多黏菌素e组合物及其制备方法和用途制作方法_冯军专利（菌素,物和用,组合）-早鸽网

多黏菌素e组合物及其制备方法和用途制作方法

专利名称

多黏菌素e组合物及其制备方法和用途制作方法
发明者

冯军, 吴勇, 张喜全, 徐宏江, 薛春佳, 赵伟, 路建光, 马宇旋
公开日

2011年9月21日
申请日期

2011年1月24日
优先权日

2010年1月22日
申请人

上海医药工业研究院, 江苏正大天晴药业股份有限公司
文档编号

A61K38/12GK102190711SQ20111003246
关键字

菌素物和用组合
权利要求

1.一种多粘菌素E组合物，该组合物中，多黏菌素EpEpEyEh1和Ewm的总含量大于等于80 %，优选大于等于85 %，更优选大于等于90 %，最优选大于等于94 %2.权利要求1所述的组合物，其中，多黏菌素E3、E1^1和Ewmm的含量单个均不高于 10 %，优选不高于8 %，更优选不高于5 %3.权利要求1所述的组合物，其中多黏菌素E1与氏的含量之和不得低于75%，优选不低于80 %，更优选不低于85 %4.权利要求1-3任一所述的组合物，其中多粘菌素E优选为硫酸多粘菌素E或多粘菌素E甲磺酸钠，更优选为多粘菌素E甲磺酸钠5.权利要求1-3任一所述组合物的制备方法，包括如下步骤(a)将硫酸多粘菌素E 溶解，上样于反相层析介质；(b)用含1-10%乙醇的硫酸稀溶液洗涤3-20CV;(c)再用含 15-50%乙醇的硫酸稀溶液，洗脱5-30CV，收集并合并洗脱液；(d)取上步骤(c)中合并的洗脱液，去除硫酸和/或有机溶剂；(e)干燥，即得硫酸多黏菌素E组合物；(f)如需要，制备成为多黏菌素E甲磺酸钠组合物或其它衍生物6.权利要求5所述的方法，特征在于步骤(a)硫酸多粘菌素E溶解后浓度可以为 1-20%，优选为 10-15%7.权利要求5或6的方法，特征在于步骤(b)中乙醇的硫酸溶液，溶液的pH值控制在 1. 0-5. 0，优选pH值控制在2. 0-3. 0优选使用含乙醇3_8%的硫酸稀溶液洗涤，更优选使用含乙醇5-6%的硫酸稀溶液洗涤8.权利要求5、6或7所述的方法，特征在于步骤(c)中乙醇的硫酸溶液，溶液的pH值控制在1. 0-5. 0，优选pH值控制在2. 0-3. 0优选使用含乙醇15-45%的硫酸稀溶液洗脱，更优选使用含乙醇20-40%的硫酸稀溶液洗涤9.权利要求5-8任一所述的方法，特征在于步骤(d)中膜分离技术使用的膜指纳滤膜，其截流分子量在200-1000，优选截流分子量在400-800的纳滤膜10.权利要求1-3所述的多粘菌素E组合物在制备治疗革兰氏阴性菌感染药物中的用途，所述的革兰氏阴性菌优选绿脓杆菌和鲍氏不动杆菌
技术领域

本发明属于医药技术领域，具体地涉及多黏菌素E组合物及其制备方法和用途
背景技术

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说明书
法律状态

专利名称：多黏菌素e组合物及其制备方法和用途的制作方法多黏菌素E(Colistin)是一个由多种组份组成的多肽类抗生素，主要由E1和E2组成(或称为A或B)。在20世纪50年代，多黏菌素E就应用于临床，主要用于革兰氏阴性菌引起的感染，特别是由多重耐药绿脓杆菌(P. aeruginosa)、鲍氏不动杆菌(AcinetcAacter baumannii)等引起感染的治疗。临床使用的多黏菌素E有两种，一种是口服或局部使用的硫酸多黏菌素E(也称硫酸黏菌素)，另一种是供注射用的多黏菌素E甲磺酸钠 (Colistimethate Sodium)。这两种药物都是多组份药物，在硫酸多黏菌素E中，含有包括 E1, E2, E3等至少5种组份(参见欧洲药典5. 0)，同样在多黏菌素E甲磺酸钠也至少含有多黏菌素E1甲磺酸钠和多黏菌素氏甲磺酸钠等5种组份。自上世纪80年代开始因高发的肾脏毒性和神经毒性，多黏菌素E(Colistin)的应用受到限制，并几乎被临床弃用。但是近年来，由于革兰氏阴性菌耐药株尤其是多耐药菌株感染病例的出现以及新药开发有限的情况下多黏菌素E(Colistin)再次引起了全球医疗界的重视。同样如何提高多黏菌素E(Colistin)的抗菌活性、降低其毒性从而扩大临床适用人群也成为了药学研究者所面临的技术难点。多黏菌素E的结构通式见式I本发明属于医药技术领域，具体地涉及多黏菌素E组合物及其制备方法和用途。该组合物中，多黏菌素E1、E2、E3、E1-1和E1-7MOA的总含量大于等于80％。其中多粘菌素E优选为硫酸多粘菌素E或多粘菌素E甲磺酸钠，更优选为多粘菌素E甲磺酸钠。该多粘菌素E组合物可以用于制备治疗革兰氏阴性菌感染药物。

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