流感病毒复制抑制剂的制作方法[0001] 本申请是同名发明名称的中国专利申请第201080036505. 3号的分案申请，原案 国际申请号为PCT/US2010/038988,国际申请日为2010年6月17日。[0002] 律师签号：VPI/09-103W0[0003] 相关申请[0004] 本申请要求2009年6月17日提交的美国临时申请No. 61/87, 713和2009年12 月18日提交的美国临时申请No.61/287, 781的优先权。这些申请的全部教导内容均以引 用的方式并入本文。 [0005] 在季节性流行病中流感在全世界传播，导致每年数十万人死亡-在大流行病年为 数百万人。例如，20世纪发生了 3次流感大流行，致数千万人死亡，每次大流行均起因于在 人类中新病毒株的出现。通常，这些新菌株由现有流感病毒从其它动物物种向人类的传播 引起。 [0006] 流感主要通过感染者咳嗽或打喷嚏时产生的载有病毒的大飞沫在人与人之间传 播；然后这些大飞沫可停留在靠近（例如，约6英尺内）感染者的易感个体的上呼吸道的粘 膜表面。传播也可通过与呼吸道分泌物的直接或间接接触而发生，例如触摸被流感病毒污 染的表面，然后触摸眼睛、鼻子或嘴。成人可能能够在出现症状前1天或症状开始后约5天 将流感传播给他人。小孩和免疫功能弱的人可能在症状发作后10天或以上具有传染性。
[0007] 流感病毒是正黏液病毒科（Orthomyxoviridae)的RNA病毒，其包括5个属：A型流 感病毒、B型流感病毒、C型流感病毒、鲑鱼贫血病病毒（Isavirus)和托高土病毒（Thogoto virus)〇
[0008] A型流感病毒属有1个物种，A型流感病毒。野生水鸟是大量A型流感的天然宿 主。有时，病毒传播至其它物种并且可接着引起家禽中的毁灭性爆发或导致人类流感大流 行。3种流感类型中，A型流感是最具毒性的人类病原体并且会造成最严重的疾病。根据对 这些病毒的抗体反应，可将A型流感病毒细分为不同血清型。以已知人类大流行死亡数排 序的已确认人类血清型为：H1N1 (1918年引起西班牙流感）、H2N2 (1957年引起亚洲流感）、 H3N2 (1968年引起香港流感）、H5N1 (2007-08流感季的大流行威胁）、H7N7 (具有罕见的动 物传染病潜能）、H1N2 (在人类和猪中的地方性流行）、H9N2、H7N2、H7N3和H10N7。
[0009] B型流感病毒属有1个物种，B型流感病毒。B型流感几乎专感染人类并且与A型 流感相比较不常见。其它已知易受B型流感感染的唯一动物是海豹。这种类型的流感按照 比A型慢2-3倍的速率突变并且因此遗传多样性低，仅有一种B型流感血清型。由于这种抗 原多样性的缺乏，通常在早年获得一定程度的B型流感免疫力。然而，B型流感突变足以使 不可能持久免疫。这样降低了抗原变化率，合并其受限宿主变化（抑制跨物种抗原转变）， 确保不会发生B型流感大流行。
[0010] C型流感病毒属有1个物种，C型流感病毒，其感染人类和猪并且可引起严重疾病 和地方性流行病。然而，C型流感与其它类型流感相比较不常见并且通常似乎引起儿童的 轻度疾病。
[0011] A、B和C型流感病毒在结构上非常相似。病毒颗粒直径为80-120nm并且通常近似 球体，但可能出现丝状形式。对于病毒而言不同寻常的是，其基因组并非单一片段的核酸； 相反，基因组含有7个或8个片段的分段负义RNA。A型流感基因组编码11种蛋白质：血凝 素（HA)、神经氨酸酶（NA)、核蛋白（咿）、]?1、]12、呢1、呢2(册?）、？4、？81、？8142和？82。
[0012] HA和NA是病毒颗粒外部的大分子糖蛋白。HA是介导病毒结合靶细胞和病毒基因 组进入靶细胞的凝集素，而NA涉及通过裂解与成熟病毒颗粒结合的糖而从感染细胞释放 子代病毒。因此，这些蛋白质已成为抗病毒药物的目标。而且，这些蛋白质是可产生的抗体 的抗原。根据对HA和NA的抗体反应将A型流感病毒分为亚型，形成例如H5N1中Η和N区 别的基础（参见上文）。
[0013] 流感会产生由于丧失生产力和相关医疗的直接成本以及预防措施的间接成本。在 美国，流感是造成每年超过100亿美元总成本的原因，而据估计未来的大流行病可引起数 千亿美元的直接和间接成本。预防成本也很高。世界各国政府已花费了数十亿美元为可能 的Η5Ν1禽流感大流行做准备和计划，成本与购买药物和疫苗以及发展灾难演练和提高边 境管制的策略相关。
[0014] 目前的流感治疗选择包括接种疫苗和用抗病毒药物进行化疗或化学预防。常常 向高危群体，例如儿童和老年人，或有哮喘、糖尿病或心脏病的人推荐接种抗流感的流感疫 苗。然而，可能经接种但仍得流感。每个季节重新配制一些特定流感株的疫苗，但不可能包 括该季节世界上主动感染人的所有菌株。厂商用约6个月配制并生产处理季节性流行病所 需的数百万份剂量；有时，新的或被忽视的菌株在这期间变得显著并感染人群，虽然这些人 群已经接种疫苗（如2003-2004流感季H3N2Fu j ian流感）。也可能就在接种之前被感染并 恰好感染假定疫苗预防的菌株，因为疫苗需要约两周才起效。
[0015] 另外，这些流感疫苗的功效可变。由于病毒的高突变率，特定流感疫苗通常赋予不 超过几年的保护。由于病毒随时间快速变化，并且不同菌株成为优势，配制一年的疫苗可能 在下一年无效。
[0016] 同样，由于缺乏RNA校正读码酶，流感vRNA的依赖于RNA依赖的RNA聚合酶大约 每1万个核苷酸（这是流感vRNA的近似长度）产生一个核苷酸插入错误。因此，几乎每种 新制流感病毒均为突变-抗原漂移。如果不止一个病毒系感染了单个细胞，则基因组分离 为8个单独的vRNA片段使vRNA混合或重配。所产生的病毒遗传学上的快速变化产生抗原 抗原转变并且使病毒感染新宿主物种并迅速克服保护性免疫。
[0017] 抗病毒药物也可用于治疗流感，其中神经氨酸酶抑制剂尤其有效，但病毒可对标 准抗病毒药物产生抗药性。
[0018] 因此，仍需要治疗流感感染的药物，例如治疗窗扩大和/或对病毒滴度的敏感性 降低的药物。



[0019] 本发明通常涉及治疗流感的方法、抑制流感病毒复制的方法、减少流感病毒的量 的方法、可用于这些方法的化合物和组合物。
[0020] -方面，本发明涉及一种抑制流感病毒在生物样品或患者中复制的方法。在一个 实施方案中，所述方法包括向所述生物样品或患者施用有效量的用结构式（ΙΑ)或其药学 上可接受的盐表示的化合物的步骤：
[0021]
[0022] 其中：