专利名称：可可碱的药物组合及其在治疗中的用途的制作方法咳嗽是一种防御反射。持续性咳嗽可能让人很痛苦。可以使用非处方药疗法，但其有效性令人怀疑。W098/42322公开了可可碱在咳嗽治疗中的用途，其中可可碱是口服给药的。Usmeni等人在FASEB J 10. 1096中发表的论文公开了可可碱能抑制感觉神经活动和咳嗽。所提供的数据显示，口服给药之后对柠檬酸致豚鼠咳嗽的作用，以及对人的辣椒素咳嗽激发的作用，以及分离出的豚鼠的迷走神经制剂浸泡之后。业已开发了多种非阿片类止咳药用于咳嗽治疗。这些止咳药中的多种是NMDA拮抗剂。右美沙芬(Dextromethorphan)是一种特意开发用于咳嗽治疗的药物。然而，人们业已对其作为咳嗽治疗的功效和适合性产生怀疑。J. Ramsey等人，British Journal ofClinical Pharmacology中报导了右美沙芬作为咳嗽的临床治疗的表面上的成功实际上仅是安慰剂效果，即，其对咳嗽无效力。发明概述本发明至少部分基于显示可可碱与非阿片类止咳药(右美沙芬)组合在柠檬酸致咳模型中的协同止咳效应的数据。数据显示，当可可碱与右美沙芬组合时，效果出乎意料地强大，并且大于单个药物的总和；这表明该组合具有大大改善的效果。因此，显著降低的剂量的两种药物可以给出与各单个药物等同的作用，从而减少副反应和药物负担。右美沙芬与许多其他非阿片类止咳药的一种副反应是镇静。业已令人惊讶地发现，可可碱抵消了这些药物的镇静性能。因此，根据本发明，试剂包含可可碱和另一种非阿片类止咳药，其作为用于治疗的同时、连续或分别使用的组合制剂。可以相信所有非阿片类止咳药都显示这种协同关系。不想束缚于任何理论，这可能因为非阿片类止咳药通过类似的机理起作用，其可能为NMDA拮抗作用。 图I显示了可可碱及可可碱与右美沙芬的组合对柠檬酸致豚鼠咳嗽的作用。
可以选择可可碱的任何适当形式。这些形式包括盐、前体药物和活性代谢物。可可碱还可以是可可或巧克力的形式。可可碱的适当剂量范围是本领域已知的，然而组合物的协同效应意味着有效剂量可能降低。附加的试剂(一种不同的非阿片类止咳药，即，不是可可碱)可以按其已知的使用量来使用，然而根据本发明的组合意味着降低的剂量便可能有效。优选地，与可可碱一起施用的非阿片类止咳药的剂量大于0. lmg/kg/天、例如大于5mg/kg/天,通常至多30mg/kg/天。优选地，非阿片类止咳药选自右美沙芬、异米尼尔(isoaminile)、苯甲酸酯、齐培丙醇(zipeprol)、吗氯酮(morclofone)、普诺地嗪(prenoxdiazine)、轻丙哌嗪(dropropizine)、二乙哌唳二酮(piperidione)、喷托维林(pentoxyverine)、奥索拉明(oxolamine)、奥昔拉定(oxeladin)、奈哌那隆(nepinalone)、美普替索(meprotixol)、印丹他多(indantadol)、二甲啡烧(dimemorfan)、地布酸盐(dibunate)、氯哌丁 (cloperastine)、氯苯达诺(clofedanol)、布他米酉旨(butamirate)、二苯醚铵(bibenzonium)、苯丙哌林(benproperine)和非决酯(fedrilate)。右美沙芬是最优选的非阿片类止咳药，例如以0. l-6mg/kg/天的剂量使用。优选地，非阿片类止咳药是NMDA拮抗剂。 本发明的化合物可以通过任何可用途径给药，例如通过口服、吸入、鼻腔、舌下、静脉注射、直肠和阴道途径。口服途径是优选的给药途径。本发明的化合物优选地作为口服给药的组合物，例如片剂、锭剂、糖锭、水性或口服混悬剂、可分散的粉末或颗粒。本发明的优选的药物组合物是片剂和胶囊。用于口服给药的液体分散剂可以是糖浆、乳液和悬浮液。更优选地，组合的药物组合物是与常用赋形剂形成的压缩的片剂或胶囊，其实例在下面给出。用于口服使用的组合的组合物可以根据药物组合物制备领域已知的任何方法来制备，为了提供药学上美观和口感良好的制剂，所述组合物可以包含选自由甜味剂、调味齐U、着色剂和防腐剂组成的组中的一种或更多种试剂。片剂包含组合的活性成分与适用于制备片剂的无毒的药物可接受赋形剂的混合物。这些赋形剂可以例如为惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；成粒剂或崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合齐U，例如淀粉明胶、阿拉伯胶、微晶纤维素或聚乙烯基吡咯烷酮；以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以是无包衣的或通过已知技术被包衣的，以便在胃肠道中延迟崩解和吸收，从而在较长的时间段内提供持续作用。例如，可以使用时间延迟材料，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。水性悬浮液包含组合的活性成分与适用于制备水性悬浮液的赋形剂的混合物。