包含整合酶抑制剂的固体药物组合物制作方法

马霍尔 M., 索特希维拉 S., 李峰, 马德成

2012年9月5日

2010年10月21日

2009年10月26日

默沙东公司

A61K31/425GK102655752SQ201080059374

抑制剂 固体 整合 组合 包含 药物

1.用于口服的压缩片剂，其包括 (A)颗粒内组分，其包括 (i)有效量的雷特格韦的碱金属盐， (ii)任选地第一超崩解剂，及 (iii)粘结剂；及 (B)颗粒外组分，其包括 (i)第二超崩解剂， (ii)填料，及 (iii)润滑剂； 前提是该片剂无阿扎那韦或其药用可接受的盐2.根据权利要求I的压缩片剂，其中 (A)(i)基于游离酚使用至少约30被％数量的雷特格韦的碱金属盐； (A)(ii)使用O至约12被％数量的第一超崩解剂； (A)(iii)使用约0. 5wt%至约7wt%数量的粘结剂； (B)(i)使用约3wt%至约20被％数量的第二超崩解剂； (B) (ii)使用约10wt%至约40wt%数量的填料；及 (B) (iii)使用约0. 5wt%至约2. 5wt%数量的润滑剂； 其中超崩解剂的总量是约6wt%至约20wt% ;及 其中压缩片剂中每一成分的重量百分数是基于压缩片剂的总重量3.根据权利要求I的用于口服的压缩片剂，其中第一超崩解剂存在于颗粒内组分A4.根据权利要求3的压缩片剂，其中 (A)(i)基于游离酚使用至少约30被％数量的雷特格韦的碱金属盐； (A)(ii)使用约3wt%至约12wt%数量的第一超崩解剂； (A)(iii)使用约0. 5wt%至约7wt%数量的粘结剂； (B)(i)使用约3wt%至约15wt%数量的第二超崩解剂； (B) (ii)使用约10wt%至约40wt%数量的填料；及 (B) (iii)使用约0. 5wt%至约2. 5wt%数量的润滑剂； 其中超崩解剂的总量是约6wt%至约20wt% ;及 其中压缩片剂中每一成分的重量百分数是基于压缩片剂的总重量5.根据权利要求I至4中任一项的压缩片剂，其中 (A)(ii)第一超崩解剂选自由交联羧甲基纤维素钠，淀粉羟基乙酸钠，交聚维酮，和其组合组成的组； (A)(iii)粘结剂具有在20°C约2至约100厘泊(cp)的粘度且选自由HPMC，HPC，PVP和其组合组成的组； (B)(i)第二超崩解剂选自由交联羧甲基纤维素钠，淀粉羟基乙酸钠，交聚维酮和其组合组成的组； (B) (ii)填料选自由微晶纤维素，甘露醇，乳糖，磷酸钙和其组合组成的组；及 (B) (iii)润滑剂选自由硬脂酸镁，硬脂酸，十八烷基富马酸钠，和其组合组成的组6.根据权利要求5的压缩片剂，其中(A)(i)雷特格韦的碱金属盐是基于游离酚以约50wt%至约65wt%的数量使用的钠或钾盐； (A)(ii)使用约5wt%至约10wt%数量的第一超崩解剂； (A)(iii)使用约2wt%至约6wt%数量的粘结剂； (B)(i)使用约6wt%至约12wt%数量的第二超崩解剂； (B) (ii)使用约6wt%至约25wt%数量的填料；及 (B) (iii)使用约1被％至约2. 5wt%数量的润滑剂； 其中超崩解剂的总量是约10wt%至约18wt%7.根据权利要求6的压缩片剂，其中 (A)(ii)第一超崩解剂是颗粒内交联羧甲基纤维素钠； (A)(iii)粘结剂是 HPMC ; (B)(i)第二超崩解剂是颗粒外交联羧甲基纤维素钠； (B) (ii)填料是微晶纤维素或微晶纤维素和磷酸氢钙的组合；及 (B) (iii)润滑剂是硬脂酸镁8.