专利名称：用于治疗红斑的包含溴莫尼定的组合物的制作方法用于治疗红斑的包含溴莫尼定的组合物对相关申请的交叉引用 本申请依据35 U.S.C.§ 119(e)要求2010年3月26日提交的美国临时专利申请N0.61/282，753的优先权，其内容全文经此引用并入本文。 毛细管扩张是非常普遍的皮肤病。毛细管扩张是可位于面部、上胸部、颈部或身体其它部位的可见的小的红色、紫色或蓝色表面血管。可包括肿胀血管、蜘蛛脉、红皮肤斑块、紫皮肤斑块或蓝皮肤斑块的毛细管扩张的血管是异常的并且不是任何基本身体功能所必需的。毛细管扩张的血管可以与或不与在先或同时的皮肤或内科疾病一起出现。毛细管扩张会在身体任何地方产生，但最容易在皮肤上被看见。毛细管扩张包括基本或主要毛细管扩张，其包括病因学未知的血管扩张。全身性自发性毛细管扩张(GET)在体内表现出广泛分布模式。其它主要毛细管扩张包括匍行性血管瘤、共济失调毛细管扩张、小静脉曲张，如星形爆发静脉(starburst veins)、血管瘤和蜘蛛痣。可包括毛细管扩张的病症、症状、疾病和失调症的另一些实例是CREST综合征(钙质沉着、Raynaud’s现象、食道功能障碍、指端硬化和毛细管扩张(Telangiextasis)的首字母缩写词)、遗传性出血性毛细管扩张(奥-韦-朗综合征)、共济失调-毛细管扩张、玫瑰痤疮(也称作酒渣鼻痤疮)、基底细胞癌、硬皮病、毛细血管扩张性痣、单侧痣样毛细管扩张、先天毛细血管扩张性大理石样皮肤、遗传性出血性毛细管扩张。会在光化损伤(如在erythrosis interfollicularis colli中)、放射疗法和类固醇疗法(包括慢性皮质类固醇治疗)后发生继发性毛细管扩张。慢性肝和胶原-心血管疾病也可引发毛细管扩张。 毛细管扩张可以是玫瑰痤疮的一种症状。但是，玫瑰痤疮还包括红斑，因此是与毛细管扩张不同的现象。用于改善毛细管扩张的现行疗法包括激光疗法、包括IPL强脉冲光的光疗法、电凝法和将强脉冲光能量和传导双极射频(RF)能量合并成单脉冲的电-光协同技术(ELOS)(Sadick, NS 等人，J.Drugs Dermatolog.4: 181-186，2005)。溴莫尼定，一种选择性α 2-肾上腺素能激动剂，自其在1996年获批以来已在青光眼和高眼压症(OHT)治疗中用作降低眼内压(IOP)的单一疗法或辅助疗法。与溴莫尼定疗法相关的最常见副作用是口干、疲劳/困倦、头痛、轻度充血、视力模糊和异物体感。在涉及溴莫尼定眼科治疗的临床试验中不到3%的患者已报告了高血压、心悸和晕厥。参见McGhie, Journal of the Pharmacy Society of Wisconsin, 2001 年 5 月 /6 月，在万维网:psw1.0rg/professional/pharmaco/brimonidine.pdf 和其中的参考文献。来自青光眼或高眼压症患者中的剂量范围研究的结果表明，尽管0.5% (w/w)在治疗早期具有较高效力，但0.5% (w/w)和0.2% (w/w)在治疗两周后具有类似效力，且所述0.5% (w/w)具有比0.2% (w/w)多的全身和眼部副作用。参见例如Walters, Survey of Ophthalmology,1996，41: S19-S26)。含有0.2% (w/w)溴莫尼定的眼科制剂已用于慢性治疗青光眼和高眼压症，而含有0.5% (w/w)溴莫尼定的制剂仅用于预防手术后眼内压峰值的急性治疗。