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延缓酚羟基化合物变色的药用组合物制作方法

  • 专利名称
    延缓酚羟基化合物变色的药用组合物制作方法
  • 发明者
    初代秀一, 长藤升, 松田秀一
  • 公开日
    2002年4月3日
  • 申请日期
    2000年1月14日
  • 优先权日
    1999年1月21日
  • 申请人
    盐野义制药株式会社
  • 文档编号
    A61K9/16GK1343119SQ00804841
  • 关键字
  • 权利要求
    1.一种颜色变化得到控制的药用组合物,该组合物包含具有酚羟基基团的化合物和酸2.按照权利要求1的药用组合物,其中所述酸为有机酸或无机酸3.按照权利要求1的药用组合物,其中所述酸为磷酸、柠檬酸、丁二酸和/或苹果酸4.按照权利要求1的药用组合物,其中所述具有酚羟基基团的化合物为具有酚羟基基团的抗炎剂或抗氧化剂5.按照权利要求1的药用组合物,其中所述具有酚羟基基团的化合物为式I化合物、其药学上可接受的盐或其水合物 其中R1和R2各独立为氢、低级烷基或低级烷氧基;R3为氢、低级烷基、环烷基、低级烷氧基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、低级烷基羰基、芳基羰基、取代的或未取代的氨甲酰基或式-(CH2)n-Q的基团,其中Q为羟基、取代的或未取代的氨基、芳基、杂芳基、羧基或低级烷氧基羰基;而n为0-3的整数6.按照权利要求1的药用组合物,其中所述具有酚羟基基团的化合物为(E)-2-乙基-5-(3,5-二叔丁基-4-羟基)亚苄基-1,2-异噻唑烷-1,1-二氧化物、其药学上可接受的盐或其水合物7.按照权利要求1到6中任意一项的药用组合物,其中所述酸的量为具有酚羟基基团的化合物的0.1到10%重量8.按照权利要求1到7中任意一项的药用组合物,其中所述药用组合物为固体组合物9.按照权利要求1到7中任意一项的药用组合物,其中所述药用组合物为片剂10.一种生产颜色变化得到控制的药用组合物的方法,该药用组合物含有具有酚羟基基团的化合物,该方法包括将一种酸加入到所述组合物中11.一种控制含有带酚羟基基团的化合物的药用组合物的颜色变化的方法,该方法包括将一种酸加入到所述组合物中
  • 技术领域
    本发明涉及一种颜色变化得到控制的、含有带酚羟基的化合物的药用组合物,详细地说涉及一种颜色变化得到控制的、含有带酚羟基的抗炎剂或抗氧化剂的药用组合物称为非甾体型抗炎剂的化合物(I)是十分有用的,因为它是环氧合酶lI的选择性抑制剂,其没有由于抑制环氧合酶I所引起的副作用因为化合物(I)难溶于水,为了提高可吸收性或可溶解性必须通过用一种水溶性的高分子化合物或具有高HLB值的表面活性剂的湿法制粒过程配制使化合物的表面亲水但是本发明人发现,化合物(I)的制粒产品例如在湿法制粒过程中的潮湿的组合物、在干燥等过程中的干燥颗粒在高湿度条件下出现颜色变化并且当在温暖和潮湿的条件下贮存时药用组合物出现颜色变化作为掩饰药用组合物颜色变化的方法,通常采用物理方法如加入一种着色剂、给片子包衣、掩饰化合物的微粒等每种方法都是复杂的以至增加了产品成本描述于日本专利公告(Kokai)号102415/1977的用甲醛次硫酸(sulfoxyl acid)的金属盐控制包含尿嘧啶衍生物的溶液的颜色变化的方法,或描述于日本专利公告(Kokai)号47121/1991的用一种有机固体酸控制包含抗坏血酸的颗粒产品的颜色变化的方法通称为根据每种化合物的性质控制颜色变化的特殊方法未曾报道过控制含有带酚羟基的化合物的药用组合物的颜色变化的方法图的简述
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  • 权力要求
  • 说明书
  • 法律状态
