专利名称：：富马酸亚铁叶酸药物组合物及其脂质体固体制剂的制作方法技术领域：。：根据WH0报告，亚洲孕妇贫血患病率为40%。国内资料表明，妊娠期合并贫血发生率达30%以上。妊娠贫血以击嫩性贫爐为常见，约占68%。X^壬娠期血清铁蛋白、叶酸和VitB12的含量检测资料显示血清蛋白、叶酸的含量随孕期增长而斷氐。常用的补血齐伪硫酸亚铁，富马酸亚铁同硫酸亚铁一样系二^T^制剂，与硫酸亚铁相比，有显1^寺点。富马酸亚铁为^i工色色或棕色粉末，微溶于水，即微溶于乙醇，富马酸亚铁在动物体内是以亚铁离子形式在十二指肠和空场上段吸收。吸收的铁，大部分在骨髓中参与血红蛋白的合成，剩余部分以铁蛋白和含黄色的形!存于骨髓、肝和脾的网状皮细胞中，另有一部分存在于肠粘膜细胞内。铁的排泄谢姓要^l汤道和皮肤，尿以及汗腺中也有少量排出。大多数铁在血红蛋白針被破坏后释放出来时可再利用。叶酸是一种广泛存在于纟ife蔬菜中的b族维生素，由于它最早从植物叶子中提取而得，故命名为"叶酸"。叶酸的化学名为"蝶酰谷氨酸"，系由喋啶酸、对錢苯甲酸与谷氨酸结合而成。人类(或其他动顿如缺乏叶麟些氨基酸的互变受阻，使红细胞形成过程中的核酸合成障碍，红细胞的发育和成熟受阻，可弓胞巨红细胞性贫血以及白细胞^1>症。叶酸对孕妇尤其重要，如在怀孕头3个月内缺乏叶酸，可导致胎儿神经管发育缺陷，从而增加裂脑儿，无脑儿的发生率，其次，孕妇经常补充叶酸，可防止新生儿体重过轻、早产以及婴儿月驟(兔愿等先天性畸形。研^E发现1、抛中瘤作用，2、对婴幼儿的神经细胞与脑细胞发育有{腿作用，3、叶酸可作为精神分裂症病人的辅助治疗剂，它对此病有显著的缓解作用。此外，叶酸还可用于治疗慢性萎縮性胃炎、抑制支气管鳞状转化以及防治因高同型半胱氨酸血症弓胞的冠状动脉硬化症、心肌损伤与心肌非孕妇女每日叶酸需求量为50100yg，妊娠后，叶酸需要量增加，孕妇每曰需要量为300400ug，多胎妊娠时需要量更多。妊娠期补充叶酸除用于治疗巨幼红细胞性贫血之外，还可以用于预防胎儿神经管畸形等作用。富马MIE铁与叶酸"孪生"制剂，方便孕妇使用，可以预防生育缺陷，提高，性贫血同时伴有叶,乏时铁剂的疗效，事半功倍。目前以富马酸亚铁与叶酸两种活性成分组成的固定剂量的药物组合物制剂在国内没有生产和上市产品。而国外已经有多种商品上市，其中在英国上市的Pregadays片(含富马酸亚铁和叶酸，其中含铁100mg、叶酸350"g)，用于预防孕妇铁和叶,乏，成为畅销的OTC药物，并为英国药典所收载。国内尽管临床上早已认识到同时补充铁剂和叶M预防妊娠期贫血的重要性，除硫酸亚铁叶酸片外，尚没有开发含有富马酸亚铁和叶酸两种活性成分的固定剂量的药物组合物帝跻lj;市场上只有作为保健食品的纽崔^M叶酸片(含富马teE铁、葡萄糖酸亚铁和叶酸)销售。专利文献CN101278922A公开了一种含有活性成分富马酸亚铁和叶酸的药物纟且^/胶囊，其声称保证了治疗量的叶酸、富马酸亚铁在药物组合物制剂中的均一性和稳定性，并且活性成份溶出量大，在动物体内吸收平稳且达峰快，提高了生物禾,度。本领^t支术人员应当清楚认识到，其仅仅是加入普通赋形剂之后直接±真充与普通胶囊，并未对叶酸和富马酸亚铁樹共傲户性措施，駄体内之后，并不能产生戶脱的平稳释放等技术效果。自20世纪60年代末Rahman等人首先将脂质体作为药物载体应用以来，随着禾斗学技术的不断进展，月旨质体制备工艺逐步完善，月旨质体作用机制进一步阐明，月旨质体成为当前研究的热门技术领域：。已经证明，月旨质体适合体内P絲军、无毒性和无免疫原性，更为重要的是脂质体作为药物载体可以提高药物治疗指数、斷氐药物毒性和减少药物副作用。本发明人由此设想用脂质体包裹叶酸和富马酸亚铁，获得期望药理学活性，获得平稳的释放。
