专利名称：注射用磺苄西林钠的药物组合物及其制备方法磺苄西林钠，其化学名为OS，5R，6R)-3，3_ 二甲基-6-(2-苯基-2-磺基乙酰胺 基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环3. 2. 0庚烷-2-甲酸二钠盐，分子式为C16H16N2Na2O7S2， 分子量458. 42，结构式为磺苄西林属广谱半合成青霉素类抗生素，通过抑制细菌细胞壁合成发挥杀菌作 用。本品对溶血性链球菌、肺炎链球菌以及不产青霉素酶的葡萄球菌亦具抗菌活性，并且对 消化链球菌、梭状芽孢杆菌在内的厌氧菌也有一定作用，主要适用于对本品敏感的铜绿假 单胞菌、某些变形秆菌属以及其他敏感革兰氏阴性菌所致肺炎、尿路感染、复杂性皮肤软组 织感染和败血症等。由于本品具有耐药性低、抗菌谱广等优势，因此其疗效显著，为临床一 线用药。目前已被列入国家医保药物，这也证明了其有效性与安全性已经得到了很大程度 的认可。当前上市的磺苄西林钠为注射剂，规格为1.0g、2.0g*4.0g。中国专利CN1732931A公开了一种注射用磺苄西林钠的抗菌药物组合物，其含有 磺苄西林钠和舒巴坦钠，且二者重量比为1 32 1。中国专利CN1732929A公开了一种注 射用磺苄西林钠及其制剂制备工艺，其特征是组分重量比为磺苄西林碳酸氢钠活性 碳水=1 0.17 0.35 0.01 3。该专利为注射用磺苄西林钠在常规领域的处方和 生产工艺，所制药品复溶性和稳定性较均较差，大大影响了药物使用的安全性和有效性。中国专利CN10130U69A公开了一种含磺苄西林的缓释剂，由缓释微球和溶媒组 成，缓释微球含缓释辅料和青霉素类抗生素，溶媒为含羧甲基纤维素钠等助悬剂的特殊溶 媒，黏度为100cp-3000cp (20°C _30°C时)；缓释辅料选自EVAc、聚苯丙生、PLA、PLGA、癸二 酸共聚物、蛋白胶、明胶等；缓释微球也可制成缓释植入剂。缓释植入剂和缓释注射剂在菌 灶局部放置或注射能将药物在局部病灶缓慢释放5到30天以上，在有效获得和维持局部灶 有效药物浓度的同时明显降低其全身毒性。但缓释微球粒径大，属于热力学和动力学均不 稳定系统，采用常规灭菌方式过滤除菌或加热灭菌，均难以实现，并且因其制备工艺困难， 不便于推广。4SVj/、 HZζ
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中国专利CN101822640A公开了一种磺苄西林钠脂质体注射剂，其特征在于由磺 苄西林钠、大豆卵磷脂、胆固醇、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、抗氧剂和赋形剂组成，其中各组分 重量份数优选为1份磺苄西林钠、3 5份大豆卵磷脂、0. 8 2份胆固醇、0. 2 1份二棕 榈酰磷脂酰乙醇胺、0. 1 0. 5份抗氧剂和5 10份赋形剂。以该工艺制得的脂质体注射 剂具有显著的优势，如复溶性及稳定性均比较好，包封率高。但其制备工艺过于复杂，并且 大量使用有毒、易燃易爆的有机溶剂，存在较大的安全隐患。


本发明提供了一种注射用磺苄西林钠药物组合物，即磺苄西林钠纳米粒注射剂， 该注射剂具有复溶性好，稳定性优、载药量高、临床试验安全性好等特点，克服了现有技术 中存在的不足。本发明的目的是提供一种磺苄西林钠纳米粒注射剂。本发明的另一目的是提供上述注射剂的制备方法。具体地说，本发明提供了一种磺苄西林钠注射剂，该注射剂由磺苄西林钠、纳米粒 载体材料、表面稳定剂、赋形剂组成；其中，各组分重量份数为磺苄西林钠 1份载体材料3 10份表面稳定剂 0. 03 0. 1份赋形剂2 8份在本发明的优选实施方案中，本发明提供了一种磺苄西林钠注射剂，其中，各组分 重量份数为磺苄西林钠 1份载体材料 4 6份表面稳定剂 0. 04 0. 06份赋形剂4 6份在本发明的最优选的实施方案中，本发明提供了一种磺苄西林钠注射剂，其中，各 组分重量份数为磺苄西林钠 1份载体材料5份表面稳定剂 0. 