专利名称:延缓酚羟基化合物变色的药用组合物的制作方法图1显示制备一种药用组合物的过程的实例,该组合物含有一种颜色变化得到控制的带酚羟基的化合物。本发明提供1)一种含有带酚羟基的化合物和一种酸的药用组合物,其中颜色变化受到控制,2)按照上述1)的药用组合物,其中所述酸为有机酸或无机酸,3)按照上述1)的药用组合物,其中所述酸为磷酸、柠檬酸、丁二酸和/或苹果酸,4)按照上述1)的药用组合物,其中所述的具有酚羟基的化合物是一种具有酚羟基的抗炎剂或抗氧化剂,5)按照上述1)的药用组合物,其中所述的具有酚羟基的化合物为式(I)化合物及其药学上可接受的盐或水合物 其中R1和R2每个独立为氢、低级烷基或低级烷氧基;R3为氢、低级烷基、环烷基、低级烷氧基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、低级烷基羰基、芳基羰基、取代的或未取代的氨甲酰基或式-(CH2)n-Q的基团,其中Q为羟基、取代的或未取代的氨基、芳基、杂芳基、羧基或低级烷氧基羰基;而n为0-3的一个整数。6)按照上述1)的药用组合物,其中所述的具有酚羟基的化合物为(E)-2-乙基-5-(3,5-二叔丁基-4-羟基)亚苄基-1,2-异噻唑烷-1,1-二氧化物、它的药学上可接受的盐或其水合物,7)按照上述1)到6)中任意一项的药用组合物,其中所述酸的量为具有酚羟基的化合物的0.1%到10%重量,8)按照上述1)到7)中任意一项的药用组合物,其中所述药用组合物为固体组合物,并且9)按照上述1)到7)中任意一项的药用组合物,其中所述药用组合物为片剂。另外,本发明提供10)一种生产颜色变化得到控制的含有带酚羟基化合物的药用组合物的方法,该方法包括将一种酸加入到所述的组合物中,和11)一种控制含有带酚羟基的化合物的药用组合物的颜色变化的方法,该方法包括将一种酸加入到所述组合物中。认为含有带酚羟基的化合物的药用组合物的颜色变化是基于酚羟基基团的性质。已知酚羟基基团显示以下平衡。例如,在高湿度条件下,在每个化合物之间的平衡向右式,即它的酮式移动。酚结构从烯醇式到酮式的变化产生了共轭的醌式,引起药用组合物如一种颗粒产品或片剂的颜色变化。在分析试剂领域,以下实施例以利用从烯醇式到酮式的变化而著称,颜色的变化是基于其醌式的形成。 酚酞(无色) 红色 荧光黄(无色) 红色在具有酚羟基基团的化合物中发现了这一现象。化合物(I)可以形成其醌式,在下面图解的右边。 可是,生产没有颜色变化的药用组合物,尤其是含有带酚羟基的化合物的药用组合物是必须的。通过加入一种酸控制在生产过程中质子的离解以便上述平衡向左,即向它的烯醇式的酚结构移动,本发明提供了一种十分稳定的、没有颜色变化的药用组合物。无论哪一种类的酸皆可实施本发明。最好为一种有机酸和一种无机酸。有机酸的优选实例包括柠檬酸、丁二酸、苹果酸等。无机酸的优选实例包括磷酸等。
虽然在药用组合物中所含酸的量取决于所使用酸的种类或药用组合物的实施方案,所含酸的量优选0.01%到20%(W/W),特别是0.1%到10%(W/W)。
无论哪一种化合物皆可实施本发明,只要所述化合物具有酚羟基即可。具有酚羟基的化合物实例包括橙皮甙、酪氨酸、多巴胺、甲基多巴、去甲肾上腺素、肾上腺素、喘速宁、三羟苯丙酮、异丙肾上腺素、吗啡、异甲基吗啡(heteromethylmorphine)、烯丙吗啡、BF-389、CI-1004、化合物(I)、BHT等。
具有酚羟基的化合物的一个优选实例为一种具有酚羟基的抗炎剂或抗氧化剂。已知许多抗炎剂或抗氧化剂具有酚羟基基团。此类抗炎剂的实例包括BF-389、CI-1004、化合物(I)等。更优选化合物(I)。最优选R1和R2各独立为叔丁基而R3为乙基的化合物(I),(E)-2-乙基-5-(3,5-二叔丁基-4-羟基)亚苄基-1,2-异噻唑烷-1,1-二氧化物。此类抗炎剂的实例包括BHT等。每个化合物的结构显示如下 化合物(I) BF-389 CI-1004 BHT
在本说明书中使用的每个术语解释如下。
术语“药用组合物”包括捏制的产物、颗粒产物、干燥的颗粒剂、制备的颗粒剂、制备的散剂、固体组合物如片剂、颗粒剂、包衣剂、散剂、circle agent等。
