具有二环部分的trpv1香草酸受体拮抗剂制作方法

M·那普勒塔诺, M·特雷维萨尼, M·G·帕瓦尼, F·弗鲁塔罗罗

2013年1月2日

2010年12月22日

2010年3月30日

法梅斯特有限公司

A61K31/4184GK102858742SQ201080065940

trpv 二环 草酸 部分 具有

1.式⑴化合物2.权利要求I所述的化合物，其中Y是A、C或E且W和Q是NH，所述的化合物具有式(IA)、 (IB)或(IC)3.权利要求2所述的化合物，其中Rl和R2独立地是吡咯烷-I-基、哌啶-I-基、吗啉-4-基或2-( ニ甲基氨基)こ氧基4.权利要求1、2或3所述的化合物，其选自 1-(4-(三氟甲基)苄基)-3-(2，3-ニ氢-2-氧代-IH-苯并[d]咪唑-4-基)脲 1-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-3-(2，3-ニ氢-2-氧代-IH-苯并[d]咪唑-4-基)脲 1-(2-氯-4-(三氟甲基)苄基)-3-(2，3-ニ氢-2-氧代-IH-苯并[d]咪唑-4-基)脲I- (2- ( ニ甲基氨基)-4-(三氟甲基)苄基)-3- (2，3- ニ氢-2-氧代-IH-苯并[d]咪唑-4-基)脲 I-(4-(三氟甲基)-2-(卩比咯烷-I-基)苄基)-3-(2，3-ニ氢-2-氧代-IH-苯并[d]咪唑-4-基)脲 I-(4-(三氟甲基)-2-(哌啶-I-基)苄基)-3-(2，3-ニ氢-2-氧代-IH-苯并[d]咪唑-4-基)脲 I-(4-(三氟甲基)-2-吗啉代苄基)-3-(2，3-ニ氢-2-氧代-IH-苯并[d]咪唑-4-基)脲 I-(4-(三氟甲基)-2- (1H-1，2，4-三唑-I-基)苄基)-3- (2，3- ニ氢-2-氧代-IH-苯并[d]咪唑-4-基)脲 I-(4-氟苄基)-3- (2，3- ニ氢-2-氧代-IH-苯并[d]咪唑-4-基)脲 I-(4-氯苄基)-3- (2，3- ニ氢-2-氧代-IH-苯并[d]咪唑-4-基)脲 I-(4-氯-2- ( ニ甲基氨基)苄基)-3- (2，3- ニ氢-2-氧代-IH-苯并[d]咪唑-4-基)脲 I-(4-氯-2-(吡咯烷-I-基)苄基)-3-(2，3-ニ氢-2-氧代-IH-苯并[d]咪唑-4-基)脲 I-(4-氯-2-(哌啶-I-基)苄基)-3- (2，3- ニ氢-2-氧代-IH-苯并[d]咪唑-4-基)脲 1-(4-( ニ甲基氨基)苄基)-3-(2，3-ニ氢-2-氧代-IH-苯并[d]咪唑-4-基)脲 I-(4-(吡咯烷-I-基)苄基)-3- (2，3- ニ氢-2-氧代-IH-苯并[d]咪唑-4-基)脲 I-(4-(哌啶-I-基)苄基)-3- (2，3- ニ氢-2-氧代-IH-苯并[d]咪唑-4-基)脲 1-(4-甲基苄基)-3-(2，3-ニ氢-2-氧代-IH-苯并[d]咪唑-4-基)脲 1-(2-(ニ甲基氨基)-4-甲基苄基)-3-(2，3-ニ氢-2-氧代-IH-苯并[d]咪唑-4-基)脲 1-(4-甲基-2-(哌啶-I-基)苄基)-3-(2，3-ニ氢-2-氧代-IH-苯并[d]咪唑-4-基)脲 I-(2，3-ニ氢-2-氧代-IH-苯并[d]咪唑-4-基)-3-((吡啶-4-基)甲基)脲I-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-3-(2，3-ニ氢-2-氧代-IH-苯并[d]咪唑-4-基)脲I- (4-氯-2- (3-羟基吡咯烷-I-基)苄基)-3- (2，3- ニ氢-2-氧代-IH-苯并[d]咪唑-4-基)脲 1-(5-(三氟甲基-呋喃-2-基)-甲基)-3-(2,3-ニ氢-2-氧代-IH-苯并[d]咪唑-4-基)脲 