05份赋形剂5份在本发明提供的磺苄西林钠注射剂中，其中，载体材料选自氰基丙烯酸烷酯或甲 基丙烯酸甲酯，优选地，选自氰基丙烯酸甲酯、氰基丙烯酸乙酯、氰基丙烯酸丙酯、氰基丙烯 酸正丁酯、氰基丙烯酸异丁酯中的一种，最优选地，选自氰基丙烯酸乙酯。在本发明提供的磺苄西林钠注射剂中，其中，表面稳定剂选自阴离子表面稳定剂、 阳离子表面稳定剂、两性离子表面稳定剂及非离子型表面稳定剂。优选地，所述的阴离子表 面稳定剂选自十二烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、十八烷基硫酸钠、二己 基琥珀酸磺酸钠、肝胆酸钠、牛磺胆酸钠；所述的阳离子表面活性剂选自苯扎溴铵、苯扎氯 铵、聚宁胺、溴化聚乙丁烯酸甲酯三甲基铵溴化物、溴化己基二苯乙酮基三甲基铵、氯化甲基三辛基铵、氯化二甲基铵、溴化四丁基铵；所述的两性离子表面稳定剂选自脑磷脂、磷脂 酰胆碱、丝氨酸磷脂、肌醇磷脂、糖脂、中性酯、胆固醇；所述的非离子型表面稳定剂选自聚 乙烯醇、聚乙二醇、脱水山梨醇单月桂酸酯、脱水山梨醇棕榈酸酯、脱水山梨醇硬脂酸酯、脱 水山梨醇单油酸酯、脱水山梨醇三油酸酯、右旋糖酐、聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯 60、聚山梨酯80、聚山梨酯85、苄泽30、苄泽35、泊洛沙姆；最优选地，所述的表面稳定剂选 自右旋糖酐、聚山梨酯40、泊洛沙姆。在本发明提供的磺苄西林钠注射剂中，其中，赋形剂选自明胶、海藻糖、乳糖、葡萄 糖、山梨醇、甘露醇、木糖醇中的一种或几种，优选地，选自甘露醇或乳糖。本发明提供的磺苄西林钠注射剂，通过光分散法测定，其有效平均粒度为10 1800nm, 10 1200nm，10 800nm，10 400nm，10 200nm。这里，所述有效平均粒度表示 基于重量计，至少50%的磺苄西林钠颗粒的粒度小于有效平均值，即通过上述技术测量，为 10 1800nm、10 1200nm、10 800nm、10 400nm、10 200nm等。在本发明的实施方案 中，至少80%、至少90%、至少95%的磺苄西林钠的粒度小于有效平均值，即10 1800nm、 10 1200nm、10 800nm、10 400nm、10 200nm 等。本发明提供了一种磺苄西林钠纳米粒注射剂，该注射剂由磺苄西林钠、纳米粒载 体材料、表面稳定剂、赋形剂组成；其中，各组分重量份数为磺苄西林钠 1份载体材料3 10份表面稳定剂 0. 03 0. 1份赋形剂2 8份而且，所述的磺苄西林钠纳米粒注射剂，通过光分散法，其有效粒度为10 1800nm, 10 1200nm，10 800nm，10 400nm，10 200nm。这里，所述有效平均粒度表示 基于重量计，至少50%的磺苄西林钠颗粒的粒度小于有效平均值，即通过上述技术测量，为 10 1800nm、10 1200nm、10 800nm、10 400nm、10 200nm等。在本发明的实施方案 中，至少80%、至少90%、至少95%的磺苄西林钠的粒度小于有效平均值，即10 1800nm、 10 1200nm、10 800nm、10 400nm、10 200nm 等。本发明了一种磺苄西林钠纳米粒注射剂，该注射剂由磺苄西林钠、纳米粒载体材 料、表面稳定剂、赋形剂组成；其中，各组分重量份数为磺苄西林钠 1份载体材料 4 6份表面稳定剂 0. 04 0. 06份赋形剂4 6份而且，所述的磺苄西林钠纳米粒注射剂，通过光分散法，其有效粒度为10 1800nm, 10 1200nm，10 800nm，10 400nm，10 200nm。这里，所述有效平均粒度表示 基于重量计，至少50%的磺苄西林钠颗粒的粒度小于有效平均值，即通过上述技术测量，为 10 1800nm、10 1200nm、10 800nm、10 400nm、10 200nm等。在本发明的实施方案 中，至少80%、至少90%、至少95%的磺苄西林钠的粒度小于有效平均值，即10 1800nm、 10 1200nm、10 800nm、10 400nm、10 200nm 等。在本发明的最优选的实施方案中，本发明提供了一种磺苄西林钠注射剂，其中，各
