专利名称：用于预防和治疗流感病毒引起的疾病的组合物的制作方法流感病毒是一种归属于正粘病毒科的在呼吸系统中引起炎症的RNA病毒。这是一种高传染性病毒，它通过直接接触感染者的咳嗽或唾液的空气而传染他者，或者经间接接触感染者接触过的任何东西传染他者。这种病毒的潜伏期为24-30小时,并且该病毒的血清型被划分为甲型、乙型和丙型。乙型和丙型被证实仅传染人类，而甲型不仅传染人还传染包括马、猪等各种哺乳动物，以及各种家禽和野生鸟类(Selmons et al., Avian Dis. , 18(1),p. 119-124, 1974;ffebster RG et al. , Microbiol Rev.，56(I)，p. 152-179，1992)。甲型流感病毒的血清型的分类依赖于在该病毒表面观察到的两种蛋白质，这两种蛋白质是血凝素(HA)和神经氨酸酶(NA)。甲型病毒能被划分成144个不同的血清型(16种HA和9种NA)。HA帮助病毒粘附在体细胞上，而NA帮助病毒侵入细胞(AlexanderDJ, Vet. Microbiol.，74(1-2)，p. 3-13, 2000)。甲型流感病毒的自然的正常寄主是野生水鸟，例如野鸭和海鸥。从世界范围的野生鸟类的流感病毒传染的流行病学研究中，证实了在野生鸟类中发现了全部16种HA和9种NA的存在(Selmons et al. , AvianDis.，18(1), p. 119-124，1974)。分类为甲型的鸟类流感病毒是动物传染病毒，该病毒被划分成三个主要的组(Alexander DJ, Vet. Microbiol.，74(1-2), p. 3-13, 2000);这三个主要的组分别是当感染鸡时引起轻度的呼吸系统症状的非致病性鸟类流感，引起1-30%死亡率和减蛋综合症的低致病性鸟类流感(LPAI)，以及显示至少95%的高致命性的称为“禽流感”的高致病性鸟类流感(HPAI)。特别地，HPAI被OIE (国际兽疫局)分类为A类疾病并在韩国被作为第一类的传染性动物疾病。自从20世纪80年代，世界范围内包括美国(1983年)、澳大利亚(1985、1992、1994和1997年)、墨西哥(1994年)、巴基斯坦(1994和2004年)、香港(1997和2001年)、意大利(1997和1999年)、荷兰(2003年)、比利时(2003年)、德国(2003年)和加拿大(2004年)已经报道了 HPAI。另外，以韩国开始(2003年12月)，包括越南、日本、泰国、柬埔寨、老挝、印度尼西亚和中国的几乎所有的东南亚和远东亚国家均在2004年同时报道了 A/H5N1 HPAI血清型的爆发。特别地，在越南和泰国爆发的HPAI不像那时在韩国和日本爆发的被描述为对人类是不传染的典型的HPAI，而被证实为禽流感突变体(A/H5N1 HPAI突变体)，该禽流感突变体经与已感染的鸟类接触而传染人类。在越南截至2004年3月，通过与已感染的鸟类接触感染该突变体形式的22人中15人死亡并且在泰国11人中的8人也死亡，这引起了所有 国家的担忧。HPAI的爆发频率比以前高10倍。自从2001年，世界范围每年都报道了 HPAI的爆发。因此，需要开发一种对控制HPAI有效的新的防治方法(Song CS et al. , KoreanJ. Poult. Sci.，31 (2)，p. 129-136，2004)。在鸟类中引起问题的一些流感病毒的血清型，在人类中在引发流感症状之后甚至引起死亡。被称为“香港禽流感”的源于禽流感病毒A/H7N7、A/H9N2和A/H5N1的三种血清型的一些突变体形式被预测为对人类是传染的。因此，世界范围急切进行着源于上述三种血清型的这种突变体病毒形式的研究(Suarez DL et al.，J.Virol.，72(8)，p. 6678-6688，1998)。同时，首次在2009年春天在墨西哥发现的目前在全世界流行的新型流感是流感甲型的亚型H1N1，其具有I型血凝素(Hl)和I型神经氨酸酶(NI)(下文中，所述新型甲型流感病毒被称为“2009N1H1流感病毒”)。所述2009N1H1流感病毒是一种混合源于人类、猪和鸟类的流感病毒的遗传物质的病毒。此时猪被称为“混合容器”。因此，首先被命名为猪流感。