术语“低级烷基”包括直链或支链的C1-C8烷基基团,例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、仲戊基、叔戊基、正己基、新己基、异己基、仲己基、叔己基、庚基和辛基。优选直链或支链的C1-C4烷基基团,如甲基、乙基或叔丁基。
术语“低级烷氧基”包括直链或支链的C1-C6烷氧基基团,例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、仲戊氧基、叔戊氧基、正己氧基、新己氧基、异己氧基、仲己氧基、叔己氧基等。优选C1-C4烷氧基,例如甲氧基。
术语“环烷基”包括C3-C7环烷基基团,例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。优选C3-C5环烷基。
术语“芳基”包括未取代的或取代的苯基和未取代的或取代的萘基,并且所述取代基为一个或多个选自卤素、低级烷氧基、低级烷基、硝基等的基团。“芳基”的实例包括苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基、4-硝基苯基、3,4-二氯苯基、3,4-二甲氧基苯基、3,4-二硝基苯基、1-萘基、2-萘基等。
术语“芳基烷氧基”包括用前述“芳基”取代的上述“低级烷氧基”,例如苄氧基、4-氯苄氧基、4-甲氧基苄氧基、3,4-二氯苄氧基、3,4-二甲氧基苄氧基、4-硝基苄氧基、2-苯基乙氧基、2-(4-氯苯基)乙氧基、2-(4-甲氧基苯基)乙氧基、1-萘基甲氧基、2-萘基甲氧基等。优选苄氧基。
术语“杂芳基”包括取代的或未取代的、含有1-4个杂原子的芳香杂环基团,例如吡啶基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、三唑基、四唑基等。所述取代基包括卤素、氨基、硝基、羟基、羧基等。更优选吡啶基、噻唑基、噁唑基、咪唑基。最优选吡啶基。
术语“杂芳基烷氧基”包括用前述杂芳基取代的上述低级烷氧基,例如2-吡啶基甲氧基、3-吡啶基甲氧基、4-吡啶基甲氧基、2-咪唑基甲氧基、4-咪唑基甲氧基、2-噻唑基甲氧基、4-噻唑基甲氧基等。
术语“低级烷基羰基”包括用前述低级烷基取代的羰基基团,例如乙酰基、丙酰基、丁酰基(butylyl)、戊酰基、己酰基、庚酰基、辛酰基等。
术语“芳基羰基”包括用前述芳基取代的羰基基团,例如苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-甲氧基苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基、3,4-二氯苯甲酰基、3,4-二甲氧基苯甲酰基、3,4-二硝基苯甲酰基、1-萘甲酰基、2-萘甲酰基等。
术语“取代的或未取代的氨甲酰基”包括在氮原子上用一个或两个取代基任选取代的氨甲酰基基团,所述取代基包括低级烷基、低级烷氧基、羟基、环烷基、芳基烷基、烷氧基烷基、烷基羰基、芳基羰基、环烷氧基、芳基烷氧基等。取代基的优选实例为低级烷基、低级烷氧基、羟基等。“取代的或未取代的氨甲酰基”的实例包括N-甲基氨甲酰基、N,N-二甲基氨甲酰基、N-羟基氨甲酰基、N-甲基-N-羟基氨甲酰基、N-甲氧基氨甲酰基、N-甲氧基-N-甲基氨甲酰基、N-乙基氨甲酰基、N,N-二乙基氨甲酰基、N-乙基-N-羟基氨甲酰基、N-丙基氨甲酰基、N,N-二丙基氨甲酰基、N-丙基-N-羟基氨甲酰基等。
术语“低级烷氧基羰基”包括用前述低级烷氧基取代的羰基,例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、叔丁氧基羰基等。
术语“取代的氨基”包括单或双取代的氨基。所述取代基的实例包括低级烷基、芳基烷基等。