I-(2-氧代-1，3- ニ氢苯并咪唑-4-基)-3- [ [6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]脲I-(2-氧代-I, 3- ニ氢苯并咪唑-4-基)-3- [ [2-吡咯烷-I-基-6-(三氟甲基)_3_吡啶基]甲基]脲 I- [ [6-甲基-2-(1-哌啶基)-3-吡啶基]甲基]-3- (2-氧代-1，3- ニ氢苯并咪唑-4-基)脲 I-(2-氧代-1，3- ニ氢苯并咪唑-4-基)-3- [ [5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]脲1-[[2_异丙氧基-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-3-(2-氧代-1，3-ニ氢苯并咪唑-4-基)脲 1-[[2-异丙氧基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-3-(2-氧代-1，3- ニ氢苯并咪唑-4-基)脲 I-[ [2- ニ甲基氨基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-3- (2-氧代-1，3- ニ氢苯并咪唑-4-基)脲 I-[(4-叔丁基苯基)甲基]-3-(2-氧代-1，3-ニ氢苯并咪唑-4-基)脲I-(2-氧代-1，3- ニ氢苯并咪唑-4-基)-3-[ [2-(1-哌啶基)-6-(三氟甲基)_3_吡啶基]甲基]脲 1-[[2-(2_ ニ甲基氨基こ氧基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-3-(2-氧代-1，3- ニ氢苯并咪唑-4-基)脲 1-[[2-(2_ ニ甲基氨基こ氧基)-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-3-(2-氧代-1，3-ニ氢苯并咪唑-4-基)脲 I-[(4-叔丁基-2-氯-苯基)甲基]-3-(2-氧代-1，3-ニ氢苯并咪唑-4-基)脲I-[ (4-叔丁基-2-吡咯烷-I-基-苯基)甲基]-3- (2-氧代-1，3- ニ氢苯并咪唑-4-基)脲 1-(4-(三氟甲基)苄基)-3-(2，3- ニ氢-2-氧代苯并[d] F恶唑-4-基)脲 1-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-3-(2，3-ニ氢-2-氧代苯并[d]喝唑-4-基)脲 I-(2-氯-4-(三氟甲基)苄基)-3- (2，3- ニ氢-2-氧代苯并[d]喝唑-4-基)脲 I-(4-氟-2-(三氟甲基)苄基)-3- (2，3- ニ氢-2-氧代苯并[d]喵唑-4-基)脲 1-(4-氯-2-(三氟甲基)苄基)-3-(2，3-ニ氢-2-氧代苯并[d] ’恶唑-4-基)脲 ト(2-( ニ甲基氨基)-4-(三氟甲基)苄基)-3-(2，3-ニ氢-2-氧代苯并[d]喷 唑-4-基)脲 1-(4-( ニ氟甲基)-2-(卩比咯烧-I-基)节基)-3-(2, 3- ニ氢-2-氧代苯并[d]释恶唑-4-基)脲 1-(4-(三氟甲基)-2-(哌啶-I-基)苄基)-3-(2,3-ニ氢-2-氧代苯并[d]嗔唑-4-基)脲 I- (4-(三氟甲基)-2-吗啉代苄基)-3- (2，3- ニ氢-2-氧代苯并[d] φ坐-4-基)脲 I-(4-氯苄基)-3- (2，3- ニ氢-2-氧代苯并[d] i#坐-4-基)脲 1-(4-(三氟甲基)苄基)-3-(2，3- ニ氢-2-氧代苯并[d] 恶唑-7-基)脲 ト(4-(三氟甲基)-2-(吡咯烷-ト基)苄基)-3-(2,3-ニ氢-2-氧代苯并[d]喝唑-7-基)脲 