然而，因为没有证据表明这种病毒是从已感染的猪直接传给人或者从已感染的人传 给猪或者与猪有关，因此WHO称它为新型甲型流感(H1N1)。从2009N1H1流感病毒的序列分析，证实了 HA基因包括对人类传染的特定的序列，这表明了传染人类的可能性。HA基因不含有氨基二酸，这是高致病性病毒的典型的氨基酸，但是含有抗金刚胺和金刚烷乙胺的抗病基因。也证实了该病毒在与致病性相关的NSl和PB2基因中没有任何的突变，表明该病毒不是高致病性的。2009N1H1流感病毒是通过呼吸系统传染的，并且与常规的甲型流感病毒相比是高度传染性的。这种病毒的症状与常规的流感病毒的症状相似，例如高烧、咳嗽等。为了预防传染，需要注意包括洗手和戴口罩的个人卫生。建议使用如特敏福(Tamiflu)和瑞乐沙(Relenza)等抗病毒药物治疗该病毒感染。—旦感染流感病毒，呼吸系统中的每个器官都失去了抗性，导致如支气管炎、咽喉炎和肺炎等并发症的发展。特别地，慢性病患者、老人、儿童和长期住院的病人由于他们的免疫力特别差，因此是高危人群。因此，在生物安全和流感疫苗方面进行着预防流感的研究。然而，为了接种疫苗，合适的时机和对流行的流感病毒的种类的预测是重要的，因此非常麻烦。世界范围一直努力开发抗病毒药物。直到最近，用于治疗HIV-I和乙型肝炎的拉米B卜盯(Iamibudine),用于治疗疱疫病毒感染的更昔洛韦(gancyclovir),以及用于治疗呼吸道合胞体病毒感染和用于急救不同病毒感染的病毒唑(ribavirin)已经被批准并且现在已经上市。另外，已批准用于甲型流感病毒治疗的金刚胺和它的类似物金刚烷乙胺，人工合成的流感病毒神经氨酸酶抑制剂扎那米韦(zanamivir，瑞乐沙)，以及奥斯他韦(oseltamivir, TAMIFLU )也已经上市。金刚胺和金刚烷乙胺目的是抑制流感病毒的M2离子通道蛋白的功能，它们是抑制流感病毒体内增殖的典型的抗病毒药物。这两种抗病毒药物仅对血清型甲型流感病毒是有效的，对不含有M2蛋白质的血清型乙型流感病毒一点作用也没有。使用金刚胺和金刚烷乙胺有另外的问题。即，使用这些药物，容易产生突变体病毒，该突变体病毒的M2离子通道蛋白不受这些药物影响。被研发克服上述问题的扎那米韦和奥斯他韦目的是抑制神经氨酸酶的功能，成为抑制体内流感病毒增殖的典型的抗病毒药物。已知这两种抗病毒药物在抑制全部16种血清型甲型流感病毒和全部血清型乙型流感病毒中是有效的。然而，扎那米韦需要吸入或静脉注射，不是一个容易的途径。同时，奥斯他韦可以是口服的，但是根据近来的报道，伴随口服会有如呕吐和头昏等副作用，而且也已经产生了耐药病毒(Ward P et al. , J. Antimicrob. Chemother. , 55 (suppl), p.i5-i21, 2005)。因此，研发一种安全天然的药物以及疫苗和治疗药物以提高人的免疫力并降低在这种病毒流行时的死亡率变得非常重要。在韩方医学中治疗流感，一起熬煮各种不同的生药，并且使用来自其中的提取物，举例如人参败毒散、九味姜黄散、葛根汤、麻黄汤、大青龙汤、升麻葛根汤、清燥救肺汤、异香散和白虎加人参汤。上述药剂使用多种药材，比起用作抗病毒药物，它们更能提高人体的免疫力。因此，急需研发一种更稳固地预防和/或治疗由流感病毒引起的疾病的新型药物，。本发明的发明人调查了韩方医学中使用的不同生药对于流感病毒活性的影响。结果，本发明的发明人通过证实，将淫羊藿(Epimedium koreanum)、金银花(LoniceraeFlos)、远志(Polygala Root)和木香(Saussurea lappa),加入到用于治疗例如高血压和动脉硬化等心血管疾病的防风通圣散的原料中制得的混合物中提取的生药提取物，对于流感病毒引起的各种不同的疾病具有良好的预防和/或治疗效果，从而完成了本发明