术语“它的药学上可接受的盐或其水合物”包括化合物(I)(例如R3为式-(CH2)n-Q基团的化合物,其中Q为取代的或未取代的氨基或羧基;而n为0-3的一个整数)的盐或水合物,其对活体是完全无毒的。药学上可接受的盐的实例包括由化合物(I)与一种无机或有机酸或碱反应形成的盐。此类盐称为酸加成盐或碱加成盐。
按照描述于日本专利公开特许公告(Kokai)号211819/1994的方法制备用于本发明的化合物(I)。制备方法A 制备方法B 其中R1和R2每个独立为氢、低级烷基或低级烷氧基;R3为氢、低级烷基、环烷基、低级烷氧基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、低级烷基羰基、芳基羰基、取代的或未取代的氨甲酰基或式-(CH2)n-Q的基团,其中Q为羟基、取代的或未取代的氨基、芳基、杂芳基、羧基或低级烷氧基羰基;n为0-3的一个整数;而R4为羟基或羟基的保护基团。
当R4为羟基的保护基团时,保护基团的优选实例包括甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等。更优选甲氧基甲基。制备方法A3-氯丙基磺酰氯(1)与胺(2)反应产生磺酰胺中间体(3)。在碱(A)存在下进行该反应,如果必要,在溶剂中进行,所述溶剂有如乙醚、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、苯、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸甲酯等,溶剂可以含水。所述胺(R3NH2)可以为盐酸盐的形式。需要时,使用的所述碱(A)包括碱金属碱如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等,而有机碱有如吡啶、4-N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP)、三乙胺、二异丁基乙胺、1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一碳-7-烯(DBU)、1,4-二氮杂双环[2,2,2]辛烷(DABCO)等。当使用碱金属碱时,如果必要,最好加入一种相转移催化剂。优选的相转移催化剂为季铵盐如N-苄基三甲基铵盐、四丁基铵盐等。
在碱(B)存在下、在上述溶剂中,进行将磺酰胺中间体(3)转化为含硫杂环化合物(4)的反应,也可以使用无水溶剂如二甲亚砜、二甲基甲酰胺等并且是更加优选的。氢化钠和氢化锂也可作为碱(B)以及上述那些碱使用。
作为选择,可以从化合物(1)直接制备含硫化合物(4)而不用分离磺酰胺中间体(3)。在此情况下,在两当量碱的存在下、在适宜的溶剂中进行化合物(1)与胺(2)的反应。所述溶剂和碱可以选自上述例举的那些而且特别优选使用氢化钠作为碱和二甲基甲酰胺作为溶剂。
在碱(C)存在下、在适宜的溶剂中,进行化合物(5)和制备方法A制备的化合物(4)之间的羟醛反应。碱(C)的实例包括有机锂盐如正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、苯基锂、二异丙基氨化锂、二乙基氨化锂、六甲基二硅氮烷锂和叔丁醇钾等。特别优选二异丙基氨化锂或六甲基二硅氮烷锂。
反应溶剂的实例包括醚溶剂如乙醚、四氢呋喃(THF)、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷等。如果需要,该反应优选用锂金属引导,例如四甲基乙二胺、六甲基磷酰胺等。
在-80℃到+50℃温度范围内进行该反应,优选在较低温度范围进行。
在酸存在下将羟醛加合物(6)转化为化合物(I)。酸的实例包括有机酸如三氟乙酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸等和无机酸如硫酸、盐酸等。另外,也可使用普通的脱水剂如亚硫酰氯、甲磺酰氯、氯化铝、磷酰氯、五氯化磷等,优选该反应伴随在芳族烃如苯、甲苯、二甲苯等,卤代烃如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷或醚溶剂如四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷等中加热进行。