这些赋形剂可以悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯基卩比咯烧酮、黄蓍胶(gum tragacanth)和阿拉伯胶；分散剂或润湿剂，可以是天然存在的磷脂(例如卵磷脂)，或烯化氧与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)，或氧化乙烯与长链脂肪醇的缩合产物(例如十七乙烯氧基鲸蜡醇)，或氧化乙烯与衍生自脂肪酸的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯)。水性悬浮液还可以包含一种或更多种防腐剂(例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯)、一种或更多种着色剂、一种或更多种调味剂、以及一种或更多种甜味剂(例如蔗糖或糖精)。油悬浮液可以通过将活性成分悬浮在植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、诸如油酸的脂肪酸)或在矿物油(例如液体石蜡)或在其他表面活性剂或洗涤剂中来配制。油悬浮液可以包含增稠剂，例如蜂蜡、固体石蜡或鲸蜡醇。可以加入甜味剂(如上面所列的那些)和调味剂以提供可口的口服制剂。这些组合物可以通过加入抗氧化剂(例如抗坏血酸)而保存。
适用于通过加入水来制备水性悬浮液的可分散的粉末和颗粒提供了组合的活性成分与分散剂或润湿剂、悬浮剂或一种或更多种防腐剂的混合物。也可以存在适当的甜味齐U、调味剂和着色剂。本发明的组合的药物组合物也可以是水包油乳液的形式。油相可以是植物油(例如橄榄油或花生油)、或矿物油(例如液体石蜡)、或其混合物。适当的乳化剂可以是天然存在的树胶，例如阿拉伯胶或黄蓍胶；天然存在的磷脂，例如大豆、卵磷脂；或衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如山梨醇酐单油酸酯；以及所述偏酯与氧化乙烯的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯。乳液还可以包含甜味剂和调味剂。糖浆和酏剂可以用甜味剂(例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖)配制。这种制剂也可以包含镇痛剂(demulcent)、防腐剂、调味剂和着色剂。悬浮液和乳液可以包含载体，例如天然存在的树胶、琼脂、海藻酸钠、果胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯醇。 在一个优选的实施方式中，与止咳药组合的可可碱通过口服途径给药。根据本发明组合的组合物可以通过使用常规配方技术来制备。特别地，喷雾干燥可用于制备包含分散或悬浮在能提供受控释放性能的材料中的活性剂的微粒。研磨法(例如喷射研磨)也可用于配制治疗组合物。通过研磨制备细微颗粒可以使用常规技术来实现。在本文中使用时，术语“研磨”指的是施加足以使活性材料的颗粒破碎或将颗粒磨碎成细微颗粒的力的任何机械过程。多种研磨设备和条件都适用于制备本发明的组合物。选择适当的研磨条件(例如研磨强度和持续时间)以提供所需的力度在本领域技术人员的能力范围内。球磨研磨是一种优选的方法。或者，可以使用高压均质机，其中含有颗粒的流体在高压下被强迫通过阀，产生高剪切和湍流的条件。颗粒上的剪切力、颗粒与机械表面以及其他颗粒之间的冲击力以及由于流体聚集产生的空穴化均有助于颗粒的破裂。适合的均质机包括EmulsiFlex高压均质机、Niro Soavi高压均质机和Microfluidics MicrofIuidiser0研磨法可用于提供具有上面所指定的质量平均空气动力学直径的微粒。如果是吸湿的，活性剂可以用疏水材料(如上面所指定的那些)来研磨。如果需要，通过研磨步骤制备的微粒随后可以与附加的赋形剂配制在一起。这可以通过喷雾干燥法(例如共喷雾干燥)实现。在该实施方式中，颗粒悬浮在溶剂中，并用附加的赋形剂的溶液或悬浮液来共喷雾干燥。优选的附加的赋形剂包括多糖类。也可以使用附加的药学上有效的赋形剂。用于吸入、局部、鼻腔、静脉注射、舌下、直肠和阴道应用的组合的组合物可以根据药物组合物制备领域已知的方法来制备。根据本发明的治疗可以根据各种因素(例如性别、年龄或病人的病症以及是否存在一种或更多种伴随治疗)以通常已知的方式进行。本发明至少部分地基于下列研究。MS通过使用柠檬酸导致豚鼠咳嗽。一组豚鼠被施用10mg/kg的可可碱，第二组豚鼠被施用与30mg/kg的右美沙芬组合的10mg/kg的可可碱。第三组作为对照组仅得到赋形剂。通过口服途径给药。结果显示在图I中。数据表明，与可可碱单一疗法(如图所示)和右美沙芬单一疗法(最近报导对咳嗽不起作用)相比，可可碱与右美沙芬的组合对咳嗽治疗具有明显改善的效 果。


本发明涉及一种包含可可碱和另一种非阿片类止咳药的试剂，其同时、连续或分别使用用于治疗。优选地，所述治疗是咳嗽治疗。