6组分重量份数为磺苄西林钠 1份载体材料5份表面稳定剂 0. 05份赋形剂5份而且，所述的磺苄西林钠纳米粒注射剂，通过光分散法，其有效粒度为10 1800nm, 10 1200nm，10 800nm，10 400nm，10 200nm。这里，所述有效平均粒度表示 基于重量计，至少50%的磺苄西林钠颗粒的粒度小于有效平均值，即通过上述技术测量，为 10 1800nm、10 1200nm、10 800nm、10 400nm、10 200nm等。在本发明的实施方案 中，至少80%、至少90%、至少95%的磺苄西林钠的粒度小于有效平均值，即10 1800nm、 10 1200nm、10 800nm、10 400nm、10 200nm 等。另一方面，本发明提供了上述磺苄西林钠注射剂的制备方法，将磺苄西林钠、稳定 剂在注射用水中混合，调节PH值，后加入载体材料和赋形剂溶解，得磺苄西林钠纳米粒溶 液，将其分装于西林瓶中，再采用冷冻干燥工艺制得纳米粒注射剂。本发明提供的磺苄西林钠纳米注射剂的制备方法，包括如下步骤(1)将磺苄西林钠、稳定剂加入注射用水中，搅拌使溶解，以酸调节PH值至1.0 3. 0。(2)向上述溶液中加入载体材料，室温搅拌4 他，加入赋形剂搅拌使溶解，以碱 调节PH值至5.0 7.0。(3)采用0. 22 μ m微孔滤膜过滤，得到磺苄西林钠纳米粒溶液。(4)将上述溶液分装至灭菌后的西林瓶中，用冷冻干燥机冻干，再用无菌胶塞封 口，最后再用无菌铝盖进行扎盖密封，得到磺苄西林钠纳米粒注射剂。本发明提供的一种磺苄西林钠纳米粒注射液的制备方法，其中，步骤(1)所述的酸选自盐酸、硫酸、碳酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸、乙二酸、柠檬酸；优选 地为盐酸、硫酸、碳酸。本发明提供的一种磺苄西林钠纳米粒注射液的制备方法，其中，步骤(2)所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、磷酸氢二钠、磷 酸二氢钠；优选地为碳酸钠、氢氧化钠。与现有技术比，本发明提供的磺苄西林钠纳米粒制剂及其制备方法，具有以下优点
·1、稳定性好本发明提供的磺苄西林钠，是将其包裹和吸附在纳米粒载体材料中， 其活性成分得到有效保护，故稳定性较优市售品更优。加速6月和长期稳定性考察结果也 表明溶液颜色、PH值、有关物质、含量均没有明显变化，包封率小，极大地提高了药物稳定 性。2、抗菌活性高，临床试验安全性好本发明的纳米粒制剂载体材料体外抗菌活性 高，不同PH值下其稳定性均优于市售品，且临床试验过敏反应少、抗菌活性强。3、制备简单本发明纳米粒溶液制备工艺简单，不需要添加任何有机溶剂，在常温 条件下注射用水中即可完成，更适应于工业化大生产。4、复溶性好，保存范围广冷冻干燥技术的采用有效的避免了聚合材料的降解、药物泄露或药物降解，使药品保存条件范围更广，并且冷冻干燥前加入赋形剂使本品的复溶 性好，复溶后药物各种理化性质与冻干前基本相同。

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泊洛沙姆5g甘露醇500g制备工艺(1)将IOOg磺苄西林钠、5g右旋糖苷加入到2L注射用水中，搅拌使溶解，用盐酸 调节PH值至1.0 2.0。(2)将上述溶液在搅拌下，向其中加入500g氰基丙烯酸正丁酯，再室温搅拌证后， 加入甘露醇500g，再继续搅拌至完全溶解，用氢氧化钠调节pH值至5. 0 7. 0。(3)将上述溶液采用0. 22um微孔滤膜过滤，得到磺苄西林钠纳米粒溶液。(4)将上述溶液分装至灭菌后的西林瓶中，在_45°C -55°C预冻池后，用冷冻 干燥机冻干，后以无菌胶塞封口，再用无菌铝盖进行扎盖密封，得到磺苄西林钠纳米粒注射 剂。实施例4磺苄西林钠纳米粒注射剂的制备处方100瓶磺苄西林钠IOOg氰基丙烯酸正丁酯600g右旋糖苷6g乳糖600g制备工艺(1)将IOOg磺苄西林钠、6g右旋糖苷加入到2. 