根据权利要求7的压缩片剂，其中(A)(i)基于游离酚使用约55wt%至约60wt%的数量的雷特格韦的钠或钾盐； (A)(ii)使用约5wt%至约7被％数量的颗粒内交联羧甲基纤维素钠； (A)(iii)使用约3wt%至约5wt%数量的HPMC ; (B)(i)使用约8wt%至约10被％数量的颗粒外交联羧甲基纤维素钠； (B) (ii)填料是以约16wt%至约18wt%数量使用的微晶纤维素；及 (B) (iii)使用约lwt%至约2wt%数量的硬脂酸镁； 其中交联羧甲基纤维素钠的总量是约13wt%至约17wt%09.根据权利要求7的压缩片剂，其中(A)(i)基于游离酚使用约55wt%至约65wt%的数量的雷特格韦的钠或钾盐； (A)(ii)使用约5wt%至约8被％数量的颗粒内交联羧甲基纤维素钠； (A)(iii)使用约3wt%至约5wt%数量的HPMC ; (B)(i)使用约8wt%至约10被％数量的颗粒外交联羧甲基纤维素钠；(B)(ii)填料是微晶纤维素和磷酸氢钙的组合，以约7wt%至约10wt%的数量使用；及 (B)(iii)使用约lwt%至约2wt%数量的硬脂酸镁； 其中交联羧甲基纤维素钠的总量是约13wt%至约17wt%010.根据权利要求I至9中任一项的压缩片剂，其中片剂无泊洛沙姆或还原糖11.根据权利要求I至9中任一项的压缩片剂，其中片剂无泊洛沙姆和还原糖12.根据权利要求I至11中任一项的压缩片剂，其中每单位剂量基于游离酚使用约200mg至约600mg数量的雷特格韦的碱金属盐13.根据权利要求I至12中任一项的压缩片剂，其中雷特格韦的碱金属盐是雷特格韦的钾盐14.根据权利要求7的压缩片剂，其具有下述组成成分_相对量(wt%)_￥释格韦钾盐_ 62. I (57. I基于游离酚)至1 甲基纤维素钠(颗粒内)6. 2HPMC2910(6cp)_4J._15.根据权利要求14的压缩片剂，其具有下述组成16.根据权利要求7的压缩片剂，其具有下述组成17.根据权利要求16的压缩片剂，其具有下述组成18.根据权利要求14至17中任一项的压缩片剂，其中雷特格韦的钾盐是雷特格韦的形态I晶体钾盐19.根据权利要求I至18中任一项的压缩片剂，其中压缩片剂的崩解时间小于约15分钟20.用于口服的固体固定剂量组合，其包括含有有效量的雷特格韦碱金属盐的第一部分，其中第一部分包括用于权利要求I至19中任一项阐述的压缩片剂的颗粒内组分和颗粒外组分；和包括含有有效量的另外的抗HIV药剂的制剂的第二部分，条件是固定剂量组合无阿扎那韦或其药用可接受的盐21.根据权利要求20的固定剂量组合，其中第二部分中的抗HIV药剂是HIV吸附抑制齐[J，CCR5抑制剂，CXCR4抑制剂，HIV细胞融合抑制剂，HIV整合酶抑制剂，HIV核苷逆转录酶抑制剂，HIV非核苷逆转录酶抑制剂，或HIV蛋白酶抑制剂22.根据权利要求20或权利要求21的固定剂量组合，其中该组合是双层压缩片剂，其中第一部分在一层中且第二部分在第二层中23.根据权利要求20或权利要求21的固定剂量组合，其中该组合是整体压缩片剂，其中第一部分和第二部分在相同层中24.用于在需要这样的抑制的受试者中抑制HIV整合酶的方法，其包括给予受试者根据权利要求I至19中任一项的压缩片剂或根据权利要求20至23中任一项的固定剂量组口 o25.用于在需要其的受试者中的HIV感染的治疗或预防或者AIDS的治疗、预防或延迟发作的方法，其包括给予受试者根据权利要求I至19中任一项的压缩片剂或根据权利要求20至23中任一项的固定剂量组合26.根据权利要求I至19中任一项的压缩片剂或根据权利要求20至23中任一项的固定剂量组合，用于HIV整合酶的抑制，HIV感染的治疗或预防，或AIDS的治疗、预防或延迟发作27.根据权利要求I至19中任一项的压缩片剂或根据权利要求20至23中任一项的固定剂量组合，用于制备用于HIV整合酶的抑制，HIV感染的治疗或预防，或AIDS的治疗、预防或延迟发作的药物

本发明涉及用于口服的固体药物组合物，特别是片剂，其包括药用可接受的盐的形式的雷特格韦