专利名称：治疗用口腔组合物的制作方法治疗用口腔组合物 牙齿的三个矿化组织是牙釉质、牙骨质和牙本质。在人的牙齿中，牙釉质覆盖冠面牙本质，而牙骨质覆盖根面牙本质。依次，牙本质包封牙齿的牙髓，牙髓为牙本质提供血管和神经支持。不同于牙釉质和牙骨质，牙本质的横断面由多根细管组成。细管壁包含牙本质的钙化基质，且细管空间填充了源于牙髓组织流体和血清的流体(牙本质液)。基质矿物质主要包含磷酸钙盐、羟基磷灰石，其在中性和碱性PH下溶解性差，当pH变得越来越更酸性时，其溶解性越来越好。由于其刚性的壁，填充狭窄牙本质的细管的流体使得冷、触觉、蒸发的和渗透性刺激能够以流体运动的形式通过牙本质传递至牙髓。该牙本质液的运动被感觉为短期的剧痛。当干扰突入细管的牙髓终端的成牙本质细胞时，引发该种疼痛，并且作为结果，刺激了附着其的牙髓神经纤维的机械型感受器。神经反应通常指的是牙本质的疼痛并且所涉及的牙本质指的是过敏牙本质。当保护性的牙釉质或覆盖牙本质的牙骨质丢失时，产生牙本质的超敏反应。牙骨质比牙釉质更易于破坏，因为牙骨质更薄且更易于被酸侵蚀。然而，在牙龈退缩和牙根表面暴露于口腔环境之前，不可能发生牙骨质的破坏。当具有破坏的牙骨质和罹患牙本质过敏症的个体，其牙齿的暴露面积接触到冷空气或热的和冷的液体或甜的或酸的食物时，或者触碰金属物品时，常常体验疼痛。发生牙骨质丢失(且牙釉质的情况也相同)的一个途径是经由龋齿的过程。酸是作为可发酵的碳水化合物的细菌性降解的终端产物而产生的，且这些酸溶解羟基磷灰石，后者如同牙本质和牙釉质一样，是主要的磷酸钙矿物质，其构成牙骨质的矿物质的大部分。·另一个来源是酸性食物，如果频繁且长时期摄入的话，将促使牙齿去矿化。这些酸性食物包括果汁和许多的酒精性和非酒精性饮料。导致化学性腐蚀的其他酸性剂包括多种个人口腔护理产品。其中许多是商业上可获得的含漱液和一些牙膏。研磨剂牙膏和剧烈的刷牙可帮助腐蚀过程。牙本质的细管失去它们的保护性的牙骨质和牙釉质覆盖层的另一个途径是，通过由牙医或口腔卫生师在牙科诊所中所实施的程序。这包括制备用于填补和其他修复的牙齿的窝洞和冠面制剂。其也包括在由牙周病医师或口腔卫生师实施的刮结石和牙根刨平过程中的去除牙骨质。已经作出许多努力，但在堵塞暴露的牙本质的细管，由此减少或阻止刺激到达牙髓和引起疼痛的能力方面获得有限的成功。已经尝试或者单一或者组合用多种材料生产有效的塞子。通过形成磷酸钙沉淀对细管的封闭是通常的手段。此包括使可溶性钙盐与可溶性磷酸盐混合，并且立即将该组合施用于开放的细管。或者，也施用一种盐，之后施用另一种盐，以尝试在细管中得到形成的沉淀物。也已经利用不是磷酸钙的物质。例如，美国专利号3，683，006描述使用硝酸钾、硝酸锂或硝酸钠。另一个实例是小或大尺寸的草酸钙颗粒。施用蛋白变性剂，诸如乙醇、表面活性剂或离液盐(chaotropic salt)，也可堵塞暴露的牙本质的细管，因为在牙本质的细管中存在蛋白材料，且变性有时可导致细管部分或完全堵塞。再有另一个但是更激烈的手段是将牙齿修复件置于受影响的区域或者用粘合性材料覆盖该区域。美国专利号5，139，768描述在持久的疏水性聚合物中使用含锶盐的罩光漆(varnish)。粘着而无流体从细管泄漏不总是易于实现，因为粘着至湿性表面是困难的，考虑到牙本质液从细管连续的外流或泄漏，而填充物或粘合剂安置难以停留。不是通过堵塞治疗牙齿敏感症的努力已经涉及对于神经冲动传递而言重要的神经纤维膜的去极化。钾盐，特别是硝酸钾，已经大大地用于此目的。例如，美国专利号4，751，072和4，631，185描述使用碳酸氢钾和氯化钾。美国专利号6，524，558公开了含精氨酸和钙盐的、治疗牙本质超敏反应的口腔组合物。精氨酸和其他碱性氨基酸已经被提议用于口腔护理，并且相信在对付牙洞形成和牙齿敏感症中具有显著益处。然而，将这些碱性氨基酸与具有口腔护理益处的矿物质，如氟化物和钙结合，以形成具有可接受的长期稳定性的口腔护理产品，证明具有挑战性。特别是，碱性氨基酸可升高PH和促使钙离子解离，其可与氟化物离子反应，形成不溶性沉淀。此夕卜，更高的PH具有引起刺激的潜在性。然而，在中性pH或酸性pH时，系统利用精氨酸碳酸氢盐(其被本领域讲授为优选的)可释放二氧化碳，导致容器膨胀和爆裂。此外，可预料降低pH至中性或酸性条件将减低该制剂的功效，因为精氨酸可形成不溶性精氨酸-钙复合物，其对牙齿表面的亲和力更差，并且降低的pH还将减低该制剂可能具有的对在口中缓冲生龋齿的乳酸的任何效应。与精氨酸和盐一起使用抗微生物剂也造成困难。商业上可获得的精氨酸-基牙膏，诸如ProClude 和DenClude ，例如，含精氨酸碳酸氢盐和碳酸钙，但不含氟化物也不含任何抗微生物剂。含漱液和漱口水制剂也为本领域熟悉。各种制剂包括抗菌剂、香料、着色剂、甜味齐U、口气清新剂等。而多种试剂可包含在嗽口或漱洗制剂中，它们的协同应用可能不是可行的，由于各反应剂之间的相互作用、不良反应，导致活性丧失。提供含漱液或漱口水组合物用于治疗多种小病，包括例如，牙本质超敏反应、抗龋齿、口臭、牙菌斑形成、牙石控制、预防染色/增白、口干、腐蚀、牙龈炎等将是合乎需要的。