虽然在本发明中解释了所用的化合物(I)的制备实例,但是本发明的范围并不受下列实施例的限制。制备方法AaN-乙基-1,2-异噻唑烷-1,1-二氧化物(4a)向3-氯丙基磺酰氯(1)(6.1g,34.5mmol)的乙醚(25ml)中搅拌滴加乙胺(2a)(a70%水溶液,4.4g,68.3mmol)并且冰冷却15分钟,在室温下搅拌得到的混合物一小时。在真空下浓缩该反应混合物。将苯(100ml)加入到残余物中,在真空下除去溶剂。向残余物中加入醚(150ml)并且过滤除去不溶物。在真空下蒸馏滤液以便除去乙醚并且获得6.96g(收率,大约100%)粗品N-乙基-3-氯丙基磺酰胺(中间体3a),一种无色结晶(m.p.=30-32℃)。向该中间体(3a)(6.96g,34.5mmol)的THF(50ml)溶液中缓慢地加入氢化钠(60%在油中,1.52g,38.0mmol)同时在冰冷却下搅拌15分钟。在室温下再搅拌该反应混合物30分钟。在加入醚(50ml)后,过滤该反应混合物以便除去不溶物并在真空下蒸馏溶剂得到4.93g(96%)的所需化合物4a,为一种浅黄色的油状物。IR(CH3Cl)cm-13018、2976、2868、1452、1306、1220、1179、1129、1015;NMR(CDCl3)δ1.24(3H,t,J=7.4Hz)、2.28-2.42(2H,m,CH2)、3.10(2H,q,J=7.4Hz,CH2)、3.15(2H,t,J=7.6Hz,CH2)、3.22-3.29(2H,m,CH2).制备方法Ba(E)-2-乙基-5-(3,5-二叔丁基-4-羟基)亚苄基-1,2-异噻唑烷-1,1-二氧化物(I-1)在冰水浴中,搅拌下,用20分钟以上的时间将正己烷中的正丁基锂(1.6M,69.5ml,111mmol)滴加到二异丙基胺(15.5ml,110.6mmol)中并处理15分钟。冷却该反应混合物并在搅拌下,用15分钟的时间将其滴加到THF(70ml)中的N-乙基-1,2-异噻唑烷-1,1-二氧化物(4a)(15g,100.5mmol)、3,5-二叔丁基-4-甲氧基甲基苯甲醛(5a)(25g,90.5mmol)和HMPA(30ml)中。在相同的温度下另外搅拌该反应混合物30分钟,温热至室温,倾入2N的冷HCl(100)并且用稀释水溶液(300ml)洗涤后提取,用无水硫酸钠干燥。在真空下除去溶剂并且将残余物进行硅胶柱层析,用正己烷/乙酸乙酯(4∶1到1∶1)洗脱,得到21.3g(55%)无色固体的羟醛加合物(6a)。
将对甲苯磺酸水合物(2.49g,13mmol)加入到羟醛加合物(6a)(8.5g,19.9mmol)的甲苯(150ml)溶液中。加热产生的混合物至回流30分钟,然后倾入碳酸氢钠稀水溶液(150ml)并且用洗过的乙酸乙酯(150ml×2)提取。用水(150ml)和饱和的盐水(150ml)洗涤有机层,用无水硫酸钠干燥。在真空下除去溶剂,使残余物进行硅胶柱层析。从正己烷/乙酸乙酯(3∶1)的洗脱部分获得需要的化合物(I-1)(2.59g,36%)。M.p=135-137℃.IR(KBr)cm-13610、3440、2970、2880、1645、1597、1430、1290、1173、1151、1139。NMR(CDCl3)δ1.29(3H,t,J=7.2Hz,CH3)、1.45(18H,s,2 x But)、3.07-3.19(4H,m,CH2)、3.28(2H,q,J=7.2Hz,CH2)、5.50(1H,s,OH)、7.24-7.26(3H,m,2x芳基H,CH)。元素分析(C20H31NO3S)计算值C,65.71;H,8.55;N,3.83;S,8.77.测得值C,65.65;H,8.43;N,3.85;S,8.78.
