专利名称：呋喃并吡啶基-取代的1,4-二氢吡啶衍生物及其使用方法呋喃并吡啶基-取代的1, 4- 二氢吡啶衍生物及其使用方法本发明涉及具有蛋白质酪氨酸激酶抑制活性的新型4-(呋喃并[3，2-C]吡啶-2-基)_1，4- 二氢吡啶衍生物，涉及其制备方法，并涉及其用于治疗c-Met介导的疾病或c-Met介导的病况尤其是癌症和其它增殖性病症的用途。癌症是最常见的分布广的疾病之一。2002年全世界超过4. 4百万人被诊断出患乳腺癌、结肠癌、卵巢癌、肺癌或前列腺癌，超过2. 5百万人死于这些毁灭性疾病(Globocan2002 Report, http://www_dep.iarc.fr/globocan/downloads.htm)。仅仅在美国，预计2005年就有超过I. 25百万新病例，超过500 000死于癌症。预计这些新病例中的大部分为结肠癌(约100 000)、肺癌(约170 000)、乳腺癌(约210 000)和前列腺癌(约230 000)。预计癌症的发病率和流行率两者在未来10年内增加大约15%，这反映出平均增长率为I. 4%(美国癌症协会，Cancer Facts and Figures 2005 ；http://www. cancer.org/docroot /STT/content/STT_lx_cancer_Facts_Figures_2007. asp)。有很多种可产生癌症的方式，这是其治疗困难的原因之一。一种方式是细胞通过癌蛋白的转化，所述癌蛋白起因于正常细胞蛋白的遗传突变，其导致非生理学激活这些蛋白质。从中产生多种癌蛋白的蛋白质的一个家族为酪氨酸激酶(例如src激酶)，尤其是受体酪氨酸激酶(RTK)。在过去二十多年，很多研究手段已证明了受体酪氨酸激酶(RTK)介导的信号传导在哺乳动物细胞生长的调节中的重要性。最近，用酪氨酸激酶的选择性小分子抑制剂作为抗致瘤剂在临床上获得了结果。c-Met受体亦为受体酪氨酸激酶。1980年代早期鉴定了其致瘤潜力，1980年代早期时自化学诱导的人骨肉瘤细胞系分离出突变的Met，其含有在其N-末端与二聚化结构域融合的 Met 基因的激酶结构域[C. S. Cooper 等，Tfeiare 311: 29-33 (1984)]。细胞Met蛋白为合成为单链190 kd前体的异二聚跨膜蛋白[G. A. Rodrigues等，MoL Cell Biol. 11: 2962-70 (1991)]。前体在307位氨基酸残基后于细胞内裂解，形成由二硫键连接的50 kd α-链和145 kd β-链。α-链完全在细胞内，而β -链跨越质膜。β -链由N-末端sema结构域组成,所述结构域与α -链一起介导配体结合。β-链胞外域的其余部分由富含半胱氨酸的结构域和四个免疫球蛋白结构域组成，接着是跨膜区和胞内结构域。胞内结构域含有近膜结构域、激酶结构域和C-末端结构域，其介导下游信号传导。在配体结合后，诱导受体二聚化，并通过在近膜区(Υ1003)、激活激酶环(Υ1234和Υ1235)和羧基末端结构域(Υ1349和Υ1356)的酪氨酸自磷酸化步骤的级联来激活激酶结构域。磷酸化的Υ1349和Υ1356包含用于结合下游c-Met信号传导所必需的衔接蛋白的多底物停泊位点[C. Ponzetto等，CW7 77: 261-71 (1994)]。c-Met信号传导的最关键的底物之一是支架衔接蛋白Gabl,其经由独特的磷酸酪氨酸结合位点(叫做mbs met结合位点)与Y1349或Y1356结合，这产生特有的长时间持续的胞内信号。另一重要底物是衔接蛋白Grb2。视细胞环境而定，这些衔接蛋白介导各种胞内信号途径的激活，所述途径如经由ERK/MAPK、PI3K/Akt、Ras、JNK, STAT, NF κ B和β -联蛋白进行信号传导的途径。