·发明简述 本发明实施方案的特征是提供治疗用口腔组合物，该组合物用于治疗牙本质超敏反应、抗龋齿、口臭、菌斑形成、牙石控制、预防染色/增白、口干、腐蚀、牙龈炎等。提供组合物是本发明的特征，所述组合物可如通过利用牙本质液体中存在的钙和磷离子实现内在的牙质管堵塞，而在同时提供抗菌和抗-龋齿功效、改善口干和治疗腐蚀和牙龈炎。提供组合物也是本发明实施方案的特征，该组合物提供表现为流量减少大于约50%的改善的水力传导(hydraulic conductance)。依据实施方案的这些和其他特征，本文提供口腔护理组合物，其包含游离或盐形式的精氨酸、粘膜附着性聚合物和选自焦磷酸盐化合物、锌盐、钾盐、锶盐及其混合物的至少一种成分。优选地，该组合物是含漱液。本发明的另一个实施方案包括以下一或多个方面的方法减少牙齿的超敏反应；减少或抑制龋齿的形成；减少或抑制牙齿的脱矿化和促进再矿化；减少或抑制牙龈炎；抑制口腔中微生物生物膜形成；减少牙菌斑的聚集；治疗口干症；减少牙齿的腐蚀；保护腐蚀挑战后的牙釉质；和清洁和/或增白牙齿和清洁口腔，所述方法包括将口腔护理组合物施用于需要的患者的口腔，该组合物包含游离或盐形式的精氨酸、粘膜附着性聚合物和选自焦磷酸盐化合物、锌盐、钾盐、锶盐及其混合物的至少一种成分。人们将从下列优选的实施方案的详述的综述中易于明白这些和其他特征。发明详述 以下定义和非限制性指南必须在回顾本文提出的本发明的描述中考虑。在本文使用的标题(诸如“背景”和“概要”)和副标题(诸如“组合物”和“方法”)仅意欲适于本发明的公开中的话题的普通组织(general organization)且不意欲限于本发明或其任何方面的公开。特别是，在“背景”中公开的主题可包括本发明的范畴之内的技术方面，而可不构成在先技术的叙述。在“概要”中公开的主题为本发明或其任何实施方案的完整范畴不是穷尽的或完全的公开。为了方便起见，进行了对本说明书的章节中的材料的分类或讨论，所述材料如具有特别效用(例如如为“活性”或“载体”成分)，而应该没有引出推论，即当将其用于任何给定的组合物中时，依据其在本文的分类，材料必须必要地或单独地发挥功能。 在本文参考文献的引用并不构成对那些参考文献是在先技术的认可，或不认可对在本文公开的本发明的可专利性具有任何关联。导言中引用的参考文献的内容的任何讨论仅意欲提供对由参考文献的作者作出的主张的一般概述，而并不构成对关于这样的参考文献的内容的正确性的认可。描述和特别的实施例，在指示本发明实施方案的同时，意欲仅用于阐述目的，而并不意欲限制本发明的范畴。此外，多个已经陈述特征的实施方案的叙述并不意欲排斥具有另外特征的其他实施方案，或整合所述特征的不同组合的其他实施方案。为了阐述如何制备和使用本发明组合物和方法的目的，提供具体的实施例，除非另有明确规定外，并不意欲表明，本发明给定的实施方案已经或尚未制备或测试。如在本文所使用的，单词“优选的”和“优选地”指的是在某些情况下提供某些利益的本发明的实施方案。然而，其他实施方案在同样或其他情况下也可为优选的。而且，一种或多种优选的实施方案的叙述并不意味着其他实施方案不是有用的，且不意欲将其他实施方案从本发明范畴排除出去。另外，组合物和方法可包括在本文描述的要素、基本上由在本文描述的要素组成或由在本文描述的要素组成。如通篇使用的，范围被用作速记以描述各个和每一个在其范围中的值。可选择在其范围中的任何值作为范围的端点。另外，在本文引用的所有参考文献在此通过全文参考结合于本文。如果在本公开和所引用的参考文献中发生定义冲突，以本公开为准。除非另有指定，在本文和在本说明书的其他处表达的所有百分数和量，应该理解为是指重量百分数。给出的量是基于材料的有效重量。在本文对具体值的叙述，不论是指诸成分各自的量，或是实施方案的其他特征，意欲表示加或减考虑测量误差的变异程度的值。例如，10%的量可包括9. 5%或10. 5%，给定测量中的误差的程度将为本领域具有普通技能的人员所认识和理解。如在本文使用的，“抗菌活性”在本文意指如由任何一般可接受的体外或体内抗菌分析或试验所测定的活性。“抗炎活性”在本文意指如由任何一般可接受的体外或体内分析或试验，例如抑制前列腺素产生或环氧化酶活性的分析或试验所测定的活性。“抗氧化剂活性”在本文意指如由任何一般可接受的体外或体内抗氧化剂分析或试验所测定的活性。在本文中，“口表面”包括口中任何软的或硬的表面，其包括舌、硬和软腭、口颊粘膜、齿龈的表面以及牙表面。在本文中，“牙表面”是天生的牙齿的表面或人造牙列的硬表面，包括牙冠、牙帽、填充物、牙桥、义齿、牙科植入物等。在本文，术语“抑制”涉及病症，诸如口腔组织中的炎症时，包括预防、抑制、范围或严重程度减少或病症的缓解。优选的实施方案的口腔护理组合物包括游离或盐形式的精氨酸、粘膜附着性聚合物、任选至少一种抗菌剂和选自焦磷酸盐化合物、锌盐、钾盐、锶盐及其混合物的至少一种成分。所述组合物优选呈现含漱液或漱口水的形式。除了这些成分外，含漱液或漱口水可包括甜味剂、PH调节剂、酸、盐、抗-龋齿剂和其他常规含漱剂。