1-(4-(三氟甲基)-2-(哌啶-I-基)苄基)-3-(2,3-ニ氢-2-氧代苯并[d]喝唑-7-基)脲 I-(2-氧代-3H-1，3-苯并嚅唑-7-基)-3- [ [6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]脲 I-(2-氧代-3H-1，3-苯并喝唑-7-基)-3- [ [5-(三氟甲基)-2-呋喃基]甲基]脲 ト(4-(三氟甲基)苄基)-3-(3，4-ニ氢-3-氧代-2H-苯并[b] [1,4] *恶嗪_5_基)脲 I-(4-(三氟甲基)-2-(卩比咯烷-I-基)苄基)-3-(3，4-ニ氢-3-氧代-2H-苯并[b][1.4]喝嗪_5_基)脲 I- (4-(三氟甲基)-2-(哌啶-I-基)苄基)-3- (3，4- ニ氢-3-氧代-2H-苯并[b][1.4]場嗪-5-基)脲 1-(4-(三氟甲基)苄基)-3-(3，4-ニ氢-3-氧代-2H-苯并[b] [1,4]嚆嗪_8_基)脲 1-(2-( ニ甲基氨基)-4-(三氟甲基)苄基)-3-(3，4-ニ氢-3-氧代-2H-苯并[b][1.4]喝嗪-8-基)脲 I-(4-(三氟甲基)-2-(卩比咯烷-I-基)苄基)-3-(3，4-ニ氢-3-氧代-2H-苯并[b][1.4]喝嗪-8-基)脲 I- (4-(三氟甲基)-2-(哌啶-I-基)苄基)-3- (3，4- ニ氢-3-氧代-2H-苯并[b][1.4],嗪-8-基)脲 1-(4-氯苄基)-3-(3，4- ニ氢-3-氧代-2H-苯并[b] [I, 4]喝嗪-8-基)脲I-(4-氯-2_( ニ甲基氨基)节基)-3-(3, 4- ニ氢-3-氧代-2H-苯并[b] [I, 4]赞恶嗪-8-基)脲 1-(4-氯-2-(吡咯烷-I-基)苄基)-3-(3，4-ニ氢-3-氧代-2H-苯并[b] [1,4]喝嗪-8-基)脲 1-(4-氯-2-(哌啶-I-基)苄基)-3-(3,4-ニ氢-3-氧代-2H-苯并[b] [1,4]鳴嗪-8-基)脲 1-(4-甲基-2-(哌啶-I-基)苄基)-3-(3，4-ニ氢-3-氧代-2H-苯并[b] [1,4]喝嗪-8-基)脲 I-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-3- (3，4- ニ氢-3-氧代-2H-苯并[b] [1，4]猶-8-基)脲 1-(3-氧代-4H-1，4-苯并*恶嗪-8-基)-3-[[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]甲基]脲I-(3-氧代-4H-1, 4-苯并》恶嗪-8-基)-3- [ [6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]脲I-(3-氧代-4H-1, 4-苯并恶嗪-8-基)-3-[[2-(1-哌啶基)-6-(三氟甲基)_3_吡啶基]甲基]脲 1-(3-氧代-4H-1, 4-苯并’恶嗪-8-基)-3-(对甲苯基甲基)脲I-[ [6-甲基-2-(1-哌啶基)-3-吡啶基]甲基]-3- (3-氧代-4H-1, 4-苯并编嗪-8-基)脲 ト[[2-异丙氧基-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-3-(3-氧代-4H-1，4-苯并嚅嗪_8_基)脲l-[[2-甲氧基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-3-(3_氧代-4H-1, 4-苯并喝嗪-8-基)脲 1-(3-氧代-4H-1, 4-苯并喝嗪-8-基)-3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]脲 