本发明研制富马酸亚铁与叶酸药物组合物的脂质体制剂，方便临床用药，有效预防孕妇妊娠期铁和叶,乏症。本发明的目的在于樹共一种富马酸亚铁叶酸药物组合物的固体制剂，具体的说，通过一定含量的氢化大豆卵磷脂、胆固醇、聚甘油酯、泊洛沙姆188和活|4^分富马铁及叶酸的组合，采用薄膜分散技术制成富马酸亚铁叶酸药物组合物柳旨质体，然后再和一定的赋形剂混，喊片剂。本发明的目的是樹共一种富马酸亚铁叶酸药物组合物柳旨质体，包含重量份计的组分富马酸亚铁12-36份、叶酸O.01-0.7份、氢化旭卵磷脂20-150份、胆固醇5-100份、聚甘油酯3-90份和泊洛沙姆1883.5120份。作为本发明一,实施方案，上述的富马酸亚铁叶酸药物组合物的脂质体，包含按重量份计的组分富马酸亚铁22份、叶酸0.35份、氢化大豆卵磷脂50份、胆固醇13份、聚甘油酯18份和泊洛沙姆18830份。作为优选，上述富马酸亚铁叶酸药物组合物的脂质体，其特征在于M31包含如下步骤的方法制得(1)将氢化旭卵磷脂、胆固醇、聚甘油酯和泊洛沙姆188溶于、凝忡，混合均匀，除去溶剂制得磷脂膜；(2)加入缓冲盐溶液搅拌使磷脂膜完全水化，制成空白脂质体混悬液；(3)将富马酸亚铁和叶酸均匀分散于水中，加入空白脂质体混悬液中，制劍旨质体混悬液；(4)将混悬液冷冻千燥或喷雾千燥，即得富马酸亚铁叶酸药物组合物的脂质体。其中，所述的缓冲盐溶液，优选为pH值4.55.5的药学上可接受的缓冲盐溶液，例如缓冲盐激麟自磷酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液中的一种或几沐优选加入戶7M的缓冲盐溶液基于以上重量伤H十为300100重量份。其中，戶诚的纟豁伪有机溶剂，例如选自乙醇、甲醇、叔丁醇、正丁醇、异丙醇、丙酮、乙醚、苯甲醇、正己烷中的一种或几种，雌激伪正丁醇。聚甘油脂肪酸酯(PGE)是由脂肪酸与聚甘油反应制成，简禾尔聚甘油酯。聚甘油的高级脂肪酸酯是性能优良的非离子表面活性剂，由于其亲水性随甘油聚合度的增加而增加、亲油性随脂肪^^基的不同而不同，所以改变甘油聚合度及脂肪酸的种类可以得到亲水亲油平衡值(HLB働由1-16的不同性能的-系列非离子表面活性齐似适用于各种特殊的用途。本发明的聚甘油酯的(HLB働雌为12。作为{雌，上述的富马酸亚铁叶酸药物组合物糊旨质体，^f雌步骤(2)中加入缓冲盐溶液搅拌使磷脂膜完全7K化，再用组织捣碎机匀质乳化，成脂质体混悬液；或者，其中步骤(3)中将富马酸亚铁和叶酸均匀分散于水中，加入空白脂质体混悬液中，保温55-65°C，再用组织捣碎机匀质乳化10-30min，得脂质体混悬液。