所述组合物优选用于口腔的总体或全部治疗，包括超敏反应、抗龋齿、口臭、牙菌斑形成、牙石控制、预防染色/增白、口干、腐蚀、牙龈炎等的治疗。虽然不意欲受限于任何操作理论，但发明人相信，在组合物中诸成分的联合应用，提供用涂料在其表面上的增强的细管闭塞功效，递送和保留有益的试剂至表面。该组合物提供粘膜粘附性(mucoadhesivity)和薄膜形成特性,其可用于处理超敏反应、口干、酸抵抗、去矿化等。本文描述的组合物含游离或盐形式的精氨酸。适宜的精氨酸化合物、衍生物和盐在例如，美国专利申请公布号2005/0031551、2009/0202465和2009/0202454中公开，其公开通过全文参考结合于本文。精氨酸可以其本身存在，且可包括精氨酸及其D和L形式。精氨酸也可以盐形式存在(或作为精氨酸的衍生物)。精氨酸的任何盐可用于本发明中，只要其能在溶液中释放精氨酸。适宜的精氨酸盐包括精氨酸和下列的一种或多种物质的盐(a)酸性聚合物；(b)阴离子表面活性剂盐的共轭酸；(c)多元磷酸或多元膦酸；或(d)酸性抗微生物剂。精氨酸盐优选是精氨酸和十二酰基硫酸的盐。阴离子表面活性剂盐的共轭酸可选自(i)高级脂肪酸单甘油酯一硫酸盐的水溶性盐(如氢化椰子油脂肪酸的盐一硫酸盐单甘油酯，诸如N-甲基N-椰油酰基牛磺酸钠、椰 油酸单甘油酯硫酸钠(sodium cocomo-glyceride sulfate)) ； (ii)高级烧基硫酸盐,如月桂基硫酸钠；(iii)高级烷基-醚硫酸盐，如式CH3 (CH2)mCH2 (OCH2CH2)nOSO3H的盐，其中m是6-16，如10，η是1-6，如2、3或4和X是Na或K (例如月桂醇聚醚(Iaureth)-2硫酸钠(CH3 (CH2) 10 (CH2 (OCH2CH2) 20S03Na)) ； (iv)高级烷基芳基磺酸盐(诸如十二烷基苯磺酸钠(月桂基苯横酸纳))；(V)闻级烧基横基乙酸盐(诸如月桂基横基乙酸纳(十_■烧基横基乙酸钠)、1，2 二轻基丙烧磺酸盐的高级脂肪酸酯。磺基共月桂酸酯(sulfocolaurate) (N_2_乙基月桂酸钾磺基乙酰胺)和月桂基肌氨酸钠)；(vi)和其混合物，如其中“高级烷基”是指^6-30 烷基，例如C8_18。精氨酸盐可包括精氨酸多聚磷酸或多聚膦酸盐，包括，例如，精氨酸和聚乙烯膦酸的盐、精氨酸和聚磷酸的盐、精氨酸和六偏磷酸的盐、精氨酸和焦磷酸的盐、精氨酸和三聚磷酸的盐及其混合物。精氨酸盐也可包括精氨酸和抗菌酸的盐。在特别优选的本发明实施方案中，提供精氨酸和苯甲酸的盐，所述苯甲酸任选被羧基和/或一或多个，如1、2或3个羟基取代，如苯甲酸、酞酸、水杨酸或三羟基苯甲酸，例如，没食子酸。游离或盐形式的精氨酸可以组合物的总重量的0. I wt. %至20 wt. %的量存在于本文描述的组合物中，所述量优选从总的组合物重量的0. 25 wt. %至5 wt. %，例如基于组合物的总重量的重量计从0. 4%至2. 5%或从0. 5%至2%或从0. 6%至1%或从0. 75%至0.9%。本发明的组合物也含有粘膜附着性聚合物。粘膜附着性聚合物一般为已知的且可选自口腔可接受的聚乙烯基甲基醚/顺丁烯二酸酐(PVME/MA)共聚物、丙烯酸/甲基丙烯酸酯/苯乙烯/2-丙烯酰胺基-2-甲基丙烷磺酸共聚物(Lupasol FF4243/Lupasol DVFR)、聚(乙烯基吡咯烷酮)(PVP)、羧甲基纤维素(CMC)、黄原胶及其混合物中的一种或多种。粘膜附着性聚合物存在的量，以基于组合物的总重量计，优选为从O. 1%至20%，例如从O. 25%至10%重量，更优选为从O. 4%至2. 5%或从O. 5%至2%或从O. 6%至1%重量。优选的粘膜附着性聚合物是那些增强试剂的递送和保留和保留其自身在口表面上的物质。用于本发明的这样的试剂在美国专利号5，188,821和5，192, 531中公开。适宜的聚乙烯基甲基醚/顺丁烯二酸酐(PVME/MA)共聚物包括那些在共聚物中甲基乙烯基醚与顺丁烯二酸酐比率从1:4至4:1的共聚物，且该共聚物具有的平均分子量为30, 000至1，000，000，例如30, 000至500,000。优选的PVME/MA共聚物包括那些来自ISP (Bound Brook, N. J.，08805)的商标为GANTREZ 的共聚物。如果存在抗菌增强有效量，PVME/MA共聚物也可作为抗菌增强剂起作用。GANTREZ 共聚物可包括，例如，可从 ISP Technologies, Inc. , Bound Brook, N. J. 08805 获得的 GANTREZ AN 139(M. ff. 500, 000) ,GANTREZ AN 119 (M. ff. 250，000)且优选为 GANTREZ S_97 药用级(M. W.700，000)。用于本发明的口腔护理组合物的粘膜附着性聚合物也包括一种或多种聚合物，诸如聚(乙烯基吡咯烷酮)(PVP)、聚乙二醇、聚乙烯基甲基醚顺丁烯二酸共聚物、多糖类(如纤维素衍生物，例如羧甲基纤维素或多糖树胶，例如黄原胶或角叉菜胶树胶)。