生产颜色变化得到控制、含有具酚羟基的化合物的药用组合物的方法,所述方法包括下列方法。
(a)制粒方法,包括在流化床制粒设备中、在喷射含有酸的粘合剂溶液下,使含酚羟基的化合物循环的步骤。
(b)制粒方法,包括在流化床制粒设备中、在喷射粘合剂溶液下,使含酚羟基基团的化合物与酸的混合物循环的步骤。
(c)制粒方法,包括在捏合设备中捏制含有酸的粘合剂溶液与含酚羟基基团的化合物的混合物的步骤。
(d)制粒方法,包括在捏合设备中捏制含酚羟基基团的化合物与酸的混合物并加入粘合剂溶液的步骤。
除了上述方法外,可以采用通常的制粒方法。在上述方法(a)或(c)中将酸溶解在粘合剂溶液中。在上述方法(b)或(d)中将酸与含酚羟基的化合物混合。优选方法(c),在附图1中举例说明。
适宜地选择药用组合物中酸的含量,这取决于所用酸的种类或所用化合物的量。在方法(a)或(c)中,酸的加入量优选能够调节粘合剂溶液的pH为2至3。粘合剂溶液的pH值取决于粘合剂的种类。
可以使用通常固体药用组合物常用的任何粘合剂生产本发明的药用组合物。所述粘合剂是在生产固体组合物如丸剂和片剂中使用的试剂,用于粘合药物或赋形剂的粉末以便保持适宜的硬度和外观。优选水溶性的粘合剂。
水溶性粘合剂的实例包括淀粉团、预胶凝淀粉、水溶性纤维素、水溶性的高分子化合物等。优选水溶性的纤维素。
水溶性的纤维素的实例包括羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、甲基纤维素等。
水溶性高分子化合物的实例包括聚乙烯吡啶酮、糊精等。
可以按照药用组合物总量的0.12到4.8%(W/W),优选0.6到3.0%,更优选1.2到1.8%的范围使用这些粘合剂。
可以将本发明的药用组合物制粒为所需的微粒大小并在制粒后将其制成细的subtilae或颗粒。将得到的干燥的细subtilae或颗粒与润滑剂等混合制备生产用粉末,将其压片得到片剂。
所述药用组合物可以包括其它稳定剂、赋形剂等。
具体解释本发明如下。在下列实施例中使用的酸为磷酸或柠檬酸。化合物(I)指(E)-2-乙基-5-(3,5-二叔丁基-4-羟基)亚苄基-1,2-异噻唑烷-1,1-二氧化物。虽然按照上述方法(c)进行下列实施例,但是本发明的制粒方法并不限于方法(c)。
在下列实施例中,HPC指羟丙基纤维素而SL指它的等级。LHPC指低取代的羟丙基纤维素。StMg指硬脂酸镁。实施例1(用各种pH值的粘合剂溶液制备的制剂)通过将磷酸加入到HPC SL水溶液(12%)中制备各种pH值(pH=1.2、1.5、2.1、3.0、3.7)的粘合剂溶液,该HPC SL水溶液是湿法制粒的粘合剂溶液。不用加磷酸制备pH6.1的粘合剂溶液。在研钵中将上述每种溶液和化合物I-1按照1∶2(W/W)的比率捏合得到未干燥的颗粒产品。实施例2(不使用酸的制剂)在一个低shaer搅拌器中混合化合物I-1(50g)和D-甘露糖醇(164.9g)的混合粉末。向其中加入含有HPC(3.5g)的制粒溶液并且捏合粉末混合物10分钟,用8目的SUS筛制粒。