二环杂芳基的醚衍生物制作方法_A·弗劳尔舍默专利（二环,芳基,衍生物）-早鸽网

二环杂芳基的醚衍生物制作方法

专利名称

二环杂芳基的醚衍生物制作方法
发明者

A·弗劳尔舍默, A·沃佩尔, C·麦卡蒂, F·施陶费尔, P·菲雷, P-Y·米歇里斯, R·A·费尔赫斯特, S·斯图兹, T·H·马尔西利耶, V·瓜格纳诺, 蒋松春, 陆文硕, 陈蓓
公开日

2012年7月18日
申请日期

2010年9月10日
优先权日

2009年9月10日
申请人

Irm责任有限公司, 诺瓦提斯公司
文档编号

A61P35/00GK102596963SQ201080050656
关键字

二环芳基衍生物
权利要求

1.式I化合物或其盐2.权利要求1所述的化合物，如式I-I所示3.权利要求1或2所述的化合物，其中4.权利要求3所述的化合物，其中Rla和Rlb与它们所连接的原子一起形成四氢呋喃基或四氢-2H-吡喃基，它们任选地被 1至3个彼此独立地选自下列的取代基所取代而_7烷基；Cw烷氧基滷素；氰基；轻基；氧代；硝基；氨基；(V7烷基氨基；和二((V7烷基)氨基；且 Rle代表氢；或Rla>Rlb和俨与它们所连接的原子一起形成8-氧杂二环[3. 2. 1]辛烷基、7-氧杂二环 [2. 2. 1]庚烷基或d9-7-氧杂二环[2. 2. 1]庚烷基，它们任选地被1至3个彼此独立地选自下列的取代基所取代=Ch烷基；Cw烷氧基；商素；氰基；羟基；氧代；硝基；氨基；C"烷基氨基；和二 ((V7烷基)氨基；或Rla代表支链C3_8烷基或C3_1(1环烷基、 R"3代表氢；且 Rlc;代表氢5.权利要求1或2所述的化合物，其中A5-R2代表CHR2或CH_CH2-R26.权利要求1或2所述的化合物，其中m代表17.权利要求1或2所述的化合物，其中m和η代表28.权利要求1或2所述的化合物，其中m和η代表19.权利要求5所述的化合物，其中R2选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基和硫代吗啉基，它们均任选地被1至4个彼此独立地选自下列的取代基所取代卤素；氰基；氧代；羟基；羧基；氨基；硝基；SO2R4 ；COR5 ；C1^7烷基；任选地被1个羟基取代的卤代Cw烷基；CV7烷氧基；羟基-Cw烷基；哌嗪基CV3烷基；氨基羰基；Cw烷基氨基羰基；和二(Cw烷基)氨基羰基10.权利要求9所述的化合物，其中R2选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基和硫代吗啉基，它们均任选地被1个或2个彼此独立地选自下列的取代基所取代而_3烷基；氟；轻基；氧代；羧基；C"烷氧基羰基；任选地被1个羟基取代卤代C1I烷基；羟基-CV3烷基；哌嗪基CV3烷基；氨基羰基；CV3烷基氨基羰基；甲氧基羰基；甲基磺酰基；和甲基羧基11.权利要求10所述的化合物，其中R2选自下面的基团12.权利要求1或2所述的化合物，其中A5-R2代表CR2R313.权利要求1所述的化合物，为式1-7的化合物14.权利要求1所述的化合物，该化合物是顺式_7-{3-[(1，1- 二氧代硫代吗啉-4-基)甲基]环丁基四氢呋喃-2-基甲氧基]苯基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺；7-[3-(1,1-二氧代-1-硫代吗啉-4-基甲基)-环丁基]-5-[3-(7-氧杂-二环[2. 2. 1] 庚-1-基甲氧基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；d2_7-[顺式-3-(1，1-2氧代-1-硫代吗啉-4-基甲基)-环丁基]-5-[3-(7-氧杂-二环[2. 2. 1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基胺；d9-7-[顺式-3- (1，1- 二氧代-1-硫代吗啉-4-基甲基)-环丁基]-5- [3- (7-氧杂-二环[2. 2. 1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基胺；或7-[顺式-3- (1，1- 二氧代-硫代吗啉-4-基)-环丁基]-5- [3- (7-氧杂-二环[2. 2. 1] 庚-1-基甲氧基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；或其盐15.权利要求1所述的化合物，该化合物是(R)-l_(顺式-3_{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2. 2. 