进一步地，作为本发明最tm实施方式之一，上述的富马酸亚铁叶酸药物组^t)的月旨质体，题过包括如下步骤的方法制得的(1)将氢化大豆卵磷脂、胆固醇、聚甘油酉旨和泊洛沙姆188溶于正丁醇中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去正丁醇，制得磷脂膜；(2)加入缓冲盐溶液搅拌使磷脂膜完全水化，用组织捣碎机匀质乳化，制得空白脂质術驢液；(3)将富马酸亚铁和叶酸均匀分散于水中，加入空白脂质体浪悬液中，保温55-65°C，再用组织捣碎机匀质孚L化10-30min，得富马酸亚铁叶酸药物组^tJ的脂质体瓶悬液；(4)将瓶悬液冷冻千燥或喷雾千燥，即得富马酸亚铁叶酸药物组合物脂质体。作为本发明另一发明目的，还掛共一种含富马酸亚铁叶酸药物组合物的脂质体的固体制剂，其特征在于包含战富马酸亚铁叶酸药物组合物柳旨质体和药学上可接受的赋形剂组成；戶;M的固体制剂是itt包含按重量份计的下述组分富马酸亚铁叶酸药物组合物的脂质体1份，填充剂0.21.5份，崩解剂0.010.5份，粘合剂0.010.2份，润滑剂O.010.3份。以上";3^真充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂选自本领域常用的赋形剂。本领職术人员还应当理解，根据实际需要可以加入其它药学上可接受的赋形剂制j^;f需的片剂。其中戶脱的填充剂雌自淀粉、微晶纤维素、乳糖、预艰化淀粉、山梨醇、甘露醇、糊精、硫酸妈、磷酸氢f丐中的一种或几沐戶M的崩解齐!H^自羧甲淀私嘲、低取f^2丙纤维素、交联聚维酮、交ra甲基纤维素钠中的一种或几种；所述的粘合剂优选自聚维酮K30、羟丙甲纤维素、淀粉浆、羧甲基纤维素钠中的一种或几种；戶g的润滑剂皿自硬脂酸镁、滑石粉、胶t生二氧《七石圭、PEG6000、十二烷基硫酸钠等中的一种或几种。迸一步地，戶舰的含富马酸亚铁叶酸药物组合物的脂质体的固体制齐啲制备方法，包括如下步骤(1)将富马酸亚铁叶酸药物组合物的脂质体粉碎(脂质体包封后粒径很小，粉碎不会破坏)，过80目筛，备用；(2)将填充剂、崩解齐微碎，过80目筛，混合，备用；(3)将上述原辅料混合均匀，加Af占合剂制软材，过筛制粒，烘干，加入润滑剂混合均匀，整粒；(4)将千燥的颗粒压片，制得富马M铁叶酸的片剂。本发明的目的还在于提供富马酸亚铁叶酸药物组合物柳旨质條制备治疗贫血的药物中的应用。本发明M31魏原辅料及其配比，先l勝富马酸亚铁叶酸药物组合物柳旨质体，再与药学上常规赋形剂制成富马酸亚铁叶酸药物组合物的固体制剂。本发明提供的富马酸亚铁叶酸药物组合物的脂质体及富马酸亚铁叶酸药物组合物的固体制剂，主要有以下优点a)叶酸被包埋于脂质体内，解决了稳定差的问题，提高了药效和生物禾,度，保证了产品质量；(2)富马酸亚铁被包埋于脂质体内，二价铁离子稳定，《彭准被氧化为三价铁，而且铁量高，富马酸亚铁中铁的含量为33%;(3)所用的氢化旭卵磷脂、胆固醇、泊洛沙姆188和聚甘油酉旨在体内,牟、无毒性和无免疫原性，而且可以提高药物治疗指数、降低药物毒性和M^药物副作用；(4)生产工艺简单，成本低，可以IDlk化规模生产；月旨质体的制备工艺早已成熟，现有技术也公开了多种制备工艺，例如CN101391098A公开了一种蜂毒素脂质体制剂，其特征是由蜂毒素1份、旭磷脂5-40份、月旦固醇1.3-10份、泊洛沙姆10-140份组成。CN1813678A公开了一种乙肝疫苗脂质体，其中磷脂可选自卵磷脂、脑磷脂、大豆磷脂、氢化磷脂；离子型表面活性齐瞇自胆,内、去氧胆,，或非离子型表面活性剂选自司盘类、吐温类、泊洛沙姆。