作为mek抑制剂的二氢吡啶磺酰胺和二氢吡啶硫酰胺制作方法_H·W·金专利（二氢吡啶,mek,酰胺）-早鸽网

作为mek抑制剂的二氢吡啶磺酰胺和二氢吡啶硫酰胺制作方法

专利名称

作为mek抑制剂的二氢吡啶磺酰胺和二氢吡啶硫酰胺制作方法
发明者

H·W·金, J-M·韦尼耶, M·希契科克, 颜顺启
公开日

2012年5月9日
申请日期

2010年3月23日
优先权日

2009年3月27日
申请人

阿迪生物科学公司
文档编号

A61P35/00GK102448938SQ201080022726
关键字

二氢吡啶 mek 酰胺抑制剂作为
权利要求

1.式I的化合物，或其药学可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、酯、互变异构体或前药2.根据权利要求1所述的化合物，其中X和Y均为卤素3.根据权利要求0所述的化合物，其中X为F，且Y为Br或I4.根据权利要求1所述的化合物，其中X和Y之一或者X和Y均为甲基、SCH3或三氟甲基5.根据权利要求1所述的化合物，其中A和A’与它们所连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基或环戊基，其中每个环丙基、环丁基或环戊基任选由1或2个独立地选自甲基、羟基和卤素的基团取代6.根据权利要求5所述的化合物，其中R1为H、C1-C6烷基或C3-C6环烷基7.根据权利要求6所述的化合物，其中&为H、卤素或C1-C3烷基8.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为呋喃基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、吡咯基、吡咯烷基、吡咯啉基、吗啉基、哌啶基、吡啶基或噻吩基9.根据权利要求5所述的化合物，其中R1为呋喃基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、吡咯基、吡咯烷基、吡咯啉基、吗啉基、哌啶基、吡啶基或噻吩基10.根据权利要求1所述的化合物，其中R1SC2-C6烯基或C2-C6炔基，其任选由1-3个独立地选自以下取代基的取代基取代卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、氰甲基、硝基、叠氮基、三氟甲基、二氟甲氧基和苯基11.根据权利要求5所述的化合物，其中R1SC2-C6烯基或C2-C6炔基，其任选由1-3个独立地选自以下取代基的取代基取代卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、氰甲基、硝基、叠氮基、三氟甲基、二氟甲氧基和苯基12.根据权利要求1所述的化合物，其中B为C1-C6烷基，其是未取代的或者由1或2个羟基取代13.根据权利要求5所述的化合物，其中B为C1-C6烷基，其是未取代的或者由1或2个羟基取代14.根据权利要求1所述的化合物，其选自15.权利要求1-14中任一项所述的通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、 N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐、特别是其药学可接受的盐、或者上述物质的混合物，用于疾病的治疗或预防16.一种药物组合物，其包含权利要求1-14中任一项所述的通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐、特别是其药学可接受的盐、或者上述物质的混合物，以及药学可接受的稀释剂或载体17.一种药物组合，其包含-权利要求1-14中任一项所述的通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、 N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐、特别是其药学可接受的盐、或者上述物质的混合物中的一种或多种；以及-一种或多种药剂，所述药剂选自紫杉烷，例如多西他赛、紫杉醇或泰素；埃坡霉素，例如伊沙匹隆、帕妥匹隆或沙戈匹隆；米托蒽醌；泼尼松龙；地塞米松；雌莫司汀；长春碱；长春新碱；多柔比星；阿霉素；伊达比星；柔红霉素；博来霉素；依托泊苷；环磷酰胺；异环磷酰胺；丙卡巴胼；美法仑；5-氟尿嘧啶；卡培他滨；氟达拉滨；阿糖胞苷；Ara-C ；2-氯_2’ -脱氧腺苷；硫鸟嘌呤；抗雄激素，例如氟他胺、醋酸环丙孕酮或比卡鲁胺；硼替佐米；钼衍生物，例如顺钼或卡钼；苯丁酸氮芥；甲氨蝶呤；和利妥昔单抗18.权利要求1-14中任一项所述的通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、 N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐、特别是其药学可接受的盐、或者上述物质的混合物在预防或治疗疾病中的用途19.权利要求1-14中任一项所述的通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、 N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐、特别是其药学可接受的盐、或者上述物质的混合物在制备用于预防或治疗疾病的药物中的用途20.根据权利要求15、18或19所述的用途，其中所述疾病是下述疾病不受控制的细胞生长、增殖和/或存活，不适当的细胞免疫应答，或不适当的细胞炎症反应的疾病，特别是其中不受控制的细胞生长、增殖和/或存活，不适当的细胞免疫应答，或不适当的细胞炎症反应由促分裂原活化蛋白激酶(MEK-ERK)途径介导的疾病，更特别是其中不受控制的细胞生长、增殖和/或存活，不适当的细胞免疫应答，或不适当的细胞炎症反应是血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移的疾病，例如，白血病和骨髓增生异常综合征；恶性淋巴瘤；头及颈部肿瘤，包括脑瘤和脑转移；胸部肿瘤，包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤；胃肠肿瘤；内分泌肿瘤；乳房肿瘤和其他妇科肿瘤；泌尿系统肿瘤，包括肾肿瘤、膀胱肿瘤和前列腺肿瘤；皮肤肿瘤和肉瘤；和/或上述肿瘤的转移
技术领域