为了减少与0.2% (w/w)溴莫尼定的眼部应用相关的各种眼部和全身副作用，已随后开发了含有较低浓度溴莫尼定，例如0.15% (w/w)或0.1% (w/w)的眼科制剂并用于慢性眼部应用。溴莫尼定已被报道可用于治疗毛细管扩张。参见例如DeJovin等人的美国专利N0.7，838，563。溴莫尼定还已被报道可用于治疗玫瑰痤疮引起的红斑。参见例如DeJovin等人的U.S.Ser.N0.10/853,585。为了确保安全性和避免不可接受的副作用，之前的临床研究使用0.2% (w/w)酒石酸溴莫尼定作为治疗红斑的“高”剂量。参见Theobald等人的 US 2009/0061020。在本发明中，已经令人惊讶地发现，溴莫尼定局部施用于受影响的皮肤区域造成的溴莫尼定全身暴露明显低于溴莫尼定的局部眼部应用。已经发现，尽管全身暴露随溴莫尼定的施用剂量而提高，但统计分析表明，全身暴露(Cmax)的提高不与剂量成比例，例如，平均Cmax的提高远低于剂量的提高。还已经发现，不同于溴莫尼定的局部眼部应用，高于0.2%(w/w)溴莫尼定局部施用于受毛细管扩张或相关症状影响的皮肤区域导致效力提高而没有随时间发生的可观察到的效力损失。用较高浓度的受试溴莫尼定治疗时没有观察到不可接受的药物相关的不良事件。因此，现在可以在安全和有效治疗毛细管扩张或其相关症状的改进的方法和组合物中使用较高浓度的溴莫尼定，如大约0.3% (w/w)至大约10% (w/w) O发明概述 在一个一般方面中，本发明的实施方案涉及安全和有效治疗对象的毛细管扩张或其相关症状的方法。该方法包括在受毛细管扩张或症状影响的皮肤区域上局部施用包含大约0.3重量％至大约10重量％溴莫尼定和可药用载体的局部组合物，其中所述局部施用实现具有大约54 土 28 pg/mL或更小的平均Cmax和大约568 土 277 pg.hr/mL或更小的平均AUC0_24hr的溴莫尼定的血清或血浆分布。在另一一般方面中，本发明的实施方案涉及制备安全和有效治疗对象的毛细管扩张或其相关症状的包装产品 的方法，包括: (I)获得包含大约0.3重量％至大约10重量％溴莫尼定和可药用载体的局部组合物； (2)设计将所述局部组合物局部施用于受毛细管扩张或症状影响的皮肤区域以获得安全和有效治疗的用法说明书，和 (3)在统一包装中提供所述局部组合物和所述用法说明书， 其中所述局部施用实现具有大约54 土 28 pg/mL或更小的平均Cmax和大约568 土 277pg.hr/mL或更小的平均AUCV24to的溴莫尼定的血清或血浆分布。在一个优选实施方案中，本发明的实施方案中使用或包含的局部组合物包含大约0.4% (w/w)至大约0.6% (w/w)的酒石酸溴莫尼定。在另一优选实施方案中，该毛细管扩张是与玫瑰痤疮相关的毛细管扩张。从包括本发明及其优选实施方案的详述和所附权利要求的下列公开中会明显看出本发明的其它方面、特征和优点。附图的若干视图的简述
在结合附图阅读时更好地理解上文的概述以及下列发明详述。为了例示本发明，在附图中显示目前优选的实施方案。但是，应该理解的是，本发明不受附图限制。在附图中:

图1是RBX Red 预治疗下获取的对象面部照片，全脸的基线发红分数为126.29 ；
图2是在用0.5% (w/w)酒石酸溴莫尼定预治疗后30分钟在RBX Red 下获取的图1中的对象的面部照片，全脸的发红分数为88.15，与基线相比降低30.20% ；
图3是在用0.5% (w/w)酒石酸溴莫尼定预治疗后3小时在RBX Red 下获取的图1中的对象的面部照片，全脸的发红分数为78.03，与基线相比降低38.22% ；