申请200710175540.3公开了一种脂质体的制备方法，其特征在于该方法为聰妇寸用^:磷脂300-500重量份、胆固醇80-150重量份溶于10-40#|只份乙醚中作为有机相，将盐酸青藤碱30-70重量份溶于含30-70重量份胆勝内的5-20体积份pH7.1-7.5磷Kfe缓冲液中作为水相；搅拌下将水相逐滴加入有机相中，待滴加完毕继续搅拌10-30^H中，得到水/油型乳液；旋转蒸发除尽乙醚；室温下继续搅拌20-40^H中即得载药脂质体。申请200810155948.9的实施例1公开了紫杉醇的脂质体，包含紫杉醇lg、大豆磷脂30g、吐温80lg、去氧胆勝内lg、胆固醇3g、甘露醇60g、水600mL。本领域技术人员应当充分理解，脂质体的制备工艺虽然是普遍获得的，{1是构成脂质体的各成分类别及其含量的选择并非显而易见的，申请人需要付出创造性的劳动才能得到一定成分配比的具有优良包封率的脂质体。以下实施例将逐一证明本发明的创造性所在。本发明提供的富马M铁叶酸药物组合物的固体制剂，进行稳定性i微考察，在高温4(TC、相赠破75%±5%^[牛下加速1離6个月，各项检测指标没有明显变化。本发明提供的富马M铁叶酸药物组合物的固体制剂，进行急性毒性试验、异常毒性i離和热源检查，均船规定，安全性得到证明。具体实施例方式以下通过实施例进一步说明本发明，但不应理解为对本发明的限制。实施例1富马酸亚铁叶酸药物组合物的脂质体的制备处方富马酸亚铁22g叶酸0.35g氢化大豆卵磷脂50g胆固醇13g聚甘油酯18g泊洛沙姆18830g制备工艺(1)将50g氢化大豆卵磷脂、13g胆固醇、18g聚甘油酯和30g泊洛沙姆188溶1000ml正丁醇中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上Mffi除去正丁醇，制得磷脂膜；(2)加入p^4,5的磷,磷酸二氢钠缓冲溶液500ml，搅拌使磷脂膜完全水化，再用组织捣碎机匀质乳化20min，,13000r/min，制得空白脂质体温悬液；(其中，22g富马酸亚铁为22份，缓冲溶液500ml为500g为500份)(3)将22g富马,铁和0.35g叶酸均匀分散于7jC300ml中，加入空白脂质#^昆悬液中，保温6(TC，再用组织捣碎机匀质乳化30min，得富马酸亚铁叶酸药物组合物的脂质体温悬液；(4)将混悬^夜y令冻^P燥，即得富马酸亚铁叶酸药物组合物的脂质体。对比例1富马酸亚铁叶酸药物组合物的脂质体的制备处方富马酸亚铁22g叶酸0.35g氢化大豆卵磷脂50g胆固醇13g泊洛沙姆18830g制备工艺同实施例l，选取非本发明tt^组分的组合，制得富马酸亚铁叶酸药物组合物的脂质体。对比例2富马酸亚铁叶酸药物组合物的脂质体的制备处方富马酸亚铁22g叶酸氢化旭卵磷脂胆固醇聚甘油酯0.35g50g13g18g制备工艺同实施例l，选取非本发柳趟组分的组合，制得富马M铁叶酸药物组合物的脂质体。实施例2富马酸亚铁叶酸药物组合物的脂质体的制备处方制备工艺(1)将80g氢化大豆卵磷脂、20g胆固醇、12g聚甘油酯和44g泊洛沙姆188溶于1500ml正丁醇中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上7舰除去正丁醇，伟幌磷脂騰(2)加入pH二5.5的枸橼,枸橼勝内缓冲溶液800ml，搅拌使磷脂膜完全7jC化，再用组织捣碎机匀质乳化15min，繊15000r/min，制得空白月旨质体温悬液；(3)将22g富马酸亚铁和0.35g叶酸均匀分散于7jC300ml中，加入空白脂质体混悬液中，保温55"，再用组织捣碎机匀质乳化20min，得富马酸亚铁叶酸药物组合物的脂质体温悬液；(4)将混悬液喷雾千燥，即得富马酸亚铁叶酸药物组合物的月旨质体。