本发明的目的是提供一种用于预防和/或治疗流感病毒引起的疾病的生药提取物、组合物和健康食品，所述生药提取物从将淫羊藿、金银花、远志和木香加入到防风通圣散的原料中制得的混合物中提取，所述组合物和所述健康食品含有所述生药提取物作为有效成分。为了实现上述目的，本发明提供了一种生药提取物，该生药提取物通过使用有机溶剂从生药混合物中提取得到，所述生药混合物包括淫羊藿、金银花、远志、木香和防风通圣散的原料，所述防风通圣散散的原料例如川穹、防风、当归、芍药、连翘、薄荷叶、麻黄、芒硝、大黄、石骨、桔梗、黄岑、白术、山桅子、荆芥、姜、滑石和甘草。为了制备本发明的生药提取物，首先将淫羊藿、金银花、远志和木香加入到防风通圣散散的原料中，所述防风通圣散散的原料例如川穹、防风、当归、芍药、连翘、薄荷叶、麻黄、芒硝、大黄、石膏、桔梗、黄芩、白术、山桅子、荆芥、姜、滑石和甘草，再加入所述生药混合物的2-10倍体积的有机溶剂，优选水。然后，在70-125°C下提取1-10小时，优选提取3-4小时。除了所述热水提取以外，还可以使用冷浸提取、回流冷却提取或超声提取。根据本发明的生药提取物的制备，将I重量份的淫羊藿与川穹、防风、当归、芍药、连翘、薄荷叶、麻黄、芒硝、大黄、石骨、桔梗、黄岑、白术、山桅子、荆芥、姜、滑石、甘草、金银花、远志和木香各0. 5-5重量份混合。然而，在得到所需的抗病毒效果的调价下混合的比例可以超出所述的范围。此外，可以将韩方医学中通常用于预防和/或治疗感冒或流感目的的任何生药加入到上述混合物中。本发明中，所述有机溶剂可以是水、C1-C4的醇、C1-C4的酮、C1-C4的醛和醇、酮及醛的水溶液，不受特别的限制。在这些有机溶剂中，优选水。另外，本发明提供含有上述生药提取物作为有效成分的用于预防或治疗流感病毒引起的疾病的药学组合物。本发明中，所述流感病毒优选具有选自由HlNl、H1N2、H2N2、Human B、H3N2、H3N8、H5N1、H5N2、H5N3、H5N8、H5N9、H7N1、H7N2、H7N3、H7N4、H7N7、H9N2 和H10N7组成的组中的血清型，更优选具有选自由HlNl、H3N2、Human B、H5N1、H9N2、H7N1和H7N2组成的组中的血清型，最优选具有HlNl血清型。本发明的生药提取物可以口服或非口服药，并且以药物制剂的常规形式被使用。即，本发明的生药提取物实际临床给药时，可以以口服或非口服的多种剂型给药，制成制剂时使用常规使用的稀释液或赋形剂，所述稀释液或赋形剂例如填充剂、增容剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂和表面活性剂。用于□服的固体制剂是片剂、丸剂、散剂、颗粒和胶囊。这些固体制剂通过将所述生药提取物与一种或多种合适的赋形剂混合制备，所述合适的赋形剂例如淀粉、碳酸钙、蔗糖或乳糖、明胶等。除了这些简单的赋形剂，还可以使用例如硬脂酸镁、滑石等润滑剂。用于口服的液体制剂是悬浮液、溶液、乳液和糖浆，并且上述制剂除了常规使用的简单的稀释液例如水和液体石蜡以外，还可以含有各种赋形剂，例如润湿剂、甜味齐U、香料和防腐剂。用于非经口给药的制剂是灭菌水溶液、非水性溶剂、混悬剂、乳剂、冻干制剂和栓剂。非水性溶剂和混悬剂可以含有丙二醇、聚乙二醇，植物油如橄榄油、可注射的酯如油酸乙酯(ethylolate)等。栓剂可以含有witepsol、聚乙二醇、吐温61、可可脂、罗连黄油、甘油、明胶等。本发明的生药提取物可以通过各种途径向例如人、牛、猪、马、羊、大鼠和小鼠等哺乳动物、以及鸟类如鸡和鸭给药。例如，可能的给药途径可以是口服、直肠给药、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、宫内注射或侧脑室注射。可以根据有效成分在体内的吸收率、灭活率、排泄速度、患者的年龄、性别、健康状况和疾病的严重程度决定本发明的生药提取物的有效剂量。通常，成人的剂量是每天10-5000mg/kg,优选每天100-3000mg/kg,并且给药频率优选一天1-6次。剂量单位可以包括,例如，1、2、3或4倍的个人剂量,或者个人剂量的1/2、 1/3或1/4倍。个人剂量优选包括在一次用药中给药的活性成分的量，并且通常相当于I日剂量的全部、1/2、1/3或1/4。由于本发明的生药提取物是天然物质并且无毒性，因此能以高剂量持续给药。用小鼠经口服给药试验，通过毒性试验证实了本发明的生药提取物的LD5tl估计值高于小鼠中的5g/ kg,因此本发明的生药提取物被评价为安全物质。