专利名称：光老化抑制剂及皮肤薄化抑制剂的制作方法吡咯并喹啉醌(以下有时略记为“PQQ” )是从甲醇利用型菌的代谢产物分离鉴定而得的物质，确认也存在于真核生物的真菌、酶及哺乳动物。一直以来关于该PQQ的生物活性进行了大量的研究，到目前为止确认PQQ或其衍生物具有抗氧化作用、线粒体活化作用、紫外线吸收作用、防止皮肤老化的作用、活性氧除去作用、光老化防止作用(该作用对PQQ的衍生物已确认)、抗过敏作用、逆转录酶抑制作用、黑素合成抑制作用等。提出了利用这些PQQ或其衍生物的作用的各种活性制剂及活性组合物。例如，在专利文献1中提出了含吡咯并喹啉醌或其衍生物的线粒体活化剂。在专利文献2中提出了由吡咯并喹啉醌酯及/或其盐形成的紫外线吸收剂。在专利文献3中提出了含有PPQ或其盐、用于改善肌肤粗糙、赋予无皱纹的肌肤的皮肤外用剂。在专利文献4 中提出了含有咪唑并吡咯并喹啉化合物的活性氧出除去剂。在专利文献5中提出了含有噁唑并吡咯并喹啉类及/或其盐的对防止生成光加龄性皱纹等光老化有效的皮肤外用剂。在专利文献6中揭示了以吡咯并喹啉醌衍生物及/或其药理学所允许的盐为有效成分的对预防乃至改善由紫外线暴露诱发的炎症有效的IL-6产生抑制剂。还有，在专利文献2中如前所述揭示了由吡咯并喹啉醌酯及/或其盐形成的紫外线吸收剂，还记载了紫外线为形成小皱纹及老人斑、雀斑等的原因。还有，在专利文献5的实施例中揭示了含有噁唑并吡咯并喹啉类的皮肤外用剂对防止光老化性皱纹的形成是实际有效的。但是，尚未看到对PQQ是否抑制光老化进行了实际研究的文献。此外，以上例举的各专利文献的实施例中，从发挥PQQ或其衍生物等的作用的角度、以及PQQ等在溶剂中的溶解度及制剂稳定性等的角度出发，实际制得的组合物及制剂中的PQQ等的含量为0. 01 10重量％左右(特别是PQQ或其盐的含量为0. 1 10重量％左右)。近年来，皮肤的薄化作为皮肤老化的问题也开始被关注。皮肤的薄化是指随着年龄的增长皮肤的真皮层的胶原及弹性素的量减少、制造生物体的肌细胞的能力下降、表皮变薄、结果导致皮肤变薄的现象。关于该皮肤的薄化，也未看到有关PQQ有怎样的关联的研究文献。专利文献1 :W02006/025247号文本专利文献2 日本专利特开平8-20585号公报专利文献3 日本专利特开昭63-152309号公报专利文献4 日本专利特开平10-45594号公报专利文献5 日本专利特开平6-1004 号公报专利文献6 日本专利特开2009-221154号公报
本发明的目的是提供对抑制光老化、特别是抑制因紫外线而诱发产生皱纹或者抑制皮肤薄化有效的新制剂。本发明的目的还在于提供在抑制光老化、特别是抑制因紫外线而诱发产生皱纹的制剂中以特别合适的含量含有有效成分的新制剂。本发明者发现PQQ或其药理学所允许的盐能够解决上述课题，还发现在抑制因紫外线而诱发产生皱纹的制剂的用途中，PQQ等的特别合适的含量为与目前采用的浓度有很大不同的一定的低浓度区域，从而完成了本发明。即，本发明的技术内容如下。1.吡咯并喹啉醌及/或其药理学所允许的盐在光老化抑制剂的制备中的应用。2.如[1]所述的用途，其特征在于，所述光老化抑制剂作为抑制因紫外线而诱发产生皱纹的抑制剂使用。3.吡咯并喹啉醌及/或其药理学所允许的盐在皮肤薄化抑制剂的制备中的应用。4.如[1]或[2]所述的用途，其特征在于，所述光老化抑制剂中的吡咯并喹啉醌及 /或其药理学所允许的盐的含量为0. 008 0. 03重量％。5.如[3]所述的用途，其特征在于，所述皮肤薄化抑制剂中的吡咯并喹啉醌及/或其药理学所允许的盐的含量为0. 