可以它们的游离酸或部分或完全的中和的水溶性碱金属(如钾和钠)或铵盐形式提供酸性聚合物，例如聚丙烯酸酯凝胶。其他起作用的聚合物包括那些聚合物，诸如顺丁烯二酸酐与丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸羟乙酯、N-乙烯基-2-吡咯烷酮或乙烯的1:1共聚物，后者可作为，例如Monsanto EMA编号1103，M. W. 10，000和EMA Grade 61，和丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯或甲基丙烯酸羟乙酯、丙烯酸甲酯或丙烯酸乙酯、异丁基乙烯基醚或N-乙烯基-2-吡咯烷酮的1:1共聚物而获得。·一般适宜的是含激活的碳-至-碳烯双键和至少一种羧基的聚合的烯型或乙烯型不饱和羧酸，即含易于在聚合反应中起作用的烯双键的酸，因为其存在于单体分子中，或者在相对于羧基的α-β位，或者作为组成末端亚甲基的部分。例证性的这样的酸是丙烯酸、甲基丙烯酸、乙基丙烯酸、α-氯代丙烯酸、巴豆酸、β-丙烯酰氧基丙酸、山梨酸、α-氯代山梨酸(a-chlorsorbic)、肉桂酸、β -苯乙烯基丙烯酸、粘糠酸(muconic)、衣康酸、朽1康酸、中康酸、戊烯二酸、乌头酸、α-苯基丙烯酸、2-苄基丙烯酸、2-环己基丙烯酸、当归酸、伞形酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸和酐。可与这样的羧酸单体共聚的其他不同的烯单体包括乙酸乙烯酯、氯乙烯、顺丁烯二酸二甲酯等。共聚物含足够的水溶性羧酸盐基团。再一类的聚合试剂包括含取代的丙烯酰胺的同聚物和/或不饱和的磺酸及其盐的同聚物的组合物，特别是其中的聚合物基于不饱和的磺酸，其选自丙烯酰胺基烷烃(alykane)磺酸，诸如2_丙烯酰胺2甲基丙烷磺酸，其分子量为约1，000至约2，000, 000，在美国专利号4，842，847中描述，其公开通过全文参考结合于本文。在这点上，特别优选的聚合物是丙烯酸/甲基丙烯酸酯/苯乙烯/2-丙烯酰胺基-2-甲基丙烷磺酸共聚物(LupasolFF4243/Lupasol DVFR)。Lupasol FF4243 是含 20% 丙烯酸、20% 丙烯酸甲酯、59% 2-丙烯酰胺2甲基丙烷磺酸和1%苯乙烯的共聚物。另一类有用的聚合试剂包括多聚氨基酸，特别是那些含一定比例的阴离子表面活性的氨基酸，诸如天冬氨酸、谷氨酸和磷酸丝氨酸，如在美国专利号4，866，161中所描述，其公开通过全文参考结合于本文。优选的实施方案的组合物也可任选含一种或多种抗菌剂。抗菌剂可选自卤化的二苯基醚(如三氯生)、草药提取物和精油(如迷迭香提取物、茶提取物、木兰提取物、麝香草酚、薄荷醇、桉叶油醇、香叶醇、香芹酚、柠檬醛、扁柏酚、儿茶酚、水杨酸甲酯、表焙儿茶素没食子酸酯、表焙儿茶素(epigallocatechin)、没食子酸、米斯瓦克(miswak)提取物、沙棘提取物)、双胍类防腐剂(如氯己定、阿立西定或奥替尼啶)、季铵化合物(如西吡氯铵(CPC)、苯扎氯铵、十四烷基氯化吡啶鎗(TPC)、N-十四烷基-4-乙基氯化吡啶鎗(TDEPC))、酚类防腐剂、海克替唳、奥替尼唳、血根碱、聚维酮碘、地莫匹醇(delmopinol)、5-正辛酰-3’ -三氟甲基苯基水杨酰胺(salifluor)、金属离子(如锌盐，例如，柠檬酸锌、氧化锌、锡盐、铜盐、铁盐)、血根碱蜂胶和氧化剂(如过氧化氢、缓冲的过硼酸钠或过氧碳酸钠)、酞酸及其 盐、单过酞酸(monoperthalic acid)及其盐和酯、抗坏血酸硬脂酸酯、油酰肌氨酸、烧基硫酸盐、磺基丁二酸二辛酯、水杨酰苯胺、溴化度米芬、地莫匹醇、辛哌醇(octapinol)和其他哌啶子基衍生物、nicin制备物、亚氯酸盐；和前述任何物质的混合物。抗菌剂优选不是三氯生，且可为CPC、氯己定、柠檬酸锌、氧化锌，及其混合物。如果使用，基于组合物的总重量而言，抗菌剂优选存在的量为以重量计的从O. 01%至10%，例如从0. 025%至5%，更优选从0.05%至1%，或以重量计从0. 075%至0. 5%ο优选的实施方案的组合物也包括选自焦磷酸盐化合物、锌盐、钾盐、锶盐及其混合物的至少一或多个成分。用于本组合物的焦磷酸盐包括焦磷酸二碱金属盐、焦磷酸四碱金属盐，及其混合物。呈未水合的以及水合形式的焦磷酸二氢二钠(Na2H2P2O7)、焦磷酸四钠(Na4P2O7)和焦磷酸四钾(K4P2O7)是优选的种类。在本发明的组合物中，焦磷酸盐可以三种方式之一存在主要溶解了的焦磷酸盐、主要未溶解的焦磷酸盐或溶解与未溶解的焦磷酸盐的混合物。以不同质子化状态(如HP2O7-3)存在的焦磷酸盐离子也可存在，这取决于组合物的pH和如果焦磷酸四钠的部分溶解了。基于组合物的总重量计，焦磷酸盐可以从0. 1%至5%重量，优选以从0. 2%至2%重量和更优选以从0. 4至2%重量的量存在。可使用诸焦磷酸盐的组合。用于实施方案的锌盐包括，例如，任何生理学上可接受的锌化合物包括水溶性的(包括水难溶的)有机和无机锌化合物。