1]庚基甲氧基)_苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基甲基)-吡咯烷-2-甲酸酰胺；(S)-1-(反式-3-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2. 2. 1]庚基甲氧基)_苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基甲基)-吡咯烷-2-甲酸酰胺；或(R)-1-(反式-3-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2. 2. 1]庚基甲氧基)_苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基甲基)-吡咯烷-2-甲酸酰胺；或其盐16.权利要求1所述的化合物，该化合物是1-{4-[顺式-3- (4-氨基-5- {3-⑶-1-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-苯基}-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-7-基)-环丁基]-哌嗪-1-基}-乙酮；7-[顺式-3-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)_环丁基]-5-[3-(7-氧杂-二环[2. 2. 11 庚-1-基甲氧基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；3-[3-(甲基-哌嗪-1-基)_环丁基]-l-[3-(7-氧杂-二环[2. 2. 1]庚基甲氧基-苯基]-咪唑并[l，5-a]吡嗪-8-基胺；或1-[顺式-4- (3- {4-氨基-5- [3- (7-氧杂-二环[2. 2. 1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基)-哌嗪-1-基]-乙酮；或其盐17.权利要求1所述的化合物，该化合物是(3-{4_氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2. 2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2， 3-d]嘧啶-7-基}_环丁基甲基)_氨基甲酸甲酯或其盐18.权利要求1所述的化合物，该化合物是(内型)-5-[3-(7_ 氧杂-二环[2. 2. 1]庚-1-基甲氧基)_ 苯基]-7-[3-((lS，2S， 4S)-2-氧代-2-硫杂-5-氮杂-二环[2. 2. 1]庚_5_基甲基)-环丁基]-7H-吡咯并[2， 3-d]嘧啶-4-基胺；5-[顺式-3-(7-氧杂-二环[2. 2. 1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-7-[3-(1-氧代-硫代吗啉4-基甲基)-环丁基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；或5- [3- (7-氧杂-二环[2. 2. 1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-7-[顺式-3-(1-氧代-硫代吗啉-4-基)-环丁基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；或其盐19.包含治疗有效量的权利要求1至18中的任一项所述的式I化合物和一种或多种可药用载体的药物组合物20.包含治疗有效量的权利要求1至18中的任一项所述的式I化合物和抗增殖剂的药物组合物21.用作药物的权利要求1至18中的任一项所述的式I化合物22.权利要求1至18中的任一项所述的式I化合物在制备用于治疗IGF-IR介导的病症或疾病的药物中的用途，其中该病症或疾病对IGF4R酪氨酸激酶的抑制有响应23.权利要求1至18中的任一项所述的式I化合物用于治疗IGF-IR介导的病症或疾病的用途，其中该病症或疾病对IGF-IR酪氨酸激酶的抑制有响应24.权利要求23所述的用途，其中所述的病症或疾病选自多发性骨髓瘤、成神经细胞瘤、滑膜瘤、肝细胞瘤、尤文氏肉瘤、肾上腺皮质癌(ACC)或选自骨肉瘤、黑瘤、乳腺肿瘤、肾脏、前列腺、结肠直肠、甲状腺、卵巢、胰腺、肺、子宫和胃肠道肿瘤的实体瘤25.权利要求23所述的用途，其中所述的病症或疾病选自急性肺损伤和肺纤维化26.在有需要的个体中调节IGF-IR活性的方法，该方法包括向个体施用治疗有效量的权利要求1或2所述的式I化合物的步骤27.治疗IGF-IR介导的病症或疾病的方法，该方法包括向个体施用治疗有效量的权利要求1或2所述的式I化合物的步骤
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法律状态