001 1重量％。6.如[2]所述的用途，其特征在于，作为抑制因紫外线而诱发产生皱纹的抑制剂使用的光老化抑制剂中的吡咯并喹啉醌及/或其药理学所允许的盐的含量为0. 01 0. 03重量％。7.如[1]、[2]、[4]及[6]中任一项所述的用途，其特征在于，所述吡咯并喹啉醌的药理学所允许的盐为吡咯并喹啉醌的钠盐或钾盐。8.如[3]或[5]所述的用途，其特征在于，所述吡咯并喹啉醌的药理学所允许的盐为吡咯并喹啉醌的钠盐或钾盐。本发明提供对抑制光老化、特别是抑制因紫外线而诱发产生皱纹或者抑制皮肤薄化有效的新制剂。此外，本发明还提供以特别合适的含量含有PQQ等的抑制光老化、特别是抑制因紫外线而诱发产生皱纹的新制剂。
图1为表示将实施例1 3及比较例1的光老化抑制剂及对照物的紫外线诱发性皱纹形成抑制效果通过反射型三维皮肤分析软件进行分析的结果的图，示出了皱纹面积率 (试验例1)。图2为表示将实施例1 3及比较例1的光老化抑制剂及对照物的紫外线诱发性的皱纹形成抑制效果通过反射型三维皮肤分析软件进行分析的结果的图，示出了皱纹体积率(试验例1)。
图3表示试验例2中的实施例2及3与比较例1的皮肤薄化抑制剂(及对照物) 的皮肤薄化抑制作用的测定结果。图4为表示将实施例4 7及比较例2的光老化抑制剂及对照物的紫外线诱发性皱纹形成抑制效果通过反射型三维皮肤分析软件进行分析的结果的图，示出了皱纹面积率 (试验例3)。图5为表示将实施例4 7及比较例2的光老化抑制剂及对照物的紫外线诱发性的皱纹形成抑制效果通过反射型三维皮肤分析软件进行分析的结果的图，示出了皱纹体积率(试验例3)。图6表示实施例5及比较例2的光老化抑制剂及对照物的胶原基因及弹性素基因的表达促进效果的测定结果(试验例4)。

COOH
O作为该PQQ的药理学所允许的盐对应的碱，可例举钾及钠等碱金属，钙及镁等碱土金属，铵、三乙醇胺及三乙胺等有机胺类，赖氨酸及精氨酸等碱性氨基酸。其中，从光老化抑制作用的角度出发，对应的碱优选钠及钾。如“背景技术”中所述，PQQ是一直在被广泛研究的化合物，包括其药理学所允许的盐在内都能够容易地获得。此外，PQQ及其药理学所允许的盐也有市售品。在本发明中，以上所述的PQQ及其药理学所允许的盐可以1种单独使用，也可以2 种以上组合使用。本发明的光老化抑制剂中，PQQ及/或其药理学所允许的盐的含量在光老化抑制剂总量100重量％中通常为0. 0001 1重量％，优选0. 005 0. 1重量％，更好为0. 001 0. 03重量％，再更好为0. 008 0. 03重量％，最好为0. 01 0. 03重量％。本发明者对PQQ及其药理学所允许的盐的作用进行了各种研究，由后述的实施例表明，它们具有促进参与形成胶原及弹性素的基因的表达的作用。上述两种蛋白质在生物体中例如构成血管壁及皮肤，在赋予这些器官以弹性力方面承担了重要的作用，在保持皮肤的弹力及张力等方面起到非常大的作用。认为这样的作用有助于PQQ及其药理学所允许的盐的光老化抑制作用及后述的皮肤薄化抑制作用。由于具有如前所述的基因表达促进作用，因此PQQ及其药理学所允许的盐可以用作胶原基因表达促进剂及弹性素基因表达促进剂。所述胶原基因可例举Col4al (其序列可查阅“测试号(Assay ID) :Mm00802372_ ml，登录号(Accession number) :Bru，Col4a_l，Del (8) 44H，Raw，Svc”·)、Collal (其序列可查阅“测试号Mm00801666_gl 登录号Movl3，RP23-112C19. 