本发明涉及二氢吡啶磺酰胺，其是MEK抑制剂并用于治疗炎性疾病、癌症和其他过度增殖性疾病
背景技术

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权力要求
说明书
法律状态

专利名称：作为mek抑制剂的二氢吡啶磺酰胺和二氢吡啶硫酰胺的制作方法癌基因一导致癌症产生的基因一通常是某些正常细胞基因(“原癌基因”)的突变形式。癌基因通常编码信号通路组分(例如受体酪氨酸激酶、丝氨酸-苏氨酸激酶或者下游信号分子)的异常形式。主要的下游信号分子是Ras蛋白，其锚定于细胞质膜的内表面上，并且将结合的鸟苷三磷酸(GTP)水解成鸟苷二磷酸(GDP)。当生长因子受体被生长因子激活时，其引发导致鸟嘌呤核苷酸对Ras的交换活性的活化的反应链。Ras在具有结合 GTP (此后称为“Ras. GTP")的活化的“开”状态和具有结合GDP的非活化的“关”状态之间交替。活化的“开”状态，Ras. GTP结合并激活控制细胞生长和分化的蛋白。例如，在“促分裂原活化蛋白激酶(MAP激酶)级联”中，Ras. GTP引起丝氨酸/苏氨酸激酶级联的活化。已知的需要Ras. GTP来激活它们自身的若干组激酶之一是Raf家族。Raf蛋白活化“MEK1”和“MEK2”，即促分裂原活化ERK活化激酶的缩写(其中ERK表示胞外信号调节蛋白激酶，其为MAPK的另一种命名)。MEKl和MEK2是双重功能的丝氨酸/ 苏氨酸和酪氨酸蛋白激酶，也称为MAP激酶激酶。因此，Ras. GTP激活Raf，由此激活MEKl 和MEK2，继而激活MAP激酶(MAPK)。由促分裂原激活MAP激酶看来对增殖是必不可少的，并且该激酶的组成性活化足以诱导细胞转化。无论从细胞表面受体还是从致癌的Ras突变体诱导，阻断下游Ras信号转导，如通过使用显性失活Raf-I蛋白，可以完全地抑制有丝分裂发生。在细胞增殖的控制中，Raf和Ras的相互作用是关键调节步骤。至今，除了 MAPK 以外，尚未鉴定MEK的其他底物；但是，近来报道表明MEK也可以被其他上游信号蛋白例如 MEK激酶或MEKKl和PKC激活。活化的MAI3K转移并聚集在细胞核内，在细胞核内它可以使转录因子例如EU-I和Sapla磷酸化并将其激活，导致基因例如c-fos基因的表达增强。一旦被活化，Raf及其他激酶在相邻的两个丝氨酸残基(对于MEKl是S2w和S222) 上使MEK磷酸化。这些磷酸化对于作为激酶的MEK的活化是必须的。继而，MEK在被单个氨基酸分开的两个残基酪氨酸Y185和苏氨酸T183上使MAP激酶磷酸化。在使MAP激酶磷酸化之前，MEK看来与MAP激酶牢固结合，这表明由MEK使MAP激酶磷酸化可能需要这两种蛋白之间预先的强相互作用。两个因素一MEK独特的专一性及其在磷酸化前需要与MAP激酶间的强相互作用一表明MEK的作用机制可能与其他蛋白激酶的机制足够不同，以至于允许MEK的选择性抑制剂。可能这样的抑制剂会通过变构机制而不通过涉及阻断ATP结合位点的更常见的机制作用。因此，即使当致癌突变不影响MEK的结构或表达时，MEKl和MEK2也是经证实并被接受的用于抗增殖性治疗的靶点。参见例如Barrett等的美国专利公布2003/0149015和 Boyle 等的 2004/0029898。发明概述本发明提供式I的化合物，或其盐或前药。本发明还提供式I的化合物，或其药学可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、酯、互变异构体或前药，本发明涉及N-(邻苯基氨基二氢吡啶基)磺酰胺和N-(邻苯基氨基二氢吡啶基)，N’-烷基硫酰胺，它们是MEK抑制剂并用于治疗癌症和其他过度增殖性疾病。

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