水溶性锌化合物(至少1%可溶解)是优选的。可用的适宜的锌化合物的实例包括乙酸锌、氟化锌、硫酸锌铵、甲酸锌、溴化锌、碘化锌、氯化锌、氧化锌、硝酸锌、铬酸锌、苯酚磺酸锌、柠檬酸锌、水杨酸锌、连二硫酸锌、硫酸锌、氟硅酸锌、葡糖酸锌、酒石酸锌、琥珀酸锌、甘油磷酸锌，及其混合物。在美国专利号4，138,477中公开的其他锌化合物具有的溶解度为至少每ml水约0. 01 mg的锌离子，通过参考结合于本文。基于组合物的总重量计，锌盐可以范围从0.01-5%重量，更优选以从0. 1-1%锌盐重量的量存在。适宜的硝酸盐和碳酸盐包括，例如，用于嗽口剂的任何生理学上可接受的盐。硝酸盐包括上述的硝酸锌以及硝酸钾和硝酸钠。适宜的碳酸盐包括，例如，碳酸钙、碱金属碳酸盐、碳酸钠等。硝酸盐和碳酸盐典型地以本组合物重量计的从0. 1%至30%，优选从1%至10%和更优选从I. 5%至5%的量存在。除了精氨酸、粘膜附着性聚合物和盐外，依据实施方案描述的口腔组合物可含典型地应用于口腔组合物的常规成分。例如，液体含漱剂可含溶剂，诸如蒸馏水或去离子水和乙醇；甜味剂，诸如糖精、阿斯巴甜、山梨醇、甘露醇和木糖醇；和调味剂，诸如薄荷油和留兰香油(参见美国专利号4，226，851和4，606，912，其公开通过全文参考结合于本文)。牙膏可含，例如，常规的研磨剂，诸如树脂、二氧化硅和以20%至60%重量的标准量的不溶性碱金属偏磷酸盐；粘合剂，诸如羟乙基纤维素、黄原胶和羧甲基纤维素钠，其标准量范围为从O. 05%至5. 0%重量；发泡剂，诸如十二烷基硫酸钠、椰油单甘油酯磺酸钠和N-甲基-N-棕榈酰牛磺酸钠，其标准量范围为从O. 5%至3. 0%重量；调味剂；甜味剂；防腐剂和特定组合物所需的任何其他成分，如本领域技术人员所公认(参见美国专利号4，177，258和4，721，614，其公开通过全文参考结合于本文)。片剂和散剂可含，例如，媒介物，诸如乳糖和甘露醇、粘合剂，诸如玉米淀粉和羧甲基纤维素和崩解剂。局部应用于敏感牙齿部位，诸如口腔暴露的牙根表面的breeched牙骨质的牙粉 或牙膏，可为其组合物更加简化(simpler)的和用软性施药器施用的牙粉或牙膏。这样的牙粉或牙膏可含有或可不含常规的研磨剂、发泡剂和调味剂。局部位置，诸如用于牙齿修复的牙体预备后的牙本质也涉及更加简化的组合物和包括用于牙髓复盖术的填充剂、牙科用腔洞衬料和胶结材料和本领域专业人员认为组合物所必需的任何其他成分(Craig等，1989, Restorative Dental Materials. Mosby, St. Louis, pp. 189-225)。例如，氧化锌和丁香酚水平(分别为20和25%)将会适合于牙科胶结材料组合物。本文的实施方案还提供制造的物品，包括包装材料和在包含在包装材料中的本文描述的口腔组合物。口腔组合物在延缓或预防牙本质猝灭反应中是有效的。包装材料优选包括指示口腔组合物在延缓或预防牙本质粹灭反应中是有效的标签。用于包纳口腔组合物的包装材料可包括玻璃、塑料、金属或任何其他适宜的惰性材料。例如，含口腔组合物的牙膏可包含在牙膏管，典型地是铝质软管、铅质-内衬软管或塑料管，或挤压泵或加压分配器以按量配给内容物，或纳入可撕破的小袋(tearable sachet)中。也可将组合物纳入典型地用于分配液体的塑料瓶中。也可将在小型牙科用容器中的实施方案的口腔组合物用于供磨光牙齿或治疗敏感牙齿或预防由牙医或口腔卫生师刮结石、牙根刨平或去除色斑之后的敏感牙齿的发展的预防性牙膏中，诸如使得用于牙科医院的牙医小工具(dental hand-pieces)的旋转附件(rotary attachments)易于存取的依大小排列的容器。本发明的口腔护理组合物可采取适宜于施用于口表面的任何液体或凝胶形式。在多个例证性实施方案中，组合物可为适宜于冲洗、漂洗或喷雾的液体溶液；牙膏，诸如牙科用凝胶；牙周用凝胶；适宜于涂抹牙表面的液体(如液体增白剂)；漱口水、泡沫等。除了以上陈述的那些外，组合物可含活性和/或载体成分。优选的口腔护理组合物包括选自牙膏、含漱剂、口腔用条带(oral strips)、锭齐U、珠子(beads)、脂质体、胶束、反胶束、微-或纳米-包囊的容器、酶、蛋白、凝胶、溶胶凝胶、水凝胶、硅胶、有机沸石、无机硅胶的那些，诸如存在于以下的那些产品牙膏、涂布剂(paint-ons)、口腔用贴片、聚合物、喷雾齐U、烟雾吸入装置、泡沫、口香胶，从牙刷头的背面或通过牙刷头、油或用于口腔卫生或对口腔有好处的其他产品。这些产品也可包括用于口腔治疗的、内在包含或可与吸光物质(photoabsorbing species)混合的食物、液体和利生素(probiotics)。在多个实施方案中，组合物包含用作抗龋剂的口腔可接受的氟化物离子源。可存在一种或多种这样的源。适宜的氟化物离子源包括氟化物、单氟磷酸盐和氟硅酸盐以及氟化胺，包括奥拉氟(olaflur) (N’-正十八烷基三亚甲基二胺-N，N，N’-三(2-乙醇)-二氢氟酸盐)和氟化亚锡。可使用其他抗龋剂，诸如精氨酸和精氨酸衍生物(如乙基月桂酰精氨酸(ELAH))。作为抗龋剂，任选以提供总共100-20，000 ppm,200-5, 000 ppm 或 500-2，500 ppm