9，Colla-1，Colal，Mov-13，，)、 Col3al (其序列可查阅“测试号Mm012M476_ml 登录号AW550625，Col3a_l，KIAA4231, MMS10-W, MslOw, mKIAA4231")及 Col7al (其序列可查阅“测试号Mm00483818_ml 登录号 AW209154”)。所述弹性素基因可例举ELN。该序列可查阅“测试号Mm00514670_ml，登录号 AI385707, AI480567”。所述胶原基因表达促进剂及弹性素基因表达促进剂除了作为光老化抑制剂的用途之外，由于胶原及弹性素对于保持血管壁的强度和弹性是重要的，因此可以用于血管壁增强剂及血管弹力保持剂等用途。此外，也适用于实验室中的基因表达促进用试剂的用途。本发明的光老化抑制剂由于含有以上所述的PQQ及/或其药理学所允许的盐，因此具有优良的光老化抑制作用。本发明的光老化抑制剂如后所述，可以采取皮肤外用剂、化妆品、内服剂及饮食品等各种剂型和形态，可以根据需要含有以下的其他成分等。本发明的光老化抑制剂可以根据需要含有油脂、增稠剂、甜味料、有机酸、非类固醇性抗炎症剂、维生素类、消炎镇痛剂、抗真菌剂、类固醇剂、瘦身剂、抗菌剂、抗病毒剂、角质软化剂、收敛剂或其他活性成分等。所述各成分的具体例可例示以下成分。油脂落花生油、可可油、大米胚芽油、紫苏油及亚麻仁油等天然植物油等；它们的固化油、脂肪酸(包括中链脂肪酸)的甘油酯(甘油酯、二甘油酯、三甘油酯等)及蜂蜡寸。增稠剂长角豆胶、瓜尔胶、黄原胶、罗望子胶、果胶及鹿角菜胶等。甜味料蔗糖、果糖、麦芽糖、赤藓醇、海藻糖、麦芽糖醇、甘草提取物、甜菊加工甜味料、阿斯巴甜、丁磺氨钾、山梨糖醇及木糖醇等。有机酸柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、抗坏血酸、乳酸、苹果酸、丙二酸、富马酸及马来酸等。非类固醇性抗炎症剂甘草提取物、甘草酸、甘草酸二钾及甘草酸一铵等甘草酸衍生物；甘草次酸或其衍生物；尿囊素或其衍生物；吲哚美辛；布洛芬；布洛芬吡甲酯；丁苯羟酸；氟灭酸丁酯；苄达酸；吡罗昔康；酮洛芬；联苯乙酸；水杨酸甲酯及水杨酸乙二醇酯等水杨酸衍生物；薄荷醇；樟脑等。
维生素类核黄素、黄素-核苷酸、黄素腺嘌呤二核苷酸、核黄素丁酸酯、核黄素四丁酸酯、核黄素5’ -磷酸酯钠及核黄素四烟酸酯等维生素烟酸甲酯、烟酸及烟酸酰胺等烟酸类；甲基橙皮苷、麦角钙化醇、胆钙化醇、羟胆钙化醇、二羟胆钙化醇及二氢速留醇等维生素D类；维生素Kl及维生素K2等维生素K类；Y-谷维醇、二硫胺、二硫化硫胺、二苯酰硫胺素、苯磷硫胺、丙舒硫胺、呋喃硫胺、双苯酰硫胺、赛可硫胺、辛硫胺、蒜硫胺、丙基二硫胺素、呋喃硫胺(thiamine tetrahydrofurfuryl disulfide)、地塞硫胺(Dicethiamine)、舒布硫胺、二硫化一磷酸硫胺、乙基二硫胺素、丙基二硫胺素二苯酰硫胺素盐酸盐、盐酸硫胺、硫胺十六烷基盐酸盐、维生素Bl硫氰酸盐、维生素Bl鲸蜡盐酸盐、硝酸硫胺、一磷酸硫胺素、赖氨酸硫胺素、三磷酸硫胺素、磷酸硫胺素一磷酸酯、硫胺素一磷酸酯、硫胺素二硫酸酯、盐酸硫胺素二磷酸酯、硫胺素三磷酸酯、一磷酸硫胺素三磷酸酯及硫胺素二十六烷基硫酸酯等维生素B 1类；盐酸吡哆素、乙酸吡哆素、盐酸吡哆醛、5’ -磷酸吡哆醛及盐酸吡哆胺等维生素B6 类；氰钴胺素、维生素Blh及脱氧腺核苷钴胺素等维生素B12类；叶酸、四氢叶酸、二氢叶酸及蝶酰谷氨酸等叶酸类；泛酸、泛酸钙、泛酸醇、D-泛酰硫氢乙胺、D-潘特生、辅酶A及泛酰乙醚等泛酸类；生物素及生物胞素等维生素H类；肉碱、阿魏酸、α -硫辛酸及乳清酸等类维生素作用因子等。