专利名称：二环杂芳基的醚衍生物的制作方法二环杂芳基的醚衍生物本发明涉及新的二环杂芳基的醚衍生物；该衍生物的制备方法；包含任选地与一种或多种其它药用活性化合物相组合的该衍生物的药物组合物；作为药物的任选地与一种或多种其它药用活性化合物相组合的该衍生物；用于治疗增殖疾病例如肿瘤疾病(还包括用于治疗哺乳动物、特别是人的该疾病的方法)的任选地与一种或多种其它药用活性化合物相组合的该衍生物；和该衍生物在制备用于治疗增殖疾病例如肿瘤的药物组合物(药物)中的用途。胰岛素样生长因子(IGF-I)信号传导高度牵涉于癌症，其中以IGF-I受体 (IGF-IR)作为主导因素。IGR-IR对于肿瘤转化和恶性细胞存活非常重要，但仅仅部分牵涉于正常细胞生长。靶向IGF-IR已被提出是有希望的癌症疗法选择(Larsson等人， Br. J. Cancer 92:2097-2101(2005))。WO 2005/097800 公开了某些作为 IGF-IR 抑制剂的具有治疗活性的6，6-二环取代的杂二环衍生物。WO 2005/037836公开了某些作为IGF-IR 抑制剂的具有治疗活性的咪唑并吡嗪衍生物。WO 97/028161公开了某些作为酪氨酸蛋白激酶抑制剂的具有治疗活性的吡咯并嘧啶衍生物。WO 2002/092599公开了某些作为 IGF-IR抑制剂的具有治疗活性的吡咯并嘧啶衍生物。Mulvihill等(Bioorg. Med. Chem. Lett. 17(2007) 1091 ff)公开了某些作为IGF-IR抑制剂的咪唑并吡嗪化合物。由于IGF-IR的不断出现的与疾病相关的作用，持续需要可用于治疗和预防对 IGF-IR的抑制有响应的疾病的化合物，尤其需要具有提高的效能、耐受性和/或选择性的化合物。令人惊奇地是，现已发现以下所述的式I化合物是胰岛素样生长因子I受体 (IGF-IR)的酪氨酸激酶活性的有效抑制剂，并且可抑制IGF4R依赖型细胞增殖。存在具有以下所定义的骨架的取代基被认为对于本发明化合物作为IGF-IR酪氨酸激酶抑制剂的效能、耐受性和/或选择性及其抑制IGF-IR依赖型细胞增殖的潜能是重要的。因此，式I化合物可用于例如治疗其中抑制IGF4R酪氨酸激酶和/或IGF4R依赖型细胞增殖对其治疗以及预防表现出有益的效果的疾病。所述的疾病包括增殖性疾病，例如肿瘤、例如乳腺、肾脏、前列腺、结肠直肠、甲状腺、卵巢、胰腺、神经元、肺、子宫和胃肠道肿瘤以及骨肉瘤和黑瘤。与已知的IGF-IR抑制剂相比，本发明化合物表现出改善的效能、耐受性和/或选择性。不受理论的限制，据信有多种因素造成了效能和耐受性的改善，例如，增加的代谢稳定性和减少的多重激酶活性代谢物的形成。尽管已经证实已知的化合物可以通过抑制IGF-I受体活性在体内模型中产生所需的效果，但发现它们会发生广泛的代谢。这不仅限制了该衍生物的药动学性能，而且会产生表现出多种强的激酶活性的代谢产物。发明概述本发明涉及式I化合物，本发明涉及式I化合物，其中取代基如说明书中所定义；本发明还涉及制备该化合物的方法；包含该化合物的药物组合物；作为药物的该化合物；用于治疗增殖性疾病的该化合物。

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