图4是在用0.5% (w/w)酒石酸溴莫尼定预治疗后6小时在RBX Red 下获取的图1中的对象的面部照片，全脸的发红分数为84.90，与基线相比降低32.77% ；
图5是在用0.5% (w/w)酒石酸溴莫尼定预治疗后9小时在RBX Red 下获取的图1中的对象的面部照片，全脸的发红分数为97.93，与基线相比降低22.46% ;和
图6是在用0.5% (w/w)酒石酸溴莫尼定预治疗后12小时在RBX Red 下获取的图1中的对象的面部照片，全脸的发红分数为104.15，与基线相比降低17.53%。发明详述
在背景中和说明书通篇中引用或描述了各种出版物、文章和专利；这些参考资料各自全文经此引用并入本文。本说明书中已包含的文献、法案、材料、装置、文章等的论述是为了提供本发明的上下文。这样的论述并非承认任何或所有这些事项构成所公开或要求保护的任何发明的现有技术的一部分。除非另行规定，本文所用的所有技术和科学术语具有如本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。否则，本文所用的某些术语具有如说明书中阐述的含义。本文中引用的所有专利、公开专利申请和出版物如同在本文中充分阐述那样经此引用并入本文。必须指出，除非上下文中清楚地作出不同的指示，本文中和所附权利要求中所用的单数形式“一”和“所述”包 括复数对象。本文所用的“毛细管扩张或其相关症状”是指血管，如小动脉和小静脉的可见永久异常扩张。可见血管是观察者不借助放大设备(除观察者正常使用的眼镜外)作为线条可视觉上识别的血管。毛细管扩张与许多病症、综合征、疾病和失调症相关联。例如，面部毛细管扩张可与年龄、日晒和酒精相关联。与毛细管扩张相关的其它疾病、失调症、病症和综合征在非限制性实例中包括硬皮病、遗传性出血性毛细管扩张(Olser-Rendu综合征)、共济失调-毛细管扩张、蜘蛛痣、先天毛细血管扩张性大理石样皮肤、Bloom综合征、Klippel-Trenaunay-Weber综合征、Sturge-Weber病、着色性干皮病、红斑疲、全身性自发性毛细管扩张(GET)、匍行性血管瘤、共济失调毛细管扩张、蜘蛛痣、CREST综合征、遗传性出血性毛细管扩张(奥-韦-朗综合征)、共济失调-毛细管扩张、基底细胞癌、硬皮病、单侧痣样毛细管扩张和先天毛细血管扩张性大理石样皮肤。在本发明的一个具体实施方案中，术语“毛细管扩张或其相关症状”包括与玫瑰痤疮相关或由其造成的毛细管扩张，即玫瑰痤疮患者的毛细管扩张或其相关症状。在本发明的另一具体实施方案中，术语“毛细管扩张或其相关症状”包括日光引发的/光损伤毛细管扩张。术语“毛细管扩张或其相关症状”包括从轻度到重度的不同程度或等级的毛细管扩张或其相关症状。可以使用本领域中已知的方法，如通过毛细管扩张全面评估(TGA)的标度测量这样的程度或等级。就本公开而言，受毛细管扩张影响或倾向于受毛细管扩张影响的皮肤区域可以使用本领域中已知的任何诊断标志或手段识别，并可以通过根据本发明的实施方案的方法治疗。可以使用本领域中已知的方法测量治疗效力。例如，可以通过如通过TGA评估的改善等级和改善持续时间测量效力。本文所用的术语“溴莫尼定”是指具有式⑴的结构的化合物(5-溴-喹喔啉-6-基)-(4，5- 二氢-1H-咪唑-2-基)-胺:


本发明描述了安全和有效治疗对象的毛细管扩张或与毛细管扩张相关的症状的改进的方法和组合物。该方法涉及在受影响的皮肤区域上局部施用包含大约0.3重量%至大约10重量%溴莫尼定和可药用载体的局部组合物。