消炎镇痛剂消炎痛、联苯乙酸、水杨酸甲酯、水杨酸乙二醇酯、尿囊素或其衍生物、布洛芬、布洛芬吡甲酯、丁苯羟酸、氟灭酸丁酯、苄达酸、吡罗昔康及酮洛芬等。抗真菌剂盐酸特芘萘酚、硝酸硫康唑、克霉唑、硝酸异康唑、硝酸益康唑、硝酸咪康唑、硝酸益康唑、硝酸奥昔康唑、联苯苄唑、噻康唑、酮康唑、托萘酯、托西拉酯、利拉萘酯、 环吡酮胺、克癣安、西卡宁、十一碳烯酸、十一碳烯酸锌、硝吡咯菌素、盐酸布替萘芬、盐酸阿莫洛芬及盐酸奈替康唑等。类固醇剂戊酸醋酸地塞米松、地塞米松、丙酸地塞米松、醋酸地塞米松、戊酸地塞米松、泼尼松龙醋酸戊酸酯、丁酸氢化可的松、醋酸氢化可的松、氢化可的松、丁酸丙酸氢化可的松、醋酸可的松、醋酸泼尼松龙、泼尼松龙、倍他米松、戊酸倍他米松、二丙酸倍他米松、 丁酸氯倍他松、丙酸氯倍他索、醋酸双氟拉松、戊酸双氟可龙、丙酸倍氯米松、新戊酸氟米松、曲安奈德、氟轻松、醋酸氟轻松、安西奈德、哈西奈德及二氟泼尼酯等。瘦身剂咖啡因、氨茶碱、茶碱、胆茶碱、喘定、二异丁基氨基苯甲酰氧基丙基茶碱、 可可碱、二羟丙茶碱、丙羟茶碱及己酮可可碱等黄嘌呤类；辣椒素等。抗菌剂异丙基甲基苯酚、葡糖酸氯己定、盐酸氯己定、苯扎氯铵、苄索氯铵、溴化十六烷基三甲铵、地喹氯铵、三氯生及三氯卡班等。抗病毒剂阿昔洛韦及喷昔洛韦等。角质软化剂乙醇、异丙醇、丙醇、丁醇、聚乙二醇、苄醇、苯乙醇、碳酸异丙烯酯、己基十二烷醇、二甲亚砜、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、三乙醇胺、己二酸二异丙酯、月桂酸乙酯、含水羊毛脂、脂肪酸二烷基醇酰胺、尿素、硫、间苯二酚、植酸、乳酸、乳酸盐、氢氧化钠及氢氧化钾等。
收敛剂柠檬酸、酒石酸、乳酸、氯化铝、硫酸铝、尿囊素碱式氯化铝、二羟基尿囊素铝、苯酚磺酸铝、对苯酚磺酸锌、硫酸锌、乳酸锌及碱式氯化铝等。本发明的光老化抑制剂中，可以单独使用1种以上的所述成分或者2种以上组合使用。此外，本发明的光老化抑制剂中的这些其他成分的含量通常为0. 0001 99重量％， 优选0. 001 70重量％。<光老化抑制剂的剂型〉本发明的光老化抑制剂可以采用皮肤外用剂、化妆品、内服剂及饮食品等各种剂型。这些剂型中，从良好地显现光老化抑制作用的角度出发，优选皮肤外用剂及化妆品的形态。作为所述皮肤外用剂的更具体的形态，可例举例如液状、乳液状、膏状、洗剂状、浆料状、摩丝状、凝胶状、片状(基材负载)、气溶胶状及喷雾状等各种形态。作为所述化妆品的更具体的形态，可例举例如化妆水、乳液、膏、油及润肤膏等基础化妆品及粉底霜、胭脂与口红等美容化妆品，以及洗面奶、洗肤剂及沐浴露等清洗剂及泡浴剂等各种形态。作为所述内服剂的更具体的形态没有特别的限定，可例举由PQQ直接或在其中掺入赋形剂或添加剂而得的片剂、丸剂、颗粒剂、散剂、粉剂、胶囊剂(包括软胶囊剂)、滴剂、 水和剂、乳剂、液剂、浸膏剂及酏剂等各种形态。其中，优选片剂、粉末剂、颗粒剂、胶囊剂及滴剂这类制剂。作为所述饮食品的更具体的形态没有特别的限定，可以例举由PQQ直接或在其中掺入食品中常用的赋形剂或添加剂而得的片剂、丸剂、颗粒剂、散剂、粉剂、胶囊剂(包括软胶囊剂)、滴剂、水和剂、乳剂、液剂、浸膏剂及凝胶剂等各种形态。其中，从易服用及携带的角度出发优选饮料；粉末饮料；及凝胶剂、片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊剂及滴剂这类制剂。