由于药物活性成分载药量的限制，成为冻干型口腔崩解片发展的一个技术瓶颈问题。因此，如何在不改变或少改变药片体积前提下，实现冻干型口腔崩解片的大剂量载药，成为急需解决的技术难题。因此，本发明的发明者为了克服上述的缺陷，进行了深入地研究，从而完成了本发明。
本发明要解决的技术问题是提供一种优秀的冻干型口腔崩解片的药物辅料组合。应用该特定的辅料组合，可以解决略溶、微溶、极微溶解、几乎不溶或不溶药物在冻干型口腔崩解片中大载药量技术瓶颈，具有良好的实际应用价值。为了解决上述技术问题，本发明的发明者经过长期研究和实验探索，经过大量的试验，发现明胶和普鲁兰可以弥补各自的不足。在此基础上，发明人将明胶或其它辅助粘结剂和普鲁兰的用量、加入方式等进行了多轮排列组合试验，终于发现普鲁兰的加入以及用量的选取对于成功制备崩解和溶出效果良好的大载药量口腔崩解片具有非常重要的作用，而且通过将特定量的普鲁兰和特定量的辅助粘结剂共同作为粘结剂使用，已经成功研制出符合以上要求的口腔崩解片，载药量大、崩解迅速、溶出效果完全。需要说明的是，采用冷冻干燥制备工艺制备口腔崩解片时，片剂的成型均采用液体注模，即将药液直接向铝塑板上的药窝中注样。受此特殊工艺影响，药液加样量是非常有限的，小幅加大注药量就有可能导致药液溅出药窝。因此，无论是大规格还是小规格的冻干型口腔崩解片均采用相同的加样体积。在口腔崩解片制备过程中当定体积基质液注样后马上预冻，后经冷冻干燥，所形成的口腔崩解片体积与注样时基质液的体积基本一致，可通过基质液注样体积折算成药片体积，采用折算后的体积来表征口腔崩解片的固体体积。因此，不同规格的口腔崩解片的注样量相同，固体成形后的药片体积也相同。另外，对于冷冻型口腔崩解片，其载药量是指单位药片体积中的药物成份重量。药物活性成份的重量与药片体积的比值，为载药量的最科学表述指标。发明人曾试图用药物活性成份与药片的重量比来描述载药量，但经过深入的研究和比对后发现，载药量与药片体积直接相关，单一的重量参数并不能准确地描述本发明。如上文所述，采用冷冻干燥法所制备的口腔崩解片固体体积与基质液的注样体积基本一致，在药片体积不变的情况下，载药量越高则表示在单位体积中所包含的药物活性成分重量就越大，当单位体积中药物活性成分重量超过一定值时，则通过常规处方很难制备出崩解迅速、溶出完全的口腔崩解片，必须采用本发明才能制备出合格的口腔崩解片。本发明涉及的口腔崩解片，包括有效剂量的药物活性成分、骨架支持剂、粘结剂和助悬剂，其中还可以包含甜味剂和香精进行矫味。经过长时间不间断尝试，发现粘结剂的种类和用量对于大载药量冻干崩解片的崩解速率和药物溶出具有非常重要的作用，尤其是普 鲁兰的加入以及用量的选取对于成功制备崩解速率快、溶出完全的大载药量冻干片具有关键的作用。除了普鲁兰外，还需要加入一定比例的辅助粘结剂，才能保证方案的顺利实施。当所述粘结剂包含占片剂重量的重量百分比为O. 16% 5. 98%的普鲁兰和占片剂重量的重量百分比为O. 88% 40. 13%的辅助粘结剂，可以制备出崩解迅速、溶出完全的药物活性成分重量与该冻干片体积之比为62. 5mg/cm3 500mg/cm3的口腔崩解片。此处,所采用的单位为mg/cm3，表示在口腔崩解片中药物活性成分重量与固体药片体积之比。所述粘结剂中普鲁兰优选占片剂重量的重量百分比为O. 27% 2. 60%，辅助粘结剂优选占片剂重量的重量百分比为O. 90% 15. 08%。更优选的是，当所述药物活性成分用量与所述崩解片体积之比为62. 5mg/cm3 125mg/cm3时，所述普鲁兰占片剂重量的重量百分比为O. 42% 5. 98%,优选为O. 80% 2. 60%，所述辅助粘结剂占片剂重量的重量百分比为2. 55% 40. 13%，优选为2. 80% 15.08%。