用盘架干燥器在50℃干燥获得的颗粒产物45分钟。通过整粒机(sizing machine)(由showa化学机构生产,称作powermil)用30目的SUS筛使该干燥颗粒过筛。将LHPC(11.0g)作为崩解剂和StMg(8.8g)作为润滑剂加入到筛过的颗粒(200g)中。用一个装备有短槌(8.0mmφ)的旋转制片机(由kikusui工厂生产,称作RTM-S30K-2S)压制润滑的颗粒得到片剂(每片重240mg,厚4.4mm)。实施例3(含有磷酸的制剂)在一个低shaer搅拌器中混合化合物I-1(50g)和D-甘露糖醇(163.9g)的混合粉末。向其中加入含有HPC(3.5g)和磷酸(1.0g)的制粒溶液并且捏合粉末混合物10分钟,用8目的SUS筛制粒。用盘架干燥器在50℃干燥获得的颗粒产品45分钟。通过整粒机(由showa化学机构生产,称作powermil)用30目的SUS筛使该干燥颗粒过筛。将LHPC(11.0g)作为崩解剂和StMg(8.8g)作为润滑剂加入到筛过的颗粒(200g)中。用一个装备有短槌(8.0mmφ)的旋转制片机(由kikusui工厂生产,称作RTM-S30K-2S)压制润滑的颗粒得到片剂(每片重240mg,厚4.4mm)。实施例4(含有柠檬酸的制剂)按照实施例3,用柠檬酸代替磷酸制备片剂。
在实施例2至4中所生产的片剂的含量显示于表1表1含量不含酸的制剂 含有磷酸的制剂 含有柠檬酸的制剂化合物(I)50.0mg 50.0mg 50.0mgD-甘露糖醇 164.9 163.9 163.9羟丙基纤维素 3.53.5 3.5磷酸1.0柠檬酸 1.0低取代羟丙基 12.0 12.012.0纤维素硬脂酸镁 9.69.6 9.6总量 240.0mg/T 240.0mg/T 240.0mg/T检查1(粘合剂溶液的pH和组合物颜色变化之间的关系)在一个封闭容器中、在60℃下,将实施例1制备的干燥颗粒贮存4天。检查它们的颜色变化。结果显示于表2。表2所加入酸的量(粘合剂溶液的pH)和组合物颜色的变化磷酸的浓度(%) 0 0.03 0.20.33.06.0每片的量 0 0.1 0.67 1.010.0 20.0粘合剂溶液的pH 6.13.7、 3.02.11.51.2颜色变化 红色 浅红色无 无 黄色 橙色检查2(组合物的颜色变化)在一个封闭玻璃容器中、在60℃下,将实施例2至4生产的片剂贮存两周。检查它们的稳定性(颜色变化)。稳定性(颜色变化)贮存条件 不含酸的制剂 含磷酸的制剂 含柠檬酸的制剂在封闭玻璃容 红色 无变化无变化器中、在60℃下,两周工业适用性因为在生产过程中没有出现颜色变化并且外观具有好的稳定性,所以本发明制备的药用组合物是有用的。因此,本发明可用于生产颜色变化得到控制的、含有具酚羟基的化合物的药用组合物。


包含酸并由此而延缓酚羟基化合物的变色,具有酚羟基基团的抗炎剂或抗氧化剂,化合物(I)的药用组合物。



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