氟化物离子的量存在一种或多种释放氟化物的盐。当氟化钠是单一存在的释放氟化物的盐时，作为例证性的以重量计的0. 01%至5%、0. 02%至1%或0. 04%至0. 5%的量的氟化钠可存在于组合物中。可使用酚类化合物，和包括使其经历口腔可接受性的测定，那些酚类化合物由Dewhirst (1980), Prostaglandins 20(2), 209-222 确定为具有抗炎活性，但不限于此。抗菌酚类化合物的实例包括4-烯丙基儿茶酚、包括对羟基苯甲酸苄酯、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯的对-羟基苯甲酸酯、2-苄基苯酚、丁羟茴醚、丁羟甲苯、辣椒碱、香芹酚、木焦油醇、丁香酚、愈创木酚、卤化的双酚类化合物，包括六氯代苯和溴代氯苯、4-己基间苯二酚、8-羟基喹啉及其盐、包括薄荷醇水杨酸酯、水杨酸甲酯和水杨酸苯酯的水杨酸酯、苯酚、焦儿茶酚、水杨酰苯胺和麝香草酚。这些酚类化合物典型地以一种或多种以上描述的天然提取物存在。在另一个实施方案中，该组合物包含，例如，用于帮助减少牙龈炎、牙菌斑、牙结石、龋齿或敏感症的口腔可接受的锡离子源。可存在一种或多种这样的源。适宜的锡离子源包括，但不限于氟化亚锡，其他齒化亚锡，诸如氯化亚锡二水合物、焦磷酸亚锡、有机羧酸亚锡盐，诸如甲酸亚锡、乙酸亚锡、葡糖酸亚锡、乳酸亚锡、酒石酸亚锡、草酸亚锡、丙二酸亚锡和朽1檬酸亚锡、锡乙烯果绿定(stannous ethylene glyoxide)等。一种或多种锡离子源任选地且例证性地以组合物重量计的0. 01%至5%，例如0. 03%至2%或0. 05%至1%的总量·存在。在另一个实施方案中，该组合物包含口腔可接受的口气清新剂。一种或多种这样的口气清新剂可以使口气清新的有效总量存在。适宜的口气清新剂包括，但不限于锌盐，诸如葡糖酸锌、柠檬酸锌和亚氯酸锌、α-紫罗兰酮等。在另一个实施方案中，该组合物包含口腔可接受的包括使菌斑瓦解的抗牙菌斑齐U。一种或多种这样的抗牙菌斑剂可以有效抗菌斑的总量存在。适宜的抗菌斑剂包括，但不限于锡、铜、镁和锶盐、聚二甲基硅氧烷共聚醇(copolyols)，诸如十六烷基聚二甲基硅氧烷共聚醇、木瓜蛋白酶、葡糖淀粉酶、葡糖氧化酶、尿素、乳酸钙、甘油磷酸钙、聚丙烯酸锶和螯合剂，诸如柠檬酸和酒石酸及其碱金属盐。在另一个实施方案中，该组合物包含口腔可接受的抗炎剂。一种或多种这样的抗炎剂可以有效抗炎的总量存在。适宜的抗炎剂包括，但不限于类固醇剂，诸如氟轻松(flucinolone)和氢化可的松和非类固醇剂(NSAIDs)，诸如酮咯酸、氟比洛芬、布洛芬、萘普生、喷哚美辛、双氯芬酸、依托度酸、喷哚美辛、舒林酸、托美丁、酮洛芬、非诺洛芬、吡罗昔康、萘丁美酮、阿司匹林、二氟尼柳、甲氯芬那酸、甲芬那酸、羟布宗和保泰松。组合物中任选存在一种或多种有效抗炎量的抗炎剂。本发明组合物任选含其他成分，诸如酶、维生素和抗-粘着剂。可添加酶，诸如蛋白酶用于抗-染色和其他作用。维生素的非限制性实例包括维生素C、维生素E、维生素B5和叶酸。在多个实施方案中，维生素具有抗氧化剂特性。抗-粘着剂包括乙基月桂酰精氨酸(ELAH)、尼泊金酯(solbrol)、无花果蛋白酶、娃树脂聚合物和衍生物和群体感应(quorumsensing)抑制剂。任选纳入本发明组合物中的有用的载体是稀释剂、研磨剂、碳酸氢盐、pH调节剂、表面活性剂、泡沫调节剂、增稠剂、粘度调节剂、保湿剂、甜味剂、调味剂和着色剂。可任选存在一种载体材料或多于一种相同或不同类别的载体材料。应该选择与组合物的各其他产生相互适配和其他成分适配的载体。水是优选的稀释剂，而在一些组合物，诸如含漱液和增白液中，常常伴用醇，如乙 醇。含漱液组合物中水与醇的重量比一般为1:1至20:1，例如3:1至20:1或4:1至10:1。在增白液中，水与醇的重量比可为以上的范围内或低于以上的范围，例如1:10至2: I。在更进一步的实施方案中，本发明的组合物包含至少一种pH调节剂。这样的调节剂包括酸化剂以降低pH、碱化剂以升高pH和缓冲剂以调控pH在需要的范围。例如，可包括选自酸化剂、碱化剂和缓冲剂的一种或多种化合物，以提供2-10的pH，或在多个示例性实施方案中的2-8、3-9、4-8、5-7、6-10、7-9等的pH。可使用任何口腔可接受的pH调节剂，包括但不限于羧酸、磷酸和磺酸、酸盐(如柠檬酸一钠、柠檬酸二钠、苹果酸一钠等)、柠檬酸、碱金属氢氧化物，诸如氢氧化钠、碳酸盐，诸如碳酸钠、碳酸氢钠、倍半碳酸钠、硼酸钠、硅酸钠、磷酸钠(如磷酸一钠、磷酸三钠、焦磷酸盐等)、咪唑等。任选以有效维持组合物在口腔可接受的pH徂围中的总量存在一种或多种pH调节剂。在更进一步的实施方案中，本发明组合物包含至少一种表面活性剂，其例如用于组合物的适配的其他成分，并因此提供增强的稳定性，以通过去垢作用帮助清洁牙表面，和在搅动时提供泡沫，如在用本发明的牙膏组合物刷牙的过程中。