当所述药物活性成分的重量与所述崩解片体积之比为125mg/cm3 250mg/cm3时，所述普鲁兰占片剂重量的重量百分比为O. 28% 3. 42%，优选为O. 48% I. 58%，所述辅助粘结剂占片剂重量的重量百分比为I. 56% 26. 72%，优选为I. 65% 9. 49%。当所述药物活性成分重量与所述崩解片体积之比为250mg/cm3 500mg/cm3时，所述普鲁兰占片剂重量的重量百分比为O. 16% I. 84%，优选为O. 27% O. 88%,所述辅助粘结剂占片剂重量的重量百分比为O. 88% 16. 02%，优选为O. 90% 5. 45%。此外，所述粘结剂中普鲁兰和粘结剂的重量比对于成功制备崩解速率快、溶出完全的大载药量冻干片具有较大的意义，优选普鲁兰和辅助粘结剂的重量比为I : I I : 2、I 3.3 I : 5或 I : 6.4 I : 10，更优选为为 I : 2、1 3. 3,1 5、1 6· 4 或I 10。为了制备出崩解迅速、溶出完全的口腔崩解片，所述粘结剂中普鲁兰重量与所述崩解片体积之比为lmg/cm3 5mg/cm3,优选为I. 5mg/cm3 2. 5mg/cm3 ;所述粘结剂中辅助粘结剂重量与所述崩解片体积之比为5mg/cm3 50mg/cm3,优选为5mg/cm3 16mg/cm3。所述辅助粘结剂可以选择但不限于以下原料中的一种或几种乙基甲基纤维素、乙基纤维素、甲壳素、甲壳糖、甲基纤维素、田菁胶、他拉胶、印度胶、卡波姆、红藻胶、西黄芪胶、阿拉伯胶、桃胶、麦芽糖醇、角叉菜胶、罗望子胶、转化糖、果糖、刺梧桐胶、变性淀粉、泊洛沙姆、海藻酸、海藻酸钠、预凝胶淀粉、水解明胶和右旋糖酐，其中优选明胶、水解明胶和海藻酸钠。所述骨架支持剂选自但不限于以下原料中的一种或几种甘氨酸、丝氨酸、精氨酸、甘露醇、山梨醇、麦芽糖醇、木糖醇、乳糖醇、赤藓糖醇、异麦芽糖醇、木糖、棉籽糖、麦芽糖、葡萄糖、半乳糖、海藻糖、糊精、羟丙基环糊精、磷酸钠、氯化钠、硅酸铝，优选甘露醇和甘氨酸。所述骨架支持剂的含量为重量比I. 93% 41. 81%，优选为重量比4. 51% 33.30%。所述助悬剂选自但不限于以下原料中的一种或几种甲壳素、甲壳糖、田菁胶、他拉胶、印度胶、红藻胶、西黄芪胶、红赛拉胶、罗望子胶、刺梧桐胶、变性淀粉、海藻酸、海藻酸丙二醇酯、海藻酸钠、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯醇、黄原胶、魔芋胶、阿拉伯胶、海藻胶、瓜儿豆胶、琼脂、羟甲基纤维素、乙基羟乙基纤维素、甲基纤维素、卡波姆、角叉菜胶、果胶、槐豆胶、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、糊精，优选黄原胶。所述助悬剂占片剂重量的重量百分比为O. 02% I. 24%，优选为重量比0. 02% I. 04%。为了制备上述的口腔崩解片，可以采用冷冻干燥的方法。该方法包括如下步骤(a)基质液的配制将药物活性成分、骨架支持剂、粘结剂及其它辅料加入到充分溶解好的助悬剂溶剂中，形成基质液；(b)脱气对上述(a)步骤制备得到的基质液进行脱气；(c)注模将步骤(b)经过脱气处理的基质液按一定体积注入模具中；(d)预冻将步骤(C)中注有基质液的模具进行预冻；(e)冷冻干燥将(d)得到的制剂冷冻干燥，除去溶剂，即得。在制备过程中，所述的溶剂为水或者易挥发的有机溶剂，优选为水、甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯或二甲基亚砜。所述步骤(c)中注样体积为O. I 2. 0ml，优选O. 4ml。本发明所涉及到的药物活性成分没有特别的限定，特别适用于略溶、微溶、极微溶解、几乎不溶或不溶的药物，可以选自但不限于下列一种药物或几种药物的组合物。