专利名称：一种治疗骨髓炎的药物缓释制剂及制备方法和应用的制作方法急性血源性骨髓炎、开放性骨折感染所致的骨髓炎都是临床常见、多发病。由于抗 生素较难骨渗透到达患处，难以在局部形成有效抗菌浓度，因此，临床上治疗骨髓炎往往需 要全身高剂量、长期应用抗生素4至6周，过高剂量的长时间静脉用药会增加抗生素的全身 毒副作用，并有引起抗生素耐药的危险。抗生素局部缓释或缓释技术的发展可提高局部治 疗疗效和减少全身不良反应，为骨髓炎的抗生素治疗开辟了新的、有效的方法，并带来全新 的思维理念。1980年Klemm首次研制并将庆大霉素骨水泥PMMA珠链成功应用于骨感染。虽然 庆大霉素PMMA珠链作为经典的骨髓炎局部治疗方法一直在沿用，但其亦有明显的缺点，药 物释放完后需二次手术拔链，否则将被纤维组织包裹，细菌易在其表面或内部滋生。为解决 这一矛盾，人们研究和开发了一系列生物可降解材料来作为抗生素局部释放的载体。消旋 聚乳酸(poly-D，L-lactide)就是其中研究和应用的非常成熟的一个突出代表。目前，消旋 聚乳酸已是美国FDA认可的药物缓释材料之一。目前国内外技术发展趋势及存在问题主要有二 ①相同种类的高分子聚合物材料 或不同种类的已知生物相容性好的高分子材料共混，通过改变共混比例来达到调节释药时 间的目的，但其制作工艺复杂，要求苛刻，生产条件难以控制。②抗生素如何选择，由于抗生 素较难骨渗透到达患处，难以在局部形成有效抗菌浓度。因此，临床上治疗骨髓炎往往需要 全身高剂量、长期应用抗生素，而过高剂量的长时间静脉用药会增加抗生素的全身毒副作 用，并有引起抗生素耐药的危险。如何针对骨髓炎的致病菌，采用低剂量、持续缓释并有效 治疗预防骨髓炎的抗生素，成为了摆在科研及医务工作者前的一道难题。在前期工作中我们曾尝试采用消旋聚乳酸、聚癸二酸酐共混氧氟沙星控释 系统治疗骨髓炎(Chen L, Wang H, Wang J, Chen Μ, Shang L. Ofloxacin-delivery system of apolyanhydride and polylactide blend used in the treatment of bone infection. J Biomed MaterRes B Appl Biomater. 2007 ；83 (2) :589-95, MUJ ^ZM 治疗效果，并获得国家授权发明专利1项“一种治疗骨髓炎的药物及制备方法”(专利号 ZL200510018246. 2)。然而，原专利在实际制备工作中尚存在①消旋聚乳酸和聚癸二酸酐 共混操作繁琐，要求苛刻，工艺复杂，生物相容性难以保证；②所需的溶剂如四氢呋喃的沸 点为66°C，故原专利的加热溶解过程存在一定的安全隐患；③由于原专利采取一次压片成 型，根据稳定性研究发现后期药片不够紧实；④所承载氧氟沙星的体外抗菌活性和效价强 度不及其左旋体——左氧氟沙星。
本发明的目的是在于提供了一种预防和治疗骨髓炎的药物缓释制剂(如片剂、膜 剂、栓剂、植入剂等)，适用于预防和治疗急性、慢性骨髓炎。该缓释制剂可在外伤或骨髓炎 病灶清除术后直接植入患处，解决抗生素较难渗透到达骨局部形成有效抗菌浓度的缺点， 避免临床上治疗骨髓炎需要抗生素全身高剂量、长期静脉应用4 6周的弊端，并且不需要 二次手术取出。本发明的另一个目的是在于提供了一种预防和治疗骨髓炎的药物缓释制剂的制 备方法，方法易行，制备简单，给药方便，治疗效果显著，安全性高，全身毒性小，药效时间 长，可满足临床预防和治疗骨髓炎的治疗周期4 6周的需求，使用方便。本发明的再一个目的是在于提供了一种缓释制剂在制备治疗或预防骨髓炎的药 物中的应用。