可使用任何口腔可接受的表面活性剂，其中的大部分是阴离子型、非离子型或两性的。适宜的阴离子表面活性剂包括，但不限于c8_2(l烷基硫酸酯的水溶性盐、c8_2(l脂肪酸的磺酸化的单甘油酯、肌氨酸盐、牛磺酸盐等。这些和其他种类的例证性实例包括月桂基硫酸钠、椰油单甘油酯磺酸钠、月桂基肌氨酸钠、月桂基轻乙基磺酸钠(sodium lauryl isoethionate)、月桂醇聚醚羧酸钠和十二烷基苯磺酸钠。适宜的非离子型表面活性剂包括，但不限于泊洛沙姆、聚氧乙烯山梨糖醇酐酯、脂肪醇乙氧基化物、烷基酚乙氧基化物、叔胺氧化物、叔膦氧化物、二烃基亚砜等。适宜的两性表面活性剂包括，但不限于具有阴离子基团的C8_2(l脂族仲胺和叔胺的衍生物，诸如羧酸盐、硫酸盐、磺酸盐、磷酸盐或膦酸盐。适宜的实例是椰油酰胺基丙基甜菜碱。一种或多种表面活性剂任选按组合物的重量计的0. 01%至10%，例如0. 05%至5%或0. 1%至2%的总量存在。在更进一步的实施方案中，本发明的组合物包含至少一种泡沫调节剂，其用于例如增加由搅动组合物时所产生的泡沫的量、稠密度或稳定性。可使用任何口腔可接受的泡沫调节剂，包括，但不限于聚乙二醇(PEGs)，也已知为聚氧乙烯。高分子量PEGs是适宜的，包括那些平均分子量约200，000至约7，000, 000，例如约500，000至约5，000, 000或约
I,000, 000至约2，500, 000的PEGs。一种或多种PEGs任选按组合物的重量计的约0. 1%至约10%，例如约O. 2%至约5%或约O. 25%至约2%的总量存在。在更进一步的实施方案中，本文描述的组合物可包含至少一种增稠剂，其用于例如赋予组合物所需要的稠度和/或口感。可使用任何口腔可接受的增稠剂，包括但不限于卡波姆，也已知为羧基乙烯基聚合物、角叉菜胶，也已知为爱尔兰藓，和更特别是ι -角叉菜胶(ι -角叉菜胶)、纤维素质聚合物，诸如羟乙基纤维素、羧甲基纤维素(CMC)及其盐，如CMC钠、天然树胶，诸如刺梧桐胶、黄原胶、阿拉伯树胶和黄蓍胶、胶体硅酸铝镁、胶体二氧化硅等。优选类别的增稠剂或胶凝剂包括一类丙烯酸与季戊四醇的烷基醚或蔗糖的烷基醚交联的同聚物，或卡波姆。可以Carbopol 系列从B. F. Goodrich商购获得卡波姆。特别优选的聚羰乙烯(Carbopols)包括聚羰乙烯934、940、941、956、974P，及其混合物。一种或多种增稠剂任选按组合物的重量计的O. 01%至15%，例如O. 1%至10%或O. 2%至5%的总量存在。在更进一步的实施方案中，本组合物可包括至少一种粘度调节剂，其用于例如抑制诸成分的沉积或分离，或促进在搅动液体组合物时的再分散性。可使用任何口腔可接受的粘度调节剂，它们包括，但不限于矿物油、矿脂、粘土和有机改性的粘土、二氧化硅等。一 种或多种粘度调节剂任选按组合物的重量计的O. 01%至10%，例如O. 1%至5%的总量存在。在更进一步的实施方案中，本组合物可包括至少一种保湿剂，其用于例如预防在暴露于空气时牙膏变硬。可使用任何口腔可接受的保湿剂，包括但不限于多羟基醇，诸如丙三醇、山梨醇、木糖醇或低分子量PEGs。大多数保湿剂也起甜味剂的作用。一种或多种保湿剂任选按组合物的重量计的1%至70%，例如1%至50%、2%至25%或5%至15%的总量存在。在更进一步的实施方案中，本组合物可包括至少一种甜味剂，其用于例如增强组合物的味道。可使用任何口腔可接受的天然或人造甜味剂，包括但不限于右旋糖、蔗糖、麦芽糖、糊精、干转化糖、甘露糖、木糖、核糖、果糖、左旋糖、半乳糖、玉米糖浆(包括高果糖玉米糖浆和玉米糖浆固体)、部分水解的淀粉、氢化的淀粉水解产物、山梨醇、甘露醇、木糖醇、麦芽糖醇、异麦芽(isomalt)、阿斯巴甜、新特姆(neotame)、糖精及其盐、二肽-基强烈甜味齐U、环己烷氨基磺酸盐等。一种或多种甜味剂任选以强烈取决于所选择的具体甜味剂(S)的总量存在，但是它们典型地以组合物的重量计的0. 005%至5%存在。在更进一步的实施方案中，本组合物可包括至少一种调味剂，其用于例如增强组合物的味道。可使用任何口腔可接受的天然或合成调味剂，它们包括，但不限于香兰素、鼠尾草、马郁兰、欧芹油、留兰香油、肉桂油、冬青油(水杨酸甲酯)、薄荷油、丁香油、月桂油、茴芹油、桉树油、橙油、果油和香精，包括那些源于柠檬、橙、酸橙、柚子、杏、香蕉、葡萄、苹果、草莓、樱桃、菠萝等的香精、源于豆-和坚果-的香料，诸如咖啡、可可、可乐树子、花生、杏仁等、吸附了的和包囊的调味剂等。也纳入本文调味剂的有在口中提供芳香味和/或包括冷却或温热效应的其他感觉效应的成分。这样的成分例证性地包括薄荷醇、乙酸薄荷酯、乳酸薄荷酯、樟脑、桉树油、桉叶醇、茴香脑、丁香酚、肉桂、复盆子酮(oxanone)、α -紫罗兰酮、丙烯基乙基愈创木酹(propenyl guaiethol)、磨香草酹、芳樟醇、苯甲醒、肉桂醒、N-乙基-对-薄荷烷(menthan)-3-甲酰胺、N, 2，3-三甲基-2-异丙基丁酰胺、3_(1_薄荷烷氧基(menthoxy))-丙烷-1，2-二醇、肉桂醛甘油乙缩醛(CGA)、薄荷酮甘油乙缩醛(MGA)等。