在本发明的优选实施方式中，本发明的生药提取物表现出良好的临床症状，并且尤其当以高剂量给药时，所述提取物可以消除来自试验动物的肺的流感病毒(参见图I和图2)。因此，证实了本发明的生药提取物用于流感病毒的治疗是有效的。本发明还提供了一种含有所述生药提取物作为有效成分的用于预防流感病毒引起的疾病或者缓解它们的症状的健康食品。本文中的所述健康食品是指具有改进功能的食品，对比于普通食品，通过添加本发明的生药提取物获得。本文中的所述功能是指物理特性和生理功能。当将本发明的生药提取物加入到普通食品中，食品的物理特性和生理功能得到改进，并且如此在功能上改进的食品包含本发明在内地被称为“健康食品”。本发明中，所述流感病毒优选具有选自由HlNl、H1N2、H2N2、HumanB、H3N2、H3N8、H5N1、H5N2、H5N3、H5N8、H5N9、H7N1、H7N2、H7N3、H7N4、H7N7、H9N2 和 H10N7 组成的组中的血清型，更优选具有选自由HlNl、H3N2、Human B、H5N1、H9N2、H7N1和H7N2组成的组中的血清型，最优选具有HlNl血清型。可以将本发明的生药提取物加入到健康食品中用于预防流感病毒引起的疾病或者缓解疾病的症状。在这种情况下，可以根据常规的方法将本发明的生药提取物单独添加或者与其他食品组分混合添加。可以根据使用目的(预防、健康促进或治疗)调节有效成分的混合比例。通常，为了生产健康食品或饮料，本发明的生药提取物优选以30重量％以下的量添加，更优选以10重量％以下的量添加。然而，如果为了健康与卫生或者为了调节健康状况，需要长期给药，含量可以比上述低，但是由于本发明的生药提取物被证明是安全的，因此更高的含量也是可以接受的。本文中对于食品没有限制。例如，可以将本发明的生药提取物添加到肉、香肠、面包、巧克力、糖果、小吃、饼干、披萨、拉面、面粉产品、口香糖、包括冰激凌的乳制品、汤、饮料(beverages)、茶、饮剂(drinks)、酒精饮料和复合维生素等中，并且广义上,几乎可以包括适于生产健康食品的每种食品。用于本发明的健康饮料的组合物像其他饮料一样可以额外包括各种香料或天然碳水化合物等。上述的天然碳水化合物可以是如葡萄糖和果糖等单糖、如麦芽糖和蔗糖等二糖、如糊精和环式糊精等多糖以及如木糖醇、山梨醇和赤藻糖醇等糖醇中的一种。此夕卜，可以包括如奇异果甜蛋白和甜叶菊提取物等天然甜味剂和如糖精和阿斯把甜等合成甜味剂作为甜味剂。在IOOmL的本发明的生药提取物中天然碳水化合物的含量优选为O. 01-0. 04g,更优选为 O. 02-0. 03g。除了上述提到的组分以外，本发明的生药提取物可以包括各种营养素、维生素、矿物质、香料、色素、果胶酸及其盐、褐藻酸及其盐、有机酸、保护胶状增粘剂、PH调节剂、稳定齐U、防腐剂、甘油、醇类、通常添加到苏打中的碳酸化剂等。本发明的生药提取物还可以包括 天然果汁、水果饮料和/或可添加到蔬菜饮料中的水果果肉。所有提到的组分可以单独添加或一起添加。事实上这些组分的混合比例没有限制，但通常，每100重量份的本发明的生药提取物，每种组分添加0.01-0. I重量份。包含淫羊藿的本发明的生药提取物对人体是非常安全的，因为它源于天然的原料，使得它可用于预防和治疗各种流感病毒引起的疾病并缓解这些疾病的症状。参考附图可以更好地理解本发明的优选实施方式的应用，其中图I是说明在给药试验材料后小鼠的体重变化的图。图2是说明在给药试验材料后小鼠的肺组织中测定的病毒滴定量的图。
实施例本发明的实际的和目前优选的实施方式说明解释如下述实施例中所示。然而，本领域技术人员鉴于本公开可能在本发明的精神和范围内做出修改和改进。实施例I :生药提取物的制备用于试验的所有生药购买韩国产。49g具有表I组分的经挑选的生药添加大约IL的水，在室温下放置I小时。然后在100°c下进行热水提取3小时，结果，获得大约IOOmL的生药提取物。通过冷冻干燥获得的生药提取物，获得大约9. 6g冻干材料。生药提取物或其冻干材料用于本发明中。表I


本发明涉及一种预防和治疗由流感病毒引起的疾病的生药提取物，及一种包括所述生药提取物的药物组合物和健康食品。本发明的所述生药提取物源于天然组分，对人类是安全的，并且能被用于预防、治疗和缓解由各种流感病毒菌株引起的疾病的症状。