一种治疗病毒性心肌炎的药物组合物制作方法

黄成钢, 王凯, 王新亮, 王冰

2003年4月2日

2001年9月7日

2001年9月7日

中国科学院上海药物研究所

A61P31/12GK1406585SQ0112669

心肌炎 病毒性 组合 药物 治疗

1.一种治疗病毒性心肌炎的药物组合物，其特征在于它包含的有效组分为苦参总生物碱和黄芪总皂苷，苦参总生物碱与黄芪总皂苷的比例为1∶1～1∶5或1∶1～5∶12.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于其苦参总生物碱包含喹喏里西啶(quinolizidine)类生物碱3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于其喹喏里西啶类生物碱包含苦参碱(matrine)4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于其黄芪总皂苷包含三萜皂苷类成分5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于其三萜皂苷包含黄芪甲苷(astragaloside IV)6.根据权利要求1，2，3，4，5所述的药物组合物，其特征在于其苦参总生物碱与黄芪总皂苷的优选比例为1∶17.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于可制成的剂型包括片剂，胶囊剂，滴丸剂，溶液剂，缓控释剂及注射剂

本发明涉及一种治疗病毒性心肌炎的药物组合物，该药物组合物的有效组分为从苦参或其它植物药中提取的苦参总生物碱和从黄芪中提取的黄芪总皂苷目前，国外及国内西医临床治疗病毒性心肌炎的主要方法是使用普通抗病毒药、免疫抑制剂、干扰素及心肌细胞营养剂等，但疗效并不理想中药在治疗病毒性心肌炎中显示了很大的优势近年来国内临床用中医药治疗该病的治愈率远远高于上述西药疗法但目前绝大部分为医生自拟的处方汤药，如生脉饮，五参汤，芪冬颐心口服液，心肌饮等，缺乏剂型先进、服用方便的中药制剂本发明在有效成分和药理作用研究的基础上，将从苦参或其它植物药中提取的苦参总生物碱与从黄芪中提取的黄芪总皂苷配伍，发现该组合物具有优良的抗病毒性心肌炎功效，从而完成了本发明本发明的药物组合物包含从苦参或其它植物药中提取的苦参总生物碱和从黄芪中提取的黄芪总皂苷其中，苦参总生物碱包含苦参碱(matrine)、氧化苦参碱(oxymatrine)、槐果碱(sophocarpine)、槐定碱(sophoridine)等喹喏里西啶(quinolizidine)类生物碱成分，黄芪总皂苷包含黄芪甲苷(astragaloside IV)、乙酰黄芪苷I(acetylastragaloside I)、异黄芪苷I(isoastragaloside I)、黄芪皂苷乙(astramembrannin II)等三萜皂苷类成分在本发明的药物组合物中，苦参总生物碱与黄芪总皂苷的比例为1∶1～1∶5或1∶1～5∶1，优选比例为1∶1在本发明的药物组合物中，苦参总生物碱可采用酸水或醇溶剂等常规的生物碱提取纯化方法从苦参或其它植物药中提取得到；黄芪总皂苷可采用醇一大孔树脂或正丁醇等常规的皂苷提取纯化方法从黄芪中提取得到详细提取纯化工艺可参考《中药化学成分提取分离手册》(杨云主编，中国中医药出版社，1998年第一版)本发明的药物组合物可通过临床上常用的各种给药途径给药，如口服给药，注射给药，皮肤给药和粘膜给药本发明的药物组合物可选用药学上可接受的各种附加剂，包括填充剂，湿润剂，粘合剂，崩解剂，表面活性剂，稀释剂，润滑剂等本发明的药物组合物以苦参总生物碱与黄芪总皂苷之比为1∶1～1∶5或1～5∶1为主，再根据不同的给药途径配有不同的辅剂制成不同的剂型，例如加入一定量羟丙纤维素等制成片剂；加入一定量微粉硅胶等制成胶囊剂；制成针剂采用加适量吐温80，再加注射用水，等等采用本领域常规制剂技术即可把本发明药物组合物制成药学上的各种制剂，包括普通制剂和缓(控)释制剂，如片剂、胶囊、颗粒剂、口服液、滴丸、缓释微丸、注射剂、透皮吸收剂、栓剂等本发明配制的药物组合物采用常规的药效及毒性试验经试验结果如下本发明药物组合物的体外抗病毒试验I注试验方法参考《现代药理实验方法》(下册，P1427，张均田主编，北京医科大学中国协和医科大学联合出版社，1998年版)将人羊膜细胞株稀释成2×105个/ml的细胞悬液，加至96孔培养板中，每孔0.1ml，37℃，5％CO2中培养24h后分组正常对照组不加任何药物及病毒病毒对照组用0.1ml的CVB3病毒液(100TCID50)感染细胞，不加本发明药物组合物给药组在经过培育的细胞中加入相同滴度的病毒液，37℃吸附2h分别加含不同浓度本发明药物组合物的培养液三组继续孵育72h，待病毒对照组病变达+++至++++时，用中性红染料法测细胞存活量结果本发明药物组合物两个剂量组均有显著的抗柯萨奇B3病毒的作用，见表1表1体外抗病毒试验结果组别 