用作mek抑制剂的杂环磺酰胺衍生物制作方法

C·潘迪特, C·麦卡蒂, D·奇卡娜, H·莫彼茨, M·G·博克

2012年7月18日

2010年11月2日

2009年11月4日

诺瓦提斯公司

A61P35/00GK102596951SQ201080050118

mek 杂环 酰胺 抑制剂 衍生 用作

1.式(IA)化合物或其可药用盐2.式(IB)化合物或其可药用盐3.权利要求2的化合物或其可药用盐，其中Rla和Rlb各自独立地是卤素4.式(IC)化合物或其可药用盐5.权利要求4的化合物或其可药用盐，其中W是06.选自以下的化合物或其可药用盐环丙磺酸[7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-2，3-二氢-5H-噁唑并[3，2-a]吡啶-8-基]-酰胺；2-羟基甲基-环丙磺酸[7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-2，3- 二氢-5H-噁唑并[3，2-a]吡啶-8-基]-酰胺；1-(2-羟基-乙基)-环丙磺酸[7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-2，3-二氢-5H-噁唑并[3，2-a]吡啶-8-基]-酰胺；1-(2,3- 二羟基-丙基)-环丙磺酸[7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-2，3- 二氢-5H-噁唑并[3，2-a]吡啶-8-基]-酰胺；1-羟基甲基-环丙磺酸[7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-2，3- 二氢-5H-噁唑并[3，2-a]吡啶-8-基]-酰胺；1-(3-羟基-丙基)-环丙磺酸[7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-2，3- 二氢-5H-噁唑并[3，2-a]吡啶-8-基]-酰胺；3-羟基-环丁磺酸[7- (2-氟-4-碘-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-2，3- 二氢-5H-噁唑并[3, 2-a]吡啶-8-基]-酰胺；环丁磺酸[7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-2，3-二氢-5H-噁唑并[3，2-a]吡啶-8-基]-酰胺；3-(1,3- 二羟基丙-2-基)-N- (7- (2-氟-4-碘代苯基氨基)_6_甲基-5-氧代-3，5- 二氢-2H-噁唑并[3，2-a]吡啶-8-基)环丁 -I-磺酰胺；N-(7-(2-氟-4-碘代苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-3，5-二氢-2H-噁唑并[3，2_a]吡啶-8-基)-1-(3-甲基氧杂环丁-3-基)甲磺酰胺；N-(7-(2-氟-4-碘代苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-3，5-二氢-2H-噁唑并[3，2_a]吡啶-8-基)-2-(氧杂环丁 -3-基)乙磺酰胺；和N-(7-(2-氟-4-碘代苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-3，5-二氢-2H-噁唑并[3，2_a]吡啶-8-基)-4-羟基-3-(羟基甲基)丁-1-磺酰胺7.权利要求4的化合物或其可药用盐，其中W是S8.选自以下的化合物或其可药用盐环丙磺酸[7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-2，3-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]吡啶-8-基]-酰胺；1-(2,3-二羟基-丙基)-环丙磺酸[7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-2，3-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]吡啶-8-基]-酰胺；2-羟基甲基-环丙磺酸[7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-2，3-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]吡啶-8-基]-酰胺；1-羟基甲基-环丙磺酸[7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-2，3- 二氢-5H-噻唑并[3，2-a]吡啶-8-基]-酰胺；N-[7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-2，3-二氢-5H-噻唑并[3, 2-a]吡啶-8-基]-二甲基氨基磺酰胺；环戊磺酸[7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-2，3-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]吡啶-8-基]-酰胺；3-羟基-环丁磺酸[7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-2，3- 二氢-5H-噻唑并[3, 2-a]吡啶-8-基]-酰胺；环丁磺酸[7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-2，3-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]吡啶-8-基]-酰胺；和环丙磺酸[7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代-2,3- 二氢-5H-噻唑并[3, 2-a]吡啶-8-基]-酰胺9.权利要求4中的化合物或其可药用盐，其中W是NH10.选自以下的化合物或其可药用盐环丙磺酸[7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基]-酰胺；环丙磺酸[7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基]-酰胺；·1-(2,3-二羟基-丙基)-环丙磺酸[7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代_1，·2,3,5-四氢-咪唑并[1,2-a]吡啶_8_基]-酰胺；·1-(2，3- 二羟基-丙基)-环丙磺酸[7- (2-氟-4-碘-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-1，·2，3，5-四氢-咪唑并[1,2-a]吡啶_8_基]-酰胺；和·3-羟基-环丁磺酸[7- (2-氟-4-碘-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-咪唑并[l，2-a]吡啶-8-基]-酰胺11.包含根据权利要求1-10的任意一项的化合物或其可药用盐和可药用赋形剂的药物组合物12.用于治疗用途的根据权利要求1-10的任意一项的化合物13.治疗涉及MEK抑制作用的疾病、障碍或综合征的方法，其包括给需要其的个体施用以下物质的步骤(i)根据权利要求1-10的任意一项的化合物或其可药用盐，或(ii)权利要求11的药物组合物14.权利要求13的方法，其中所述个体是人，且涉及MEK抑制作用的所述疾病、障碍或综合征是癌症15.权利要求13的方法，其中所述个体是人，且涉及MEK抑制作用的所述疾病、障碍或综合征是炎症