c-Met仅被肝细胞生长因子(HGF)及其剪接变体激活，HGF亦被称为分散因子，HGF是c-Met 的唯一已知的生物学活性配体[L. Naldini 等,itocogefle 6: 501-4 (1991) ] HGF具有独特的结构，所述结构显示出与纤溶酶原家族的蛋白酶的相似性。其由氨基末端结构域接着四个kringle结构域和不具酶活性的丝氨酸蛋白酶同源结构域组成。与c-Met相似，HGF被合成为惰性单链前体(前HGF)，其被丝氨酸蛋白酶(例如纤溶酶原激活物和凝结因子)在细胞内裂解，转化为二硫键连接的活性α-和β-链异二聚体。HGF以高亲和力结合硫酸乙酰肝素蛋白聚糖，这使得其主要与细胞外基质缔合并限制其扩散。晶体结构分析表明，HGF形成二聚体，其与C-Me结合时诱导受体的二聚化。间充质细胞表达HGF，其与，尤其在上皮细胞中广泛表达的C-Me的t结合在包括上皮细胞、内皮细胞、神经元细胞和造血细胞在内的多种组织中导致多效作用。该作用通常包括以下现象中的一种或全部-J)刺激有丝分裂发生；通过其对肝细胞的促有丝分裂活性来鉴定刺激入侵和迁移；在独立的实验方法中，基于其对细胞运动性(〃分散〃)的诱导将HGF鉴定为分散因子；和iii)刺激形态发生(小管发生)。HGF在胶原蛋白基质中诱导自犬肾细胞形成分支小管。此外，来自遗传修饰的小鼠和来自细胞培养实验的证据表明，c-Met起使生存受体(survival receptor)的作用，保护细胞免于细胞凋亡[N. Tomita等，Circulation 107: 1411-1417 (2003) ；S. Ding 等，财oot/ 101: 4816-4822 (2003)；、Q. Zeng 等，7； Biol. Chem. 277: 25203-25208 (2002) ；N. Horiguchi 等，itoco供《e 21:1791-1799 (2002) ；A. Bardelli 等，没^ 15: 6205-6212 (1996) ；P. Longati 等，Death Differ. 3: 23-28 (1996) ；E. M. Rosen, Symp· Soc. Exp. Biol. 47: 227-234(1993)]。通过HGF协调实行这些生物学过程产生命名为“侵袭性生长”的特定遗传程序。在正常情况下，c-Met和HGF对小鼠的胚胎发育必不可少，尤其是对胎盘和肝脏发育及对来自肢体节的成肌细胞的方向性迁移必不可少。c-Met或HGF基因的遗传破坏产生显示其独特相互作用的完全一样的表型。成年生物体内c-Met/HGF的生理学作用理解得较不充分，但实验证据提示它们参与伤口愈合、组织再生、造血作用和组织稳态。癌蛋白TPR-MET的鉴定首先暗示c_Met可在肿瘤发生中起作用。另外的大量证据来自多种不同实验方法。在人和鼠细胞系中过表达c-Met或HGF诱导致瘤性和当在裸小鼠中表达时诱导转移表型。小鼠中转基因过表达c-Met或HGF诱导肿瘤发生。最令人感兴趣的是，在散发性及遗传性乳头状肾癌(HPRC)以及其它癌症类型中业已鉴定c-Met错义突变或激活受体的突变，所述其它癌症类型如肺癌、胃癌、肝癌、头颈癌、卵巢癌和脑癌。值得注意的是，HPRC家族的特定c-Met突变隔离疾病，形成c-Met激活和人癌症之间的因果联系[L. Schmidt等，舱i. Genet. 16: 68-73 (1997) ；B. Zbar等，Adv. Cancer Res. 75: 163-201 (1998)]。具最强转化活性的激活突变位于激活环(D1228N/H和Y1230H/D/C)和邻近的P+1环(M1250T)处。