专利名称：美洛培南与精氨酸的组合物的制作方法美洛培南，化学名㈠-GR，5S，6S) -3- [ (3S，5S) _5_ (ニ甲基胺酰基)_3_吡咯烷] 硫-6-[(1 -1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3. 2. 0]庚-2-烯-2-羧酸三水合物,英文通用名MER0PENEM，分子式C17H25N305S，分子量383. 46。美洛培南为人工合成的广谱碳青霉烯类抗生素，通过抑制細菌細胞壁的合成而产生抗菌作用。其容易穿透大多数革兰阳性和阴性細菌的細胞壁，而达到其作用靶点青霉素结合蛋白(PBPS)。除金属β-内酰胺酶以外，其对大多数内酰胺酶(包括由革兰阳性菌及革兰阴性菌所产生的青霉素酶和头孢菌素酶)的水解作用具有较强的稳定性。美洛培南对革兰氏阳性、阴性菌有很好的抗菌活性，适用于成人和儿童由単一或多种对美洛培南敏感的細菌引起的感染肺炎(包括院内获得性肺炎)、尿路感染、妇科感染(如子宮内膜炎和盆腔炎)、皮肤软组织感染、脑膜炎、败血症，在临床上使用广泛。美洛培南本身为酸性，PH值在4. 0-6. 0之间，因此在分装成注射用制剂前，需添加碳酸钠用以调节PH值至中性，混合均勻后再分装。现市场上销售的注射用美洛培南，为美洛培南和碳酸钠的組合物。精氨酸，即L-精氨酸，化学名L-2_氨基-5-胍基戊酸，英文通用名L_ARGININE， 分子式C6H14N402，分子量174. 20为ー碱性氨基酸，PH值在10. 5-12. 0之间。精氨酸是ー种常用的药用辅料，主要用于调节酸性药的PH值至中性，如注射用盐酸头孢吡肟，为盐酸头孢吡肟和精氨酸的組合物，添加精氨酸调节注射剂PH值至中性，使之适合于注射。
本发明所提供的为ー种美洛培南和精氨酸组合物。该组合物含有美洛培南和精氨酸，美洛培南和精氨酸的最佳重量比为2. 2 1(以中国药典方法折干折纯计算)。在最佳重量比2. 2 1吋，美洛培南和精氨酸的摩尔比为1 1，该比例的組合物溶解于注射用水后为中性，PH值在7左右，最适合注射时使用。組合物在最佳比例附近上下，組合物溶解后呈弱酸或弱碱性，虽有一定的酸碱性， 但在一定范围内时，组合物溶解后的酸碱性比较弱，仍可以作为注射剂使用，組合物的合适重量比例范围为3 1到1 1 (按无水物折干折纯计)。该组合物和现在市场上所使用的注射用美洛培南(含碳酸钠)即美洛培南碳酸钠組合物相比，同样可以将酸性的美洛培南无菌粉调节至适合注射的中性，具有较好的流动性和稳定性，加水溶解时不产生气泡。更为关键的是，该组合物在运输振动后不容易分层， 含量均与度合格，且在加入到5%葡萄糖或(和)0.9%氯化钠大输液中使用吋，溶液的稳定性较美洛培南碳酸钠組合物有明显的提高，使用时更为稳定、方便。同时该组合物适宜大规模エ业化生产，容易混合均勻，不易分层，所得产品流动性、均勻性更好，在使用时溶于常用大输液后的溶液更为稳定，使用更为方便。该组合物的特征是1.该组合物由美罗培南和精氨酸组合而成；2.该组合物中美洛培南和精氨酸的最佳重量比为2. 2 1(以中国药典方法折干折纯计算)。3..该组合物的合适重量比例范围(以中国药典方法折干折纯计算)为3 1至1 Io现市场上通用的注射用美洛培南，用碳酸钠为PH调节剂，通过加入合适量的碳酸钠使得溶解后的溶液为中性，以适合于注射使用。但碳酸钠溶解时容易产气、冒泡，同时不适合于不宜摄取钠离子病人使用，而且碳酸钠是无机盐比重比较大，和有机酸美洛培南的比重有明显差距，在需混合均勻时对混合的设备和エ艺要求比较高。而且在混合均勻后，遇到振动后(如长途运输)，容易产生分层。本发明采用另ー种常用的碱性氨基酸L-精氨酸替代碳酸钠做PH调节剂，组成一种新的組合物美洛培南、精氨酸组合物，较原使用的美洛培南碳酸钠組合物，具有以下明 I优点1.该组合物加注射用水溶解吋，不产气、冒泡，使用更方便；2.该组合物中不含钠离子，适合于不宜摄取钠离子的病人使用；3.精氨酸是有机胺盐，比重和美洛培南更为接近，混合时更容易混合均勻。同时通过试验还发现本发明的組合物在实际使用中具有以下两个意想不到效果1.本发明的組合物在遇到振动后不容易产生分层，经強制性振动试验后检测，其含量均勻度合格。但现使用的美洛培南碳酸钠組合物，容易分层，强制性振动试验后，含量均勻度检查不合格。2.本发明的組合物在加入到5%葡萄糖或0.9%氯化钠大输液中使用吋，溶液的稳定性较美洛培南碳酸钠組合物有明显的提高。质量基本相同的美洛培南精氨酸组合物和美洛培南碳酸钠組合物，分別溶解在输液中后，本发明组合物8小时后的有关物质和含量的变化在1. 5%的合格范围内，但现使用的美洛培南碳酸钠組合物只能保证在4小时内含量和有关物质的变化在1. 5%的合格范围内，4小时后含量和有关物质变化超过1. 5%。所以本发明的組合物在配制成输液后，在8小时内可放心使用；而现产品配制成的输液在超过4小时后继续使用时存在风险，可能导致毒副反应发生。具体试验结果如下以下试验检测方法及判断，均依据《中国药典》美洛培南项下内容。1.组合物质量对比本发明涉及一种抗生素的组合物，特别是涉及一种由碳氢酶烯类抗生素美洛培南和精氨酸组成的抗生素组合物。该组合物含有美洛培南和精氨酸，美洛培南和精氨酸的最佳重量比为2.2∶1(以中国药典项下方法折干折纯计算)。该组合物振动后不容易分层，含量均匀度合格，且在加入到5％葡萄糖或(和)0.9％氯化钠大输液中使用时，溶液的稳定性较美洛培南碳酸钠组合物有明显的提高，使用时更为稳定、方便、安全。