本发明涉及杂环磺酰胺化合物及其药物组合物，具体地为MEK激酶活性的特异性抑制剂的杂环磺酰胺化合物本发明还涉及所述化合物及其组合物在处置过度增殖性疾病如癌症和炎症中的用途背景过度增殖性疾病如癌症和炎症正得到科学工作者的大量关注，强烈需要发现提供治疗增殖性疾病的治疗益处的化合物在此方面，一直努力鉴定和靶向于在使疾病增生中发挥作用的特定机理关注的靶之一是已知在细胞增殖和分化中起重要作用的促分裂原活化蛋白(MAP)激酶级联的过度活化当生长因子与其受体酪氨酸激酶结合时，该通路可被活化这种相互作用促进RAS与RAF缔合并启动经由MEK(MAP激酶激酶)至ERK的磷酸化级联已知在治疗过度增殖性疾病中抑制该通路是有益的因为MEK磷酸化唯一已知的底物是MAP激酶-ERKl和ERK2，所以MEK是有吸引力的治疗靶标在胰腺、结肠、肺、肾和卵巢原发性肿瘤样本中已经发现了 MEK/ERK的组成性活化MEK的磷酸化似乎增加其对ERK的亲和性和催化活性以及其对ATP的亲和性本发明描述了通过调节ATP结合、MEK与ERK缔合(通过竞争性和/或变构性和/或非竞争性机理)来抑制MEK活性的化合物已经在许多疾病模型中证明了 MEK的活化，从而表明MEK的抑制可能在许多疾病中具有潜在治疗益处，所述疾病如疼痛(见，例如在疼痛模型中的功效证明T. Neurosci.22 478,2002 Acta Pharmacol Sin.26 7892005 Expert Opin TherTargets. 9 =699,2005 Mol. Pain. 2 2,2006)；中风(见例如，在中风模型中的功效证明通过抑制MEK对局部缺血性脑损伤具有显著的神经保护作用T. Pharmacol. Exp. Ther. 304 172，2003 ；Brain Res. 996 55，2004)；糖尿病(见，例如在糖尿病并发症中的证明Am. J.Physiol. Renal. 286，F120 2004)；炎症(见，例如在炎症模型中的功效证明=BiochemBioDhy. Res. Com. 268 647,2000)；和关节炎(见，例如在实验性骨关节炎和关节炎中的功效证明T. Clin. Invest. 116 163. 2006)尽管在数项研究中已经表明MEK的抑制具有潜在的治疗益处，但是仍然需要寻找商业应用的化合物概述本发明提供了式(IA)的磺酰胺化合物或其可药用盐7π R2D0W>x /R2aO xN^R1a(IA)其中X 是-N(R6)-，其中 R6 是 H 或(C1-C6)烷基；R1In Rlb彼此独立地选自羟基、氰基、硝基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)链烯基氧基、(C2-C6)炔基氧基、卤素、(C1-C6)烷基-C(O)-、-C(O)OH, -C(O)-O(C1-C6)烷基、氨基、(C1-C6)烷基 NH-、二 ((C1-C6)-烷基)N-、(C1-C6)烷基NH-C (0) _、二 ((C1-C6)烷基)N-C (0) -、(C1-C6)烷基-C (0) -NH-、(C1-C6)烷基-C (0) -N ((C1-C6)烷基)_、(C1-C6)烧基-SO2-NH-、(C1-C6)烧基-SO2-N((C1-C6)烷基)-、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-S(O)-、(C1-C6)烷基-S02-、NH2-S02-、(C1-C6)烷基 NH-SO2-和二((C1-C6)烷基)N-SO2-,其中所述(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基基团各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代卤素、羟基、(C1-C6)烷氧基、氨基、(C1-C6)烷基-NH-、二((C1-C6)烷基)N-或氰基；铲是H或C^6-烷基；R2b是选自以下的化学基团(C「C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、NR1QR12、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基，其中所述化学基团任选地被一个至三个各自独立地选自以下的基团取代卤素、氰基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)链烯基氧基、(C2-C6)炔基氧基、(C1-C6)烷基-S-、卤素取代的(C1-C6)烷基、氨基、(C1-C6)烷基NH-、二 ((C1-C6)烷基)N-、HC (0) -NH-, (C1-C6)烷基-C (0) -NH-、HC (0) -N (C1-C6)烷基)-、(C1-C6)烷基-C (0) -N ((C1-C6)烷基)-、单环环烷基或单环杂环烷基，其中所述环烷基和所述杂环烷基任选地被一个或两个各自独立地选自以下的取代基取代卤素、氰基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)链烯基氧基、(C2-C6)炔基氧基、(C1-C6)烷基-S-、C1^6-卤代烷基、氨基、(C1-C6)烷基NH-、二((C1-C6)烷基)N-、HC(O)-NH-、(C1-C6)烷基-C(O)-NH-、HC(O)-N(C1-C6)烷基)-或(C1-C6)烷基-C(O)-N((C1-C6)烷基)_;W是 NR22、0或S;R3和R4各自独立地是H、(C「C6)烷基、卤素取代的(C「C6)烷基、羟基(C「C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；R5是H、卤素、(C1-C3)烷基或卤素取代的(C1-C3)烷基；R10和R12各自独立地是H或选自以下的化学基团(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基c(0)-、(C1-C6)烷氧基、(C3-C14)环烷基、(C6-C14)芳基、4-至 14-元环杂烷基，或5-至14-元杂芳基，其中所述化学基团各自独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代滷素、羟基、(C1-C6)烷氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二-((C1-C6)烷基)8氨基或氰基；且R22是H，或选自以下的化学基团(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、环烷基、芳基、杂环烷基、芳基-(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷基-芳基-或二芳基-(C1-C6)烷基-，其中所述化学基团各自任选地被一个或多个各自独立地选自以下的基团取代羟基、氰基、硝基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)链烯基氧基、(C2-C6)炔基氧基、卤素、(C1-C6)烷基-C(O)-、-C(O)Ol-C(O)-O(C1-C6)烷基、氨基、(C1-C6)烷基 NH-、二( (C1-C6)-烷基)N-、(C1-C6)烷基 NH-C (0) -、二( (C1-C6)烷基)N-C (0) -、(C1-C6)烷基-C(0)-NH-、(C1-C6)烷基-C(O)-N((C1-C6)烷基)-、(C1-C6)烷基-S02_NH-、(C1-C6)烷基-SO2-N ((C1-C6)烷基)_、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-S(O)-、(C1-C6)烷基-so2-、NH2-SO2-、(C「C6)烷基 NH-SO2-和二((C「C6)烷基)N-SO2-,所述(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基基团各自任选地被一个或多个各自独立地选自以下的基团取代卤素、羟基、(C1-C6)烷氧基、氨基、(C1-C6)烷基-NH-、二 ((C1-C6)烷基)N-或氰基当W是NR22时，那么俨优选地为H、(C1-C6)烷基(例如，甲基、乙基或丙基)、(C2-C6)链烯基(乙烯基)、(C2-C6)炔基(例如，乙炔基)、环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基)、芳基(例如，苯基)、杂环烷基(例如哌嗪基、哌啶基、四氢呋喃基或吗啉基)、芳基-(C1-C6)亚烷基(例如苯基-CH2-、苯基-CH2-CH2-或苯基-CH2-CH2-CH2-)、(C1-C6)烷基-芳基_(例如，e.g，甲苯基)、二芳基-(C1-C6)亚烷基(例如，二苯基-CH-)；其中所述烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、亚杂环烷基或芳基任选地被一个或多个各自独立地选自清单1中的基团取代更优选地，妒2是H、甲基、乙基、丙基、环丙基、环戊基、苯基、苄基或苯乙基，其中所述甲基、乙基、丙基、环丙基、环戊基、苯基、苄基或苯乙基任选地被一个或多个独立地选自清单1的基团取代甚至更优选地，俨是H、甲基、乙基、苯基、苄基或苯乙基，其中所述甲基、乙基、苯基、苄基或苯乙基任选地被一个或多个独立地选自清单1的基团取代在一个实施方案中，俨是H或苄基更优选地，妒2是H优选地，R3和R4各自独立地是H、甲基或乙基更优选地，R3和R4之一是H，且另一个是甲基更优选地，R3和R4均为H优选地，R5是H、卤素(优选为氟或氯)、(C1-C3)烷基(优选为甲基)或卤素-取代的(C1-C3)烷基(优选为三氟甲基)更优选地，R5是氟、氯、甲基或三氟甲基最优选地，R5是甲基在另一个实施方案中，提供了式(IB)化合物或其可药用盐9