为了实现上述的目的，本发明采用以下技术措施制备一种预防和治疗骨髓炎的消旋聚乳酸材料(山东省医疗器械研究所)与左氧 氟沙星原料药(浙江新华制药有限公司)共混缓释制剂(采用常规技术可以制备片剂、膜 剂、栓剂、植入剂等)，该制剂包括①消旋聚乳酸；②左氧氟沙星。其特征是以单一的可生 物降解材料消旋聚乳酸作为释药载体，其缓释周期可满足临床治疗骨髓炎所需的4 6周 连续治疗周期；以一定分子量G万 12万)的消旋聚乳酸与左氧氟沙星粉末以一定的质 量比W2 1 9 1)共混压制而成。每个制剂重可达40 lOOOmg。一种预防和治疗骨髓炎的药物缓释制剂，其特征是以单一的可生物降解材料消旋 聚乳酸作为释药载体，其组成为原料质量比w/w消旋聚乳酸消旋聚乳酸分子量1万 50万，50% -99%左氧氟沙星一种预防和治疗骨髓炎的药物缓释制剂，它由以下质量比w/w的原料制成(最佳 范围)原料质量比w/w消旋聚乳酸消旋聚乳酸分子量4万 12万，66. 67% -90%左氧氟沙星10%-33. 33%一种预防和治疗骨髓炎的药物缓释制剂，它由以下质量比w/w的原料制成(最佳 值)原料质量比w/w消旋聚乳酸消旋聚乳酸分子量8万，75%左氧氟沙星25%在熔融状态时消旋聚乳酸为粘度较大的粘流态，在本发明的一个优选方案中，消 旋聚乳酸和左氧氟沙星的共混方式采用了溶剂混悬挥发法，即选择了能溶解消旋聚乳酸， 且能快速挥发的有机溶剂(如四氢呋喃、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亚砜等的一种)来 溶解消旋聚乳酸和左氧氟沙星的聚合物，将左氧氟沙星粉末混悬于含消旋聚乳酸的有机溶 液中不断研磨、搅拌，随着有机溶剂的快速挥发，得到了膜状的、较为均勻的二者共混物。随 后，再利用消旋聚乳酸在加热状态下的粘结性，于加压状态下压制成所需状态和大小的缓一种预防和治疗骨髓炎的药物缓释制剂的制备方法，其步骤是A、将消旋聚乳酸材料(山东省医疗器械研究所)剪成面积等大的碎片(如 5 X 5mm2)后，加入相应质量的左氧氟沙星粉末(浙江新华制药有限公司)，置于共混材料总 质量4 5倍量(v/w)的有机溶剂中勻速搅拌直至完全溶解，随着有机溶剂在20 25°C下 的快速挥发，消旋聚乳酸和左氧氟沙星粉末共混物贴附于容器壁上，干燥；B、将消旋聚乳酸和左氧氟沙星共混物放入40 80°C烘箱中加热1 4小时促使 有机溶剂挥发，将干燥的二者共混物从容器壁上刮下；C、将共混物剪成3 X 3 X 3mm3块状物，按制剂所需称取相应质量，放入80 95°C烘 箱中加热1 2小时，出现玻璃化转变时，置于金属模具中初压，使共混块状物紧密结合成 一整体；D、将模具连同其中的共混物置烘箱中90 100°C加热5 15分钟后，压模定型， 取出模具放入乳胶手套中置自来水中冷却(20 25°C )，脱模后即为消旋聚乳酸共混左氧 氟沙星缓释制剂，20 25°C下再放置6 12小时使残余的有机溶剂完全挥发；E、封口袋封装药片，6tlCo 25KGy消毒。所述的有机溶剂为四氢呋喃、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亚砜或其中的任意一 种。以上有机溶剂均为分析纯，比例为共混材料总质量的4 5倍量(v/w)一种缓释制剂在制备治疗或预防骨髓炎药物中的应用，其应用步骤是A.在病灶部位做切口，逐层分离显露，施行病灶清除术。B.在病灶部位骨髓腔内置入1至数粒药物缓释制剂。C.关闭伤口各层。该缓释制剂适用于预防和治疗急性、慢性骨髓炎，可在外伤或骨髓炎病灶清除术 后直接植入患处，解决抗生素较难渗透到达骨局部形成有效抗菌浓度的缺点，避免临床上 治疗骨髓炎需要抗生素全身高剂量、长期静脉应用4 6周的弊端，给药方便，治疗效果显 著，并且不需要二次手术取出，使用方便。