新型苯基吡啶衍生物及含有该衍生物的医药制作方法
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专利名称：新型苯基吡啶衍生物及含有该衍生物的医药的制作方法近年来，随着生活水平的提高，生活方式也发生了变化，即，由于高热量、高胆固醇饮食的摄入、肥胖、运动不足、老龄化等原因，造成糖尿病、高血压、血脂异常、肥胖等能成为 动脉硬化性疾病致病因子的疾病迅速增长。虽然上述疾病是相对独立的致病因子，但是已经明确发现由于上述疾病的叠加可引起动脉硬化性疾病进一步频繁发病和加重。因此，出现了将同时具有多种动脉硬化性疾病致病因子的病症称为代谢综合征的概念，而以解释其原因和开发其治疗方法为目标的研究一直在努力进行。血管紧张素II (以下简称为All)是作为由肾素-血管紧张素系统(RA系统)产生的内源性升压物质而被发现的多肽。药理学上抑制血管紧张素II的作用认为与高血压等循环系统疾病的治疗或预防有关，作为RA系统的抑制药物，抑制从血管紧张素I(AI)向血管紧张素II转化的血管紧张素转换酶(Angiotensin Converting Enzyme (ACE))的抑制剂正在应用于临床。此外，之后开发了可口服的AII受体拮抗剂(Angiotensin ReceptorBlocker ARB)，已有氯沙坦、坎地沙坦、替米沙坦、缬沙坦、奥美沙坦、厄贝沙坦等作为降压药应用于临床。进一步，在临床或基础试验中有大量文献报道称ARB不仅单纯地具有降压作用，还具有抗炎症作用、内皮功能改善作用、心血管重构抑制作用、氧化应激抑制作用、生长因子抑制作用、胰岛素抵抗改善作用等各种各样的作用，因此也用于心血管疾病、肾病、动脉硬化等(非专利文献1、2)。特别是近年来，还报道了不基于降压作用的ARB的肾脏保护作用(非专利文献3)。另一方面，属于核受体超级家族的过氧化物酶体增殖物激活受体(PeroxisomeProliferator-Activated Receptors PPARs)现在以确定有 α、Y 及 δ 三种亚型。其中，PPARy为在脂肪组织中最大量表达的亚型，在脂肪细胞的分化或糖脂质代谢中具有重要作用。目前，已知吡格列酮及罗格列酮等噻唑烷二酮衍生物(TZD)作为具有PPARy活化作用的糖尿病治疗药物应用于临床，显示胰岛素抵抗、葡萄糖耐受、脂质代谢的改善等作用。近年来，进一步有报道称TZD经过活化PPAR Y，显示出降压作用、抗炎症作用、内皮功能改善作用、生长因子抑制作用、干扰RA系统的作用等多种作用。由于上述多方面的作用，特别有文献报道了糖尿病性肾病中TZD显示出不依赖于血糖控制的肾脏保护作用(非专利文献4、5、6、7、8)。然而，另一方面，有由于TZD经过PPARy激动作用会诱发体液潴留、体重增加、外周水肿、肺水肿等副作用的担忧(非专利文献9、10)。近年来，有报道称，替米沙坦具有PPAR Y活化作用(非专利文献11)。此外，有报道称厄贝沙坦具有同样的作用(非专利文献12)。由于上述化合物同时具有RA系统抑制作用及PPAR Y活化作用，而且没有增加所担心的由TZD所致的体液潴留、体重增加、外周水肿、肺水肿或充血性心脏衰竭的风险，因此可期待其作为循环系统疾病(高血压、心脏病、心绞痛、脑血管疾病、脑循环障碍、缺血性末梢循环障碍、肾病等)及糖尿病相关疾病(2型糖尿病、糖尿病并发症、胰岛素抵抗综合征、代谢综合征、高胰岛素血症等)的综合预防和/或治疗剂(专利文献I)。其中对于糖尿病性肾病，经过RA系统抑制作用及PPAR Y活化作用的综合肾脏保护作用，可期待其协同的预防和/或治疗效果。作为具有上述作用的化合物，嘧啶及三嗪衍生物(专利文献I)、咪唑并吡啶衍生物(专利文献2)、吲哚衍生物(专利文献3)、咪唑衍生物(专利文献4)、稠环衍生物(专利文献5)均有文献报道，但本发明的苯基吡啶衍生物未有过记载或暗示。另一方面，专利文献6中，公开了下式㈧所示的化合物，作为优选的W-Y环类，列举了联苯，即使在实施例中也仅是全部具体记载了联苯衍生物。上述专利文献6中公开的化合物结合到吡啶基甲基的环与本发明的化合物不同。进一步，专利文献6中没有关于作为药理活性的PPARy活化作用及糖尿病、肥胖或代谢综合征的治疗的记载或暗示。本发明涉及一种同时具有血管紧张素II受体拮抗作用及PPARγ活化作用的、可作为高血压、心脏病、动脉硬化、2型糖尿病、糖尿病并发症、代谢综合征等疾病的预防和/或治疗剂的有效的新型化合物，及含有该化合物的医药组合物。本发明涉及如下述通式(I)所示的化合物或其盐、或它们的溶剂合物、以及含有上述成分的医药组合物，(式中，环A为吡啶环，环B为四唑环或噁二唑-5(4H)-酮环，X表示C-R5或氮原子，R1表示C1-6烷基，R2表示C1-6烷基或C3-8环烷基，R3、R4、R5表示各自独立的氢原子、卤素原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或可具有取代基的C1-6烷氧基)。
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