I-[(2-异丙氧基-4-甲基-苯基)甲基]-3-(3-氧代-4H-1，4-苯并P恶嗪-8-基)脲 ト[(2-异丙氧基-6-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-(3-氧代-4H-1，4-苯并喝嗪_8_基)脲 ト[[2- ニ甲基氨基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-3- (3-氧代-4H-1，4-苯并噹嗪-8-基)脲 I-(3-氧代-4H-1, 4-苯并喝嗪-8-基)-3- [ [2-吡咯烷-ト基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]脲 1-[[2-(咪唑-I-基)-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-3- (3-氧代-4H-1，4-苯并嗔嗪-8-基)脲 I-[(4-叔丁基苯基)甲基]-3-(3-氧代-4H-1, 4-苯并’恶嗪_8_基)脲 I-[ (4-甲基-2-吡咯烷-I-基-苯基)甲基]-3-(3-氧代-4H-1，4-苯并嘌嗪_8_基)脲 I-[[2-(2-ニ甲基氨基こ氧基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-3-(3-氧代-4H-1，4-苯并喝嗪-8-基)脲 I-[[2-(2-ニ甲基氨基こ氧基)-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-3-(3-氧代-4H-1，4-苯井》恶嗪-8-基)脲5.权利要求I所述的化合物，其中Y是A或B，W是NH，Q是键且R3是氢，所述的化合物具有式(ID)、(IE)或IF6.权利要求5所述的化合物，其中Rl和R2独立地是吡咯烷-I-基、哌啶-I-基、吗啉-4-基或2-( ニ甲基氨基)こ氧基7.权利要求1、5或6所述的化合物，该化合物选自 2-(4-(三氟甲基)苯基)-N-(2，3-ニ氢-2-氧代-IH-苯并[d]咪唑-4-基)こ酰胺 2-(4-(三氟甲基)苯基)-N-(2，3-ニ氢-2-氧代苯并[d]嚅唑-4-基)こ酰胺 2-(4-(三氟甲基)苯基)-N- (2，3- ニ氢-2-氧代苯并[d] P恶唑-7-基)こ酰胺 2-(4-(三氟甲基)苯基)-N-(3，4-ニ氢-3-氧代-2H-苯并[b] [1,4] 恶嗪_5_基)乙酰胺8.权利要求I所述的化合物，其中Y是A、C或E，Q是NH且R3是氢，所述的化合物具有式(IG)、 (IH)或(IL)9.权利要求8所述的化合物，其中Rl和R2独立地是吡咯烷-I-基、哌啶-I-基、吗啉-4-基或2-( ニ甲基氨基)こ氧基10.权利要求1、8或9所述的化合物，其选自 N-(4-(三氟甲基)-2-(哌啶-I-基)苄基)-2，3-ニ氢-2-氧代苯并[d] I*恶唑-4-甲酰胺 N- (4-(三氟甲基)-2-吗啉代苄基)-2，3- ニ氢-2-氧代苯并[d] 恶唑-4-甲酰胺N-(4-(三氟甲基)苄基)-3，4- ニ氢-3-氧代-2H-苯并[b] [I, 4]嘴嗪-5-甲酰胺N-(4-(三氟甲基)-2-(哌啶-I-基)苄基)-3，4-ニ氢-3-氧代-2H-苯并[b] [1,4]喝嗪-5-甲酰胺 N-(4-(三氟甲基)-2-(哌啶-I-基)苄基)-3，4-ニ氢-3-氧代-2H-苯并[b] [I, 4]喝嗪-8-甲酰胺 3，4-ニ氢-3-氧代-2!1-苯并[b] [1,4]嚅嗪_5_基-4-(三氟甲基)苄基氨基甲酸酷11.包含权利要求ι- ο的ー种或多种化合物作为活性成分的药物组合物12.用作TRPVl拮抗剂的权利要求1-10所述的化合物13.用于治疗干眼症的权利要求1-10所述的化合物