化学药物(药物活性成分)解热镇痛抗炎药，例如阿司匹林、二氟尼柳、双水杨酯、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、布洛芬、萘普生、酮洛芬、吡洛芬、舒洛芬、氟比洛芬、吡罗昔康、美洛昔康、尼美舒利、苯溴马隆等。中枢兴奋药，例如匹莫林、阿屈非尼、吡拉西坦等。治疗偏头痛药，例如琥珀酸舒马普坦。镇痛药，例如罗通定、丁丙诺啡、喷他佐辛、纳洛酮等。抗帕金森病和治疗老年痴呆药，例如左旋多巴、复方卡比多巴、复方苄丝肼、盐酸金刚烷胺、吡贝地尔、普罗酚胺、多奈哌齐、石杉碱甲等。抗精神失常药，例如氯丙嗪、异丙嗪、哌替啶、硫利达嗪、氯普噻吨、氯氮平、舒必利、泰必利、五氟利多、利培酮等。抗癫痫病和抗惊厥药，例如苯妥英钠、卡马西平、扑米酮、加巴喷丁、拉莫三嗪、丙戊酸钠、氯硝西泮等。镇静催眠药，例如地西泮、硝西泮、奥沙西泮、劳拉西泮、苯巴比妥等。胆碱酯酶抑制药，例如东莨菪碱等。抗心律失常药，例如丙吡啶、妥卡尼、美西律、乙吗噻嗪、苯妥英钠、普罗帕酮、胺碘酮等。抗心绞痛与抗动脉粥样硬化药，例如普萘洛尔、硝苯地平、吉非贝齐、苯扎贝特、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀等。抗高血压药，例如依拉普利、卡托普利、氢氯噻嗪、氨氯地平等。肾上腺受体阻断剂，例如醋丁洛尔、阿普洛尔等。皮质甾类药，例如倍他米松、醋酸可的松等。抗糖尿病药，例如瑞格列奈等。抗甲状腺药，例如丙硫氧嘧唆、卡比马唑、甲巯咪唑等。抗组织胺药，例如盐酸西替利嗪、氯雷他定等。自体活性物质，例如地诺前列酮、前列地尔、倍他司汀等。消化系统用药，例如丁溴东莨菪碱、盐酸格拉司琼等。血液系统药，例如ΕΡ0、腺苷钴胺等。泌尿系统药，例如阿佐塞米、呋塞米等。生殖系统药，例如雌激素、苯丙酸诺龙等。抗寄生虫药，例如阿苯达唑、坎苯达唑等。抗肿瘤药，例如氨鲁米特、安吖啶等。抗微生物药，例如氨苄西林、磺苄西林钠等。抗生素类药，例如阿莫西林、头孢氨苄、头孢丙烯、头孢呋辛酯、罗红霉素、琥乙红霉素、交沙霉素等。中药有效成分单体，如灯盏花素、青蒿素等。单味中药材提取物，如丹参酮、丹参酚酸等。复方中药提取物，如复方丹参滴丸提取物、牛黄上清丸复方提取物等。琥珀酸舒马普坦、托吡酯、拉莫三嗪、托莫西汀、盐酸度洛西汀、盐酸吡格列酮、阿托伐他汀、非诺贝特、缬沙坦、奥美沙坦酯、厄贝沙坦、卡维地洛、富马酸喹硫平、埃索美拉唑镁、兰索拉唑、枸橼酸西地那非、硫酸阿扎那韦、雷洛昔芬、盐酸厄洛替尼、利托那韦、地瑞纳韦、苹果酸舒尼替尼、替比夫定、卡培他滨、吉非替尼、甲磺酸伊马替尼、双嘧达莫、硫酸氢氯吡格雷、伏立康唑和利培酮。本发明与现有技术所制备的口腔崩解片相比，解决了其所制备的大载药量口腔崩解片不崩解的问题，崩解速率大幅提高，崩解时间在35s以内，同时解决了现有技术所制备的大载药量口腔崩解片溶出不完全的问题，溶出速率大幅提高，并且溶出完全，符合药典规定的相应质量标准。另外，本发明所制备的冻干型崩解片不仅限于应用在口腔内释放活性成分的口服齐IJ剂，还可应用于直肠、阴道、鼻内、眼部等其他体腔的给药；不仅限于应用在人用药品，还可以广泛应用于化妆品、保健品、食品、动物用药品。

本发明公开了一种口腔崩解片及其制备方法，尤其是一种包含双组分作为粘结剂的口腔崩解片及其制备方法。本发明的口腔崩解片，采用冷冻干燥法制备而得，其组分包括效剂量的药物活性成分、骨架支持剂、粘结剂和助悬剂，其中粘结剂由普鲁兰和辅助粘结剂组成。本发明利用普鲁兰和辅助粘结剂在特定用量范围下的复配使用，解决了冻干型口腔崩解片在装载大剂量药物时崩解缓慢、溶出不完全的问题。与现有技术所制得的大载药量冻干型口腔崩解片相比，本发明所制备的口腔崩解片崩解迅速，溶出完全，具有很好的应用价值。