发现另外的较弱的突变靠近催化环并在激酶结构域的A叶内。此外，在肺肿瘤中观察到c-Met的近膜结构域中的一些突变，它们不直接激活激酶，而是通过使其抵抗遍在蛋白化和随后的降解来稳定该蛋白质[M.Kong-Beltran 等，Caflcer Res. 66: 283-9 (2006) ；T. E. Taher 等，J Iimunol. 169:3793-800 (2002) ；P. Peschard 等，Cell 8: 995-1004 (2001)]。令人感兴趣的是，c-Met的体细胞突变与各种癌症侵袭性增加及广泛转移有关。尽管种系和体细胞突变频率低(低于5%)，但已观察到其它主要机理，其在缺乏突变时通过旁分泌或自分泌机理导致c-Met信号传导的反常。在源自间充质细胞的肿瘤如骨肉瘤或横纹肌肉瘤(其生理上产生HGF)及起源于外胚层的成胶质细胞瘤和乳癌中观察到旁分泌激活。然而，最常见的病例是其中C-Met被过表达的癌，如在结肠癌、胰腺癌、胃癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌和肝癌中所观察的。过表达可例如通过基因扩增产生，如在胃和肺肿瘤细胞系中所观察的。最近在肺肿瘤细胞系中检测到c-Met的过表达,所述细胞系获得对EGF 受体抑制的抗性[J. A. Engelmann 等，316: 1039-1043 (2007)]。一些过表达c-Met的上皮肿瘤亦共表达HGF，导致产生自分泌c-Met/HGF刺激环，藉此绕过对源自基质细胞的HGF的需要。一般而言，发现不管具体的机理如何，在人癌症中C-Met的异常激活通常与差预后有关[J.G. Christensen 等，Zeit 225: 1-26 (2005)]。总而言之，进行了大量的验证C-Met作为重要的癌症靶标的体外和体内研究，可在http://www. vai. org/met [C. Birchmeieri. Rev. Mol. Cell Biol. 4: 915—25(2003)]中查看综合列表。已经遵循几种策略在人肿瘤中减弱异常的Met信号传导，包括HGF拮抗剂和小分子抑制剂等。很多小分子抑制剂目前处于临床开发，例如ARQ-197 (Arqule) ,foretinib (XL_880、Exelixis/GSK)和 PH-2341066 (Pfizer);最近已对它们进行评述[J. J. Cui, Expert Opin. Ther. Patents 17: 1035-45 (2007)]。因此，待根据本发明解决的技术问题可视为提供对C-Met激酶具有有效抑制活性的备选化合物，由此提供用于治疗c-Met介导的疾病、尤其是癌症和其它增殖性病症的新治疗选择。从EP O 217 530-A1和EP O 630 895-A1已知在4位荷有双环杂芳基的1，4-二氢吡啶衍生物，其可用作具钙激动剂或拮抗剂活性的心血管药物。在WO 2006/066011-A2中阐述了 3-氰基-4-(杂)芳基-1，4-二氢吡啶，其作为留族受体和钙通道活性二者的调节剂对治疗心血管疾病有价值。最近在WO 2008/071451-A1中揭示了某些拥有c-Met激酶抑制活性的3-氰基-4-杂芳基-1，4- 二氢吡啶。在一个方面，本发明涉及通式(I)的4_(呋喃并[3，2_c]吡啶-2-基)-l，4-二氢吡啶衍生物本发明涉及具有蛋白质酪氨酸激酶抑制活性的新型4-(呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基)-1,4-二氢吡啶衍生物，涉及其制备方法，并涉及其用于治疗c-Met介导的疾病或c-Met介导的病况尤其是癌症和其它增殖性病症的用途。