本发明与现有技术相比具有以下优点和效果(1)组方简单以单一的可生物降解材料消旋聚乳酸作为释药载体，可避免因同 类高分子聚合物材料或不同类高分子材料共混所造成的繁琐操作。(2)技术简单制作技术主要采取化学溶剂法，避免以往加热处理过程存在的不 足，其操作简单、安全，可达到均勻物理共混的目的。(3)工艺先进直接压片(Direct compression)法制备药片难以将高分子聚合材 料与左氧氟沙星粉末均勻共混，无法保证缓释制剂的均一性，采用溶剂挥发法将高分子材 料和装载药物溶解于某一共溶的有机溶剂(如四氢呋喃、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亚 砜等中的一种)中，可以将消旋聚乳酸和左氧氟沙星均勻共混，待出现玻璃化转变时初压， 使共混块状物紧密结合成一整体，避免后期药片不够紧实；待溶剂挥发完后，再在高压下于 模具中加工定型。所选择的有机溶剂(四氢呋喃、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亚砜)均极 易挥发，完全符合《化学药物残留溶剂研究的技术指导原则》(HGPH7-1)和《中国药典》 凡例的标准。(4)配比优化结合左氧氟沙星的体外释药特征和活性，筛选出缓释载体的最佳 分子量范围以及主药和缓释载体间的最佳配比范围。(5)给药方便在进行骨髓炎病灶清除术或相关手术的同时，采用一次性定点骨 植入，其给药方式简单、方便，避免了临床4 6周的连续静脉给药方式，同时由于消旋聚乳 酸为生物可降解材料，避免了需要二次手术取出抗生素材料的缺点。(6)高效长效左氧氟沙星是临床常用的广谱抗生素，其体外释放活性是氧氟沙 星的两倍，对骨髓炎的致病菌(金黄色葡萄球菌、大肠埃希氏菌、铜绿假单胞菌、结核杆菌 等)较为敏感。例如，金黄色葡萄球菌的最低抑菌浓度(MIC)仅为0. 18μ g/ml。应用过程 中，给药局部的骨组织中左氧氟沙星浓度远远高于其血药浓度，且一次给药所维持的有效 骨药浓度时间较长。通过消旋聚乳酸局部生物降解的特性，使其缓慢释放承载的左氧氟沙 星，完全满足临床治疗和预防骨髓炎治疗周期4 6周的需求。(7)安全性高所用消旋聚乳酸的生物相容性好。体内释药实验中，“突释”效应不 明显，左氧氟沙星血浓度极低，全身毒性小。图1为一种不同分子量消旋聚乳酸对所载左氧氟沙星累积释药率影响的示意2为一种不同消旋聚乳酸与左氧氟沙星质量比对累积释药率影响的示意图.图3为一种消旋聚乳酸与左氧氟沙星共混缓释药片在体外抑菌试验第45天时的 抑菌圈示意图其中A.金黄色葡萄球菌；B.大肠埃希氏菌；C.铜绿假单胞菌；D.消旋聚乳酸对照。图4为一种植入药片6周后X线片检查的示意图其中A.给药组未显示慢性骨髓炎征象；B.对照组呈现软组织脓肿和慢性骨 髓炎改变.图5为一种植入药片6周后组织学检查的示意图其中A.给药组髓腔内释放材料颗粒被薄层纤维组织包裹(HE，100X)B.对照组髓腔内大片液化、坏死组织-脓液(HE，100X)C.对照组髓腔内死骨和液化、坏死组织(HE，100X)



本发明公开了一种治疗骨髓炎的药物缓释制剂及制备方法和应用，将消旋聚乳酸与左氧氟沙星按比例压制而成。其步骤是A、将消旋聚乳酸剪碎与相应质量的左氧氟沙星粉末共置于有机溶剂中匀速搅拌至溶解；B、将共混物放入烘箱中加热使有机溶剂挥发，将干燥的共混物从容器壁上刮下；C、将共混物剪成适当块状，置于金属模具中初压，使共混块状物紧密结合成一整体；D、将模具连同其中的共混物置于烘箱中加热，压模定型，取出模具放入乳胶手套中置自来水中冷却，脱模，即消旋聚乳酸与左氧氟沙星的共混药片；E、塑料袋封装药片，60Co25KGy消毒。方法易行，给药方便，治疗效果显著，安全性高，药效时间长，适用于预防和治疗急性、慢性骨髓炎。