一种或多种调味剂任选以组合物的重量计的0. 01%至5%，例如0. 1%至2. 5%的总量存在。在更进一步的实施方案中，本组合物可包含至少一种着色剂。本文的着色剂包括色素、染料、色淀和给予特别光泽或反射性的试剂，诸如珠光剂。着色剂可起多种作用，包括例如给牙表面提供白色或浅色涂层、用作组合物有效接触牙表面定位的指示剂和/或修饰外观，特别是彩色和/或不透明组合物，以提高对消费者的吸引力。可使用任何口腔可接受的着色剂，它们包括，但不限于滑石粉、云母、碳酸镁、碳酸钙、硅酸镁、硅酸铝镁、二氧化娃、二氧化钛、氧化锌、红色、黄色、棕色和黑色氧化铁、亚铁氰化铁铵(ferric ammoniumferrocyanide)、猛紫、群青、二氧化钛的云母(titaniated mica)、氯氧化秘等。一种或多种着色剂任选以组合物的重量计的O. 001%至20%，例如O. 01%至10%或O. 1%至5%的总量存在。在多个实施方案中，本发明提供口香胶组合物，其包含树胶基质和有效量的以上讨论的提取物的组合。口香胶制剂还典型地含一种或多种塑化剂、至少一种甜味剂和至少一种调味剂。优选采用透明清亮的载体制备口香胶制剂，以提供透明清亮的口香胶组合物。树胶基质材料为本领域熟悉且包括天然或合成的树胶基质或其混合物。代表性的天然树胶或人造橡胶的包括糖胶树胶(chicle)、天然橡胶、节路顿胶(jelutong)、巴拉塔树胶(balata)、古塔波胶(guttapercha)、莱开欧胶(lechi caspi)、索马胶(sorva)、·guttakay、冠胶(crown gum)和perillo。合成树胶或人造橡胶的代表包括丁二烯-苯乙烯共聚物、聚异丁烯和异丁烯-异戊二烯共聚物。以10-40%和优选20-35%的浓度将树胶基质掺入口香胶产品中。在其他实施方案中，本口腔组合物包括包含一种或多种聚合性成膜剂和有效量的以上讨论的提取物的组合的可食用的口腔用条带。一种或多种聚合物成膜剂选自口腔可接受的聚合物，诸如支链淀粉(pullulan)、纤维素衍生物和其他可溶性聚合物包括本领域熟悉的那些。再有，该聚合物条带优选是透明清亮的。本实施方案涉及用于以下的一或多个方面的方法减少牙齿的超敏反应；减少或抑制龋齿的形成；减少或抑制牙齿的去矿化和促进再矿化；减少或抑制牙龈炎；抑制口腔中微生物生物膜形成；减少牙菌斑的聚集；治疗口干症；减少牙齿的腐蚀；保护腐蚀挑战后的牙釉质；和清洁和/或增白牙齿和清洁口腔，这些均是通过将依据本文描述的任何实施方案的口腔组合物施用于口腔实现的。优选的是，将组合物周期性地(至少每天一次、每天两次、每天三次)施用于口腔为期从I天至大于6个月，更优选为至少2周。现在将参考以下非限制性实施例更详细地描述优选的实施方案。本发明特别的实施方案 实施例I
为了测试本文描述的组合物的脱敏特性，采用在美国专利号5，589，159 (其公开通过全文引用结合于本文)中描述方法，对多个口腔组合物进行试验。该方法检测材料的水力传导，提供与牙本质的细管中流体流量降低相关的流体流量客观降低。在该项方法中，用冶金锯片垂直于牙齿的长轴将未患龋齿和修复的完整无缺的人白齿锯开，以形成薄片段或圆盘，厚度从约0.4至约0.8 mm。选择含牙本质而没有牙釉质的片段用于试验，然后用柠檬酸溶液侵蚀以去除玷污层(smear layer)。将每片圆盘安置进分裂成腔室的装置(splitchambered device)中，该装置在J Dent. Research, 57:187 (1978)中描述,其为一种特别的防漏的腔室，与含组织培养流体的、加压的流体储库连接。通过使用加压氮气和二氧化碳气体的混合物，可于生理PH下制备流体。为了进一步确保准确性，用人造唾液(磷酸盐缓冲液，PBS)将圆盘湿润至近似口腔内条件。该仪器包括联接流量传感器(FLODEC，DeMarcoEngineering SA, Geneva)的玻璃毛细管。将气泡注入玻璃毛细管。通过检测作为时间的函数的气泡的置换，可检测通过牙本质圆盘的流体流量。流体流量等于牙本质渗透性。在施用含漱液之前(基线)和之后，检测牙本质渗透性。基线检测反映管的最大开口，其导致更高的渗透性。在检测牙本质圆盘的基线流体流量后，用微量吸管将400uL的组合物施用于其外表面。在10分钟的时间后，用400uL PBS嗽口 6次洗去表面的组合物。可计算由用实验性组合物处理引起的百分流量减少，流量减少越多，则组合物的闭塞功效越大。将管闭塞计算为流量减少或渗透性降低的百分数{{基线流量-治疗流量/基线流量)*100)。优选的是，本发明组合物使流量减少超过50%，优选超过56%和甚至更优选超过60%。下表I包括含漱液制剂 表I


本文公开的是在治疗多种口腔紊乱中有用的治疗用口腔组合物，其中所述组合物可提供牙质管塞，同时提供抗菌和抗-龋齿功效。该组合物包括游离或盐形式的精氨酸、粘膜附着性聚合物和选自焦磷酸盐、锌盐、钾盐、锶盐及其混合物的至少一个成分。