4L注射用水中，搅拌使溶解，用硫 酸调节PH值至2.0 3.0。(2)将上述溶液在搅拌下，向其中加入600g氰基丙烯酸正丁酯，再室温搅拌他后， 加入乳糖600g，再继续搅拌至完全溶解，用氢氧化钠调节pH值至5. 0 7. 0。(3)将上述溶液采用0. 22um微孔滤膜过滤，得到磺苄西林钠纳米粒溶液。(4)将上述溶液分装至灭菌后的西林瓶中，在_45°C -55°C预冻池后，用冷冻 干燥机冻干，后以无菌胶塞封口，再用无菌铝盖进行扎盖密封，得到磺苄西林钠纳米粒注射 剂。实施例5磺苄西林钠纳米粒注射剂的制备处方100瓶磺苄西林钠IOOg氰基丙烯酸异丁酯 400g右旋糖苷4g葡萄糖400g制备工艺(1)将IOOg磺苄西林钠、4g右旋糖苷加入到2L注射用水中，搅拌使溶解，用盐酸 调节PH值至2. 0 3. 0。(2)将上述溶液在搅拌下，向其中加入400g氰基丙烯酸正丁酯，再室温搅拌证后， 加入葡萄糖400g，再继续搅拌至完全溶解，用碳酸钠调节pH值至5. 0 7. 0。(3)将上述溶液采用0. 22um微孔滤膜过滤，得到磺苄西林钠纳米粒溶液。(4)将上述溶液分装至灭菌后的西林瓶中，在_45°C -55°C预冻池后，用冷冻干燥机冻干，后以无菌胶塞封口，再用无菌铝盖进行扎盖密封，得到磺苄西林钠纳米粒注射 剂。实施例6磺苄西林钠纳米粒注射剂粒径检测方法取本发明制备的纳米粒制剂，加水溶解成每Iml含Img的溶液，用激光散射 粒度仪测定。结果实施例1 5制备的磺苄西林钠纳米粒制剂为圆球状，粒径分布均勻，结 果见表1 表1、磺苄西林钠纳米粒注射剂粒径检测
实施例ι实施例2实施例3实施例4实施例5d(0. 1)30nm30nm50nm70nm30nmd(0. 5)80nmIOOnmIlOnm130nm80nmd(0. 9)130nm150nm150nm180nm140nm结果表明，本发明所得得磺苄西林钠纳米粒粒径分布范围均在10 200nm之间， 粒径分布均勻。实施例7磺苄西林钠纳米粒注射剂包封率和载药量检测方法将磺苄西林钠纳米粒注射剂加水溶解或稀释成每Iml含磺苄西林钠Img的 溶液，高速离心，5000r/min，离心30min，取清液1ml，用甲醇溶解，以高效液相色谱法测定 磺苄西林的含量，确定被包封的含量M1,纳米粒制剂中磺苄西林钠总量为M0,纳米粒制剂总 重礼包封率=M1ZMc^lOO%。载药量=M1ZMdlOO^。结果实施例1 5制备的磺苄西林钠纳米粒制剂为包封率及载药量结果见表2 表2、磺苄西林钠纳米粒注射剂的包封率及载药量检测
实施例ι实施例2实施例3实施例4实施例5包封率86. 4%88. 0%90. 2%94. 4%87. 5%载药量17. 2%17. 3%18. 0%15. 6%21. 1%结果表明，本发明所得的磺苄西林钠纳米粒注射液包封率均在85%以上，也符合 中国药典2010版指导原则的限度要求(包封率不得低于80% )。实施例8产品的溶解速 度考察将实施例2、实施例3及物理混合得到注射用磺苄西林钠分别等质量取5瓶，以实 施例2所得样品记为1号、2号、3号、4号、5号；以实施例3所得样品记为6号、7号、8号、 9号、10号；以直接混合所得样品记为11号、12号、13号、14号、15号，按临床用药的溶解方 法，分别注入IOml注射用水，将其在漩涡混合器上震摇，以溶解完全澄明为指标，计算溶解 速度(见表3所示)
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本发明公开了一种磺苄西林钠的药物组合物，即一种磺苄西林钠纳米粒注射剂，它由磺苄西林钠、载体材料、稳定剂和赋形剂组成，且所述纳米粒的有效平均粒度为10～200nm。本发明还公开了该注射剂的制备方法，即通过将磺苄西林钠、稳定剂在注射用水中混合，调节pH值，后加入载体材料和赋形剂，得磺苄西林钠纳米粒溶液，再冷冻干燥制得纳米粒注射剂。本发明所述的磺苄西林钠纳米粒注射剂具有复溶性好，稳定性优、载药量高、临床试验安全性好等优势，本工艺适合于工业化大生产。