实施例3富马酸亚铁叶酸药物组合物的片齐啲制备选用实施例1的富马酸亚铁叶酸药物22.35g(含富马酸亚铁22g，叶酸组合物的脂质体0.35g)淀粉52g乳糖46g羧甲淀粉钠8g聚维酮K302.5g富马酸亚铁叶酸氢化大豆卵磷脂胆固醇聚甘油酯泊洛沙姆18822g0.35g80g20g12g44g制备工艺(1)将实施例1帝恪的含22.35g富马酸亚铁叶酸药物组合物的脂质体粉碎，过80目筛，备用；(2)称取52g淀粉、46g乳糖、羧甲淀教^内8g，过80目筛，混合，备用；(3)将上述原辅料混合均匀，加入5%聚维酮K308(E乙醇溶液50ml制软材，过20目筛制粒，6(TC烘干，18目筛整粒；(4)将千燥的颗粒压片，制得富马M铁叶酸药物组合物的片剂。对比例3富马酸亚铁叶酸药物组合物的片剂的制备选用对比例1的富马酸亚铁叶酸药物22.35g(含富马酸亚铁22g，叶酸组合物的脂质体0.35g)淀粉52g乳糖46g羧甲淀私^内8g聚维酮K302.5g硬脂酸镁1.5g制备工艺同实施例3，采用对比例1制备的脂质体作为活性成分，制得富马酸亚铁叶酸药物组合物的片剂。实施例4富马酸亚铁叶酸药物组合物的片剂的制备选用实施例2的富马酉髮亚铁叶酸药物22.35g(含富马酸亚铁22g，叶组合物的脂质体0.35g)微晶纤维素44g乳糖60g低取^I5丙纤维素6g羟丙甲纤维素lg硬脂,1.4g滑石粉3,0g制备工艺(1)将实施例2制备的含22.35g富马酸亚铁叶酸药物组合物脂质体粉碎，过80目筛，备用；(2)称取44g微晶纤维素、60g乳糖、6g低取f^圣丙纤维素，过80目筛，混合，备用；(3)将上述原辅料混合均匀，加入2°/殺丙甲纤维素50%乙麟液制软材，过20目筛帝啦，55。C烘干，加入1.4g硬脂醱美和3.0g滑石粉混合均匀，18目筛整粒，得富马酸亚铁叶自粒；(4)将千燥的颗粒压片，制得富马舰铁叶酸药物组合物的片剂。对比例4富马酸亚铁叶酸药物组合物的片齐啲制备选用对比例2的富马酸亚铁叶酸药物22.35g(含富马酸亚铁22g，叶酸组合物的脂质体0.35g)微晶纤维素44g乳糖60g低取代羟丙纤维素6g羟丙甲纤维素lg硬脂酸镁1.4g滑石粉3.0g帝U备工艺同实施例4，采用对比例2制备的脂质体作为活性成分，制得富马酸亚铁叶酸药物组合物的片剂。对比例5采用现有技术CN101278922A的实施例1制得的胶囊。KM例1包封率的测定取实施例1-2禾口对比例l-2审恪柳旨质体制剂，高發液相色谱法检测富马酸亚铁和叶酸的总含量为M，选用柱色谱^^离脂质体。取1.5g葡聚糖凑嫩G-50，用pH6.8磷酸盐缓冲液浸泡溶胀12h以上，駄层析柱内(200X10腿)，用上述磷Kfe缓冲液冲洗平衡，分别取实施例1-2和对比例1-2得到的富马酸亚铁叶酸药物组合物的脂质体加水溶解,制成每lml含有叶酸约35ug的溶液，分别取溶液1.3ml加入层析柱顶部，用磷酸盐缓冲液50ml洗脱，流速0.8ml/min，收集的洗脱液加入测莫剂(乙醇苯甲醇=6:1)50ml，混匀，高效液相色谱法检测富马酸亚铁和叶酸的含量M1。