专利名称：咖啡酸3,4-二羟基苯乙酯的制药用途的制作方法骨质疏松症(osteoporosis)是由多因素引起的一种慢性系统性骨质病，其特点为单位体积内骨基质与骨量呈等比例下降，骨皮质变薄，骨小粱体积大小及数目均减少，骨髓腔增宽，骨内矿物成分失衡，从而导致骨的脆性增高，易产生腰酸背痛、骨骼疼痛、脊柱畸形，最终导致骨折的发生。骨质疏松是一种常见的女性易患疾病，该病女性人群数量多于男性，常见于绝经后妇女。伴随我国人口老龄化进程，骨质疏松症已成为危害我国人口公共健 康最严重的问题之一。我国目前老龄人口约I. 3亿，其中骨质疏松症患者达8400万人，占全国人口数量的6. 6% ;预计到2050年，我国老龄人口数量将达到2. 5亿，增加一倍，其中25%-70%都可能患骨质疏松症。因此，开发安全有效的治疗骨质疏松疾病的药物具有重大的社会价值和市场价值。骨的新陈代谢由破骨细胞(Osteoclast)介导的骨吸收与成骨细胞(Osteoblast)介导的骨形成之间巧妙平衡来维持，这种平衡一旦破坏，就会发生骨代谢异常。当破骨细胞的活性远超过成骨细胞的活性时，骨量减少，从而导致骨质疏松症的发生；反之，如果成骨细胞活性过高则会导致骨骼石化症(Boyle W . J. et al. Nature, 2003, 423，337;Teitebaum S. L. et al. Science, 2000, 289，1504)。骨的新陈代谢分为三个步骤即骨的吸收，骨的形成和骨基质的矿化。骨质疏松症实际上就是骨的新陈代谢失衡的结果，因此，治疗骨质疏松症的药物按照其作用也可分为三类即抑制骨吸收，促进骨形成和促骨矿化。之前的研究表明，破骨细胞在骨质疏松发生发展中具有重要作用，破骨细胞活性异常是骨质疏松发病的重要原因。而针对抑制破骨细胞吸收骨质的药物又有如下几类第一种为雌激素及其类似物，能直接与其受体结合，刺激成骨细胞增殖和胶原合成，抑制破骨细胞诱导因子的产生；可降低破骨细胞对甲状旁腺激素的敏感性，减少骨吸收，促进降钙素合成。但是长期使用会导致乳腺癌发生几率增加，或使心脑血管疾病发生机率大大增加。第二种为选择性雌激素受体调节剂，如他莫昔芬能够选择性与骨细胞上雌激素受体结合，但是长期使用可导致子宫内膜增生和子宫内膜癌。第三种为降钙素，能够抑制破骨细胞活性，降低血液中钙离子浓度，还能促进成骨细胞形成和活性，加快钙沉积，对骨质疏松性骨痛有很好的效果，但是这类药物抑制骨吸收的作用不能长久发挥，并且单独使用会引发低血钙和继发性甲状旁腺机能亢进，因此需要将其与钙剂合用。第四种为二膦酸盐类药物，抑制破骨细胞介导的骨吸收，增加骨密度，由于其强力抑制骨吸收且半衰期很长，长期使用会影响骨强度。同时，二膦酸盐类药物被认为有潜在的肾毒性，对消化系统副作用较明显。第五种为植物雌激素，如异黄酮，香豆素和木脂素，异黄酮类化合物及其衍生物具有抑制骨吸收和促进骨形成的双重作用。但是提取物对骨骼有益的成分和最佳剂量不清楚，其作用机制也未见公开。骨质疏松主要表现为骨质被破骨细胞异常过度吸收外，还有其他疾病与破骨细胞的过度活化紧密相关。如牙周炎，其主要病理变化之一是牙槽骨的吸收过度，牙槽骨吸收过度就是破骨细胞大量活化导致，因此，抑制破骨细胞活性同样能抑制牙周炎(Xu J et al.Cytokine Growth Factor Rev. 2009 20,7)。同理，类风湿性关节炎，Paget’ s 病，牙齿脱落、佝偻病、骨巨细胞瘤、骨髓瘤骨病以及癌症骨转移都是由于免疫系统或肿瘤细胞大量活化破骨细胞，从而导致骨质被破骨细胞大量异常吸收，最终发生疾病(Gruber R. Wien MedVochenschr. 2010 160, 438)。临床上虽然有部分针对破骨细胞的药物，但是其使用起来均有副作用较大等问题，而同时针对破骨细胞和成骨细胞的药物就更少。因此，开发出安全有效的同时针对破骨细胞和成骨细胞的药物在临床上十分必要。我国具有优质的中草药资源，从中分离出有效抑制骨质疏松的化合物具有重要的经济和社会价值。本发明的化合物咖啡酸3，4- 二羟基苯乙酯(CADPE)提取自长毛香科植物和药用植物肿节风，中药肿节风具有抗菌消炎，祛风通络，活血散结的功效，常用于肺炎、阑尾炎、蜂窝组织炎、风湿痹痛、跌扑损伤、肿瘤。目前尚未见有肿节风在治疗骨质疏松相关疾病中的报道。本发明创新地提出了一种咖啡酸3，4- 二羟基苯乙酯CADPE的制药用途，将CADPE应用于对破骨细胞分化及功能具有抑制作用、对成骨细胞分化及功能具有促进作用的药物的制备中。本发明中CADPE能够抑制破骨细胞分化、抑制破骨细胞蚀骨功能、促进成骨细胞分化、促进成骨细胞成骨功能，将CADPE及其药物组合物应用于抗骨质疏松、关节炎及肿瘤骨转移中具有良好的效果。
本发明提出了一种式(I)所示咖啡酸3，4-二羟基苯乙酯(CADPE)的制药用途，应用所述咖啡酸3，4- 二羟基苯乙酯CADPE制备的预防和/或治疗药物用于抑制破骨细胞分及蚀骨功能、促进成骨细胞分化及成骨功能。本发明属于药物应用技术领域，公开了一种咖啡酸3,4-二羟基苯乙酯CADPE的制药用途，应用所述咖啡酸3,4-二羟基苯乙酯(CADPE)制备的预防和/或治疗药物用于抑制破骨细胞分化、抑制破骨细胞蚀骨功能、促进成骨细胞分化、促进成骨细胞成骨功能。所述药物用于预防和/或治疗破骨细胞活性异常导致的疾病，包括骨质疏松症、类风湿性关节炎、牙周炎、牙齿脱落、Paget’s病、佝偻病、骨巨细胞瘤、骨髓瘤骨病以及癌症骨转移造成的骨破坏等。