本发明涉及特征在于ニ环部分的TRPVl拮抗剂以及，当可能时，其可药用盐及包含它们的制剂本发明的药物组合物可用于治疗疼痛以及其它可通过抑制香草酸受体TRPVl缓解的状況背景瞬时受体电位香草酸亚型I(TRPVl)是主要位于基础传入神经元上的离子通道的ー员感觉神经元上TRPVl通过化学刺激(包括辣椒素和超强辣素)以及低pH(〈6)、热(>42° C)和核苷例如ATP的活化导致Ca2+和Na+离子通过通道流入，引起细胞的去机化和疼痛刺激的传送与传统的抑制炎症(例如NSAID和C0X-2抑制剂)或阻止疼痛传送(例 如阿片类药物)的止痛药不同的是，TRPVl通道抑制剂g在通过阻断产生疼痛的受体来阻止疼痛在患者中，TRPVl的表达在许多疼痛的炎性病症中是向上调节的已经通过基因删除和药理学抑制实验证实了 TRPVl是疼痛的靶点辣椒素和许多其它香草酸受体激动剂的辛辣性清楚地定义了 TRPVl是疼痛通道中的主要传感器缺少TRPVl基因的两个拷贝的TRPVl小鼠的特征表现出完全不存在与炎症有关的热痛觉过敏，这表明了 TRPVl在疾病中的关键作用，并且提供了推动カ以开发选择性TRPVl拮抗剂作为与现有的治疗相比可能具有改善的副作用的新的疼痛治疗方法已经识别了许多新的选择性和化学上明显不同的TRPVI拮抗剂，并且其中的ー些已经在疼痛的临床前模型中进行了评价其中的ー些在啮齿动物的弗氏完全佐剂炎性疼痛模型中逆转了机械性痛觉过敏另ー些在神经性疼痛模型、术后疼痛和癌症疼痛中表现出效果这些数据为该方法用于治疗宽范围的人类疼痛状况提供了坚实的证据在膀胱中，TRPVl被证明存在于各种细胞类型中，包括膀胱上皮、逼尿肌和纤维原细胞有良好的证据表明膀胱上皮中的TRPVl是功能性的辣椒素引起向内的电流，其与在膜片箝处理的人膀胱上皮细胞的DRG神经元中观察到的类似此外，辣椒素在人膀胱上皮细胞培养物中诱导的钙摄取可被TRPVl拮抗剂阻断，这暗示着TRPVl的调节在感觉神经元和膀胱上皮细胞中是相似的膀胱活动过度(OAB)是特征在于尿急(具有或不具有紧迫性尿失禁)的ー种综合征，通常伴有尿频和夜尿症，不存在可能解释该症状的其它病理学或代谢性状况与主导OAB市场的仅作用于传出神经的抗毒蕈碱化合物不同，作用于感觉神经元或膀胱上皮的TRPVl拮抗剂在膀胱炎/膀胱活动过度的多种实验模型中是有效的，并且不会干扰健康动物中生理学容量诱导的膀胱收缩(VIVC)和膨胀已证实柠檬酸以及刺激性化合物例如辣椒素在被传送至实验动物和人的肺时可以引起咳嗽，该证据与TRPVl-敏感性神经对气道超反应性和支气管收缩的作用相结合，导致了对靶向TRPVl以治疗一系列呼吸道疾病的可能性的较大兴趣这些效果被认为是由感觉神经元和支配气道的传入迷走神经所高度表达的TRPVl对于咳嗽反射的关键作用所引起的临床前研究现已证实了一系列TRPVl拮抗剂在啮齿动物模型中的止咳效果干眼症是流泪和眼表面上皮细胞的慢性功能障碍角膜渗透压的改变是细胞因子产生和眼睛炎症(它们是干眼症的主要原因)中的触发性关键事件有证据表明，TRPVl信号在角膜上皮细胞中诱导促炎细胞因子的分泌，并且通过TRPVl拮抗剂可阻止角膜上皮细胞中超滲透压诱导的细胞因子产生这些数据为TRPVl拮抗剂在干眼症治疗中的全身性和局部应用提供了强有力的理由发明的描述本发明涉及式⑴的TRPVl抑制剂