细胞存活量X±SD(n＝6)正常对照组 0.52±0.03病毒对照组 0.14±0.02给药高剂量组(200μg/ml)0.47±0.04**给药低剂量组(100μg/ml)0.46±0.02**注给药组与病毒组比较**P＜0.01本发明药物组合物的体内抗病毒试验II注试验方法参考《现代药理实验方法》(下册，P1467，张均田主编，北京医科大学中国协和医科大学联合出版社，1998年版)取BABL/C小鼠70只，随机分成4组正常对照组10只，不给本发明药物组合物，也不接种病毒，只给等量蒸馏水病毒对照组20只，每只腹腔接种0.5ml CVB3病毒液(1000TCID50)给 药 组高剂量20只，同上法接种CVB3病毒液，同日按300mg/kg·d灌胃给予本发明药物组合物，连续10天低剂量20只，同上法接种病毒液及给予本发明药物组合物，剂量为200mg/kg·d观察记录给药(饲养)期间动物的精神状态、饮食、毛色、活动及死亡等情况结果本发明药物组合物两个剂量组均能显著降低由柯萨奇B3病毒引起的病毒性心肌炎小鼠的发病率和死亡率，见表2表2体内抗病毒试验结果组别 动物数(只)发病率(例数) 死亡率(例数)正常对照组100(0) 0(0)病毒对照组2090％(18) 50％(10)给药高剂量组 2040％(8)**10％(2)**给药低剂量组 2045％(9)**15％(3)*注给药组与病毒组比较*P＜0.05，**P＜0.01本发明药物组合物的毒性试验III注试验方法参考《中药新药研究的技术要求》(P22，国家药品监督管理局颁布，2000年)取昆明种小鼠140只，雌雄各半，随机分成7组，分别口服和腹腔注射本发明药物组合物，连续观察7天，记录动物毒性反应、体重变化及死亡情况，用Bliss法计算小鼠的半数致死量(LD50)，结果为口服9320mg/kg，腹腔注射261mg/kg，说明毒性极低实施例1选用下列用量的药物组合物与附加剂苦参总生物碱100g黄芪总皂苷 100g羟丙纤维素 130g微粉硅胶30g预胶化淀粉 20g硬脂酸镁适量制成 1000粒将上述药物组合物与附加剂混合均匀，用10％预胶化淀粉浆作为粘合剂，湿法制粒，烘干，加入适量硬脂酸镁混合，压制成片剂实施例2选用下列用量的药物组合物与附加剂苦参总生物碱 160g黄芪总皂苷 40g羟丙纤维素 60g微粉硅胶 30g乙醇 适量硬脂酸镁 适量制成 1000粒将上述药物组合物与羟丙纤维素及微粉硅胶混合，用适量70％乙醇做湿润剂，湿法制粒，过40目筛制成颗粒，烘干，加入硬脂酸镁，混合，装入硬胶囊实施例3选用下列用量的药物组合物与附加剂苦参总生物碱 50g黄芪总皂苷150g羟丙甲纤维素(Methocel E50)100g羟丙甲纤维素(Methocel K4m)60g乳糖 20g羟丙纤维素30g聚乙烯吡咯烷酮(PVP K30) 适量硬脂酸镁 适量制成 1000片将上述药物组合物与羟丙甲纤维素、乳糖及羟丙纤维素混合均匀，加入10％PVP乙醇溶液作粘合剂，湿法制粒，烘干，加硬脂酸镁，混匀，压制得缓释片实施例4选用下列用量的药物组合物与附加剂苦参总生物碱167g黄芪总皂苷 33g聚乙二醇6000350g硬脂酸 5％制成1000粒将苦参总生物碱和黄芪总皂苷研细(100目筛)，与聚乙二醇6000和硬脂酸混匀，边搅拌边加热(90～100℃)，待全部熔化后，料液在80～85℃保温条件下控速滴入甲基硅油冷凝液中，冷凝成丸实施例5选用下列用量的药物组合物与附加剂苦参总生物碱1.7g黄芪总皂苷 8.3g蔗糖200g防腐剂 适量蒸馏水 适量制成1000ml取蒸馏水适量，加入苦参总生物碱和黄芪总皂苷，边加热边搅拌使溶解，过滤另将蔗糖和防腐剂用蒸馏水加热溶解，在搅拌下缓缓加入上述溶液中，加蒸馏水至全量，混匀，冷藏，过滤，灌封，灭菌，得口服液实施例6选用下列用量的药物组合物与附加剂苦参总生物碱5g黄芪总皂苷 5g吐温80 适量注射用水适量制成1000ml取适量注射用水，加入苦参总生物碱和黄芪总皂苷，加热，搅拌使充分溶解，加入4％吐温80，充分搅匀，过滤，加盐酸调pH至6.8，加注射用水至足量，中空纤维超滤，精滤，灌封，灭菌，得注射液