包封率。/cfM1/MX1000/0.表1包封率测定结果<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>由以上结果可知，本发明制得柳旨质体^^寸率很高，基本f始实际生产要求；而本发明范围外处方配比的对比例和不同制备工艺的对比例制得柳旨质体^^寸割艮低,和实施例相比有明显的差距，不适合生产要求。i微例2粒径的检测取实施例l-2和对比例1-2制备柳旨质体，采用显微图像分析仪测定脂质体的粒径分布，结果如表2:表2粒径检测结果<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>由以上结果可知，实施例1-2帝时寻的脂质体显球状、椭圆状，粒径均匀，范围为100-200nm;对比例1-2制得的脂质体形状不定，大小不一，粒径不均匀，范围为600-900nm。试验例3稳定性考察将本发明中的实施例3-4和对比例3-5制备的样品在高温40°。、相对湿度75%士5%斜牛下加速逸验6个月，检测各项主要指标的变化，结果见表3。表3加速试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>实施例3棕色片95.386.60.34100.099.7对比例3棕色片75.068.70.6199.198.52月实施例4棕色片92.787.80.3399.899.6对比例4棕色片68.965.30.6298.298.2对比例5棕色颗粒70.869.40.6398.398.9实施例3棕色片96.187.20.34100.099.7对比例3棕色片73.670.80.6898.397.53月实施例4棕色片93.288.70.3499.799.5对比例4棕色片71.366.50.7097.497.3对比例5棕色颗粒73.070.10.7297.298.0实施例3棕色片95.189.20.3599.999.6对比例3棕色片73.070.00.7797.496.66月实施例4棕色片92.888.40.3599.699.4对比例4棕色片68.764.50.7996.596.5对比例5棕色颗粒71.567.10.8196.397.1由以上实验结果可见，本发明实施例3-4制备的样品溶出度高，稳定性好，力口速6个月后，各项检测指标几乎没有明显的变化；进一與正明本发明的产品會,平稳释放。而对比例3-5制备的样品溶出衝氐，稳定性差，力口速6个月后各项检测变化较大。本发明的特定实施方案己经在以上描述，对于本领域技术人员应当理解可以就此获得多种等同、修饰、替换和变更，而不背离附加权禾腰求中戶脱的本发明的精神和范围。1权利要求1、一种富马酸亚铁叶酸药物组合物的脂质体，其特征在于包含重量份计的组分为富马酸亚铁12-36份、叶酸0.01-0.7份、氢化大豆卵磷脂20-150份、胆固醇5-100份、聚甘油酯3-90份和泊洛沙姆1883.5～120份。2、根据权利要求1戶皿的脂质体，其特征在于包含重量份计的组分富马M铁22份、叶酸0.35份、氢化大豆卵磷脂50份、胆固醇13份、聚甘油酯18份和泊、洛沙姆18830份。3、根据权利要求1-2任一项戶舰糊旨质体，其特征在于通过包括如下步骤的方法制得(1)将氢化大豆卵磷脂、胆固醇、聚甘油酯和泊洛沙姆188溶于溶剂中，混合均匀，除去溶齐蹄幌磷脂膜；(2)加入缓冲盐溶液搅拌使磷脂膜完全水化，制成空白脂质体混悬液；(3)将富马酸亚铁和叶酸均匀分散于水中，加入空白脂质体温悬液中，审U劍旨质体混悬液；(4)将瓶悬液冷冻千燥或喷雾千燥，即得富马酸亚铁叶酸药物组^吻的脂质体。4、根据权利要求1-3任一项所述的脂质体，其中所述的缓冲盐溶液为pH值4.55.5的药学上可接受的缓冲盐溶液，戶脱缓冲盐溶外m自磷,缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、碳離缓冲液、硼鹏缓冲液、醋酸盐缓冲液中的一种或几种；加入戶脱的缓冲盐溶液为3001000重量份。5、根据权禾腰求1-4任一项戶服棚旨质体，其中戶舰的翻!]为有机溶剂，选自乙醇、甲醇、叔丁醇、正丁醇、异丙醇、丙酮、乙醚、苯甲醇、正己烷中的一种或几种，雌溶剂为正丁醇。6、根据权利要求1-5任一项戶脱的脂质体，其中，步骤(2)中加入缓冲盐溶液搅拌使磷脂膜完全水化，再用组织捣碎机匀质乳化，卿旨质体瓶悬液；或者，其中步骤(3)中将富马酸亚铁和叶酸均匀分散于水中，加入空白脂质体瓶悬液中，保温55-65"C，再用组织捣碎机匀质乳化10-30min，得脂质体混悬液。7、一种富马酸亚铁叶酸的固体制剂，其特征在于包含权利要求1-6任一项戶，的富马酸亚铁叶酸药物组^t/的脂质体和药学上可接受的赋形剂;戶腿的固体制剂剂包含按重量份计的下述组分富马酸亚铁叶酸药物组合物柳旨质体1份，±真充剂0.21.5份，崩解剂0.010.5份，粘合剂0.010.2份，润滑剂0.010.3份。8、根据权利要求7戶脱的富马酸亚铁叶酸药物组^tl的固体制剂，其中戶腿的填充齐瞇自淀粉、微晶纤维素、乳糖、予嫩交化淀粉、山梨醇、甘露醇、糊精、硫^l丐、磷酸氢转中的一种或几沐或者戶舰的崩解剂选自羧甲淀粉钠、低取f^5丙纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几沐或者戶腿的粘合剂选自聚维酮K30、羟丙甲纤维素、淀粉浆、羧甲基纤维素钠中的一种或几种；或者所述的润滑齐腿自硬脂,、滑石粉、胶性二氧化硅、PEG6000、十二^S硫酸钠等中的一种m种。9、一种制备权利要求7-8任一项戶脱的富马ME铁和叶酸药物组^t/的固体制剂的方法，其包括如下步骤(1)将富马酸亚铁叶酸药物组合物的脂质体粉碎，过80目筛，备用；(2)将±真充剂、崩解剂粉碎，过80目筛，混合，备用；(3)将战原辅料混合均匀，加入粘合剂制软材，过筛制粒，烘干，加入润滑剂混合均匀，整粒；(4)将千燥的颗粒压片，制得富马酸亚铁叶酸药物组合物的片剂。10、权利要求1~6任一项所述的富马酸亚铁叶酸药物组合物的脂质体在制备治疗贫血的药物中的应用。全文摘要本发明涉及一种富马酸亚铁叶酸药物组合物及脂质体固体制剂及制备方法，所述固体制剂包含富马酸亚铁叶酸药物组合物的脂质体及药学上可接受的赋形剂，具体来讲是包含富马酸亚铁叶酸药物组合物的脂质体1份，填充剂0.2～1.5份，崩解剂0.01～0.5份，粘合剂0.01～0.2份，润滑剂0.01～0.3份。文档编号A61K31/519GK101632675SQ200910017860公开日2010年1月27日申请日期2009年8月14日优先权日2009年8月14日发明者明王申请人:海南永田药物研究院有限公司