〈光老化抑制剂的制造方法〉本发明的光老化抑制剂按照其剂型可以根据公知的方法制得。例如，光老化抑制剂为皮肤外用剂或化妆品时，可以通过掺合PQQ及/或其药理学所允许的盐、作为上述任意成分的其他成分及在无损本发明的效果的量的及质的范围内根据需要使用的在医药品、非医药品或化妆品领域常用的各种成分并以公知的方法混合，得到本发明的光老化抑制剂。在所述进行掺合时，对以怎样的顺序将各成分掺合没有特别的限定。所述混合通常在10 100°C下通常进行1 300分钟，依据掺合成分的溶解性有时会以超过以上的时间进行搅拌。混合时，可以同时混合本发明的光老化抑制剂的含有成分，也可以预先混合一定的成分后再在其中加入剩余的成分进行混合。所述混合可以通过各种市售的搅拌机进行。作为其例子可例举超声波乳化装置、 高压均勻分散装置、超微粒化机(nanomizer)、均相混合机、均化器、胶体磨、高速搅拌机等微粒化装置。此外，对物理搅拌的条件等没有特别的限定，可以按照常规方法进行。此外，所述光老化抑制剂的形态采用乳液状及膏状等时，掺入作为原料的表面活性剂等乳化剂，按照公知的方法混合所述光老化抑制剂的含有成分进行乳化。作为在上述医药品、非医药品或化妆品领域常用的成分，可以例举例如基剂、保存剂、PH调节剂、稳定化剂、刺激减轻剂、防腐剂、着色剂、分散剂、香料等；以及低刺激性的表面活性剂。这些成分可以单独1种或2种以上任意组合地掺入。此外，这些成分的掺入量只要可以获得本发明的效果即可，没有特别的限定，但最好是以药学所允许的上限配比量为限适当选择。作为所述基剂可例举石蜡、地蜡、纯地蜡、硬脂、微晶蜡、三十碳烷(合成·植物性)、α -烯烃低聚物、液体石蜡、凝胶化烃(plastikise等)、轻质液体石蜡、轻质异链烷烃、 液体异链烷烃及聚乙烯粉末等烃；月桂酸、豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、二十二烷酸、异硬脂酸、油酸及亚油酸等脂肪酸；乙二醇一甲基醚、乙二醇一乙基醚、乙二醇一丙基醚、二甘醇一甲基醚、二甘醇一乙基醚、二甘醇一丙基醚、二甘醇一丁基醚、丙二醇一乙基醚、丙二醇一丙基醚、二丙二醇一乙基醚及二丙二醇一丙基醚等二醇醚；2，2’-[1，4_亚苯基二氧]二乙醇、二氧杂环己烷及丁二醇己二酸聚酯等醚化合物寸。所述保存剂可例举苯甲酸、苯甲酸钠、脱氢乙酸、脱氢乙酸钠、对羟基苯甲酸异丁酯、对羟基苯甲酸异丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸苄酯、对羟基苯甲酸甲酯、苯氧基乙醇、山梨酸及山梨酸钠等。<抑制因紫外线而诱发产生皱纹的抑制剂>紫外线照射到皮肤时，其照射到的部分及皮肤的内层的胶原被破坏或促进黑素形成，因此促进所述部分的皱纹的形成。本发明的光老化抑制剂适合用于该因紫外线而诱发产生皱纹的抑制剂的用途。此外，如“背景技术”所述，在现有的实例中，含PQQ或其衍生物的制剂或组合物中，所述PQQ等的含量从发挥PQQ等的作用的角度出发要多于一定量，并且从PQQ等在溶剂中的溶解度及制剂稳定性的角度出发要在一定量以下。其结果是，所述含量采用0. 01 10重量％左右 (PQQ或其盐为0. 1 10重量％左右)的量。但是，现在本发明者发现在所述因紫外线而诱发产生皱纹的抑制剂用途中，特别好是PQQ及/或其药理学所允许的盐在所述抑制剂100重量％中的含量通常为0. 0001 1重量％，优选0. 001 0. 1重量％，更好为0. 008 0. 03重量％，特好为0. 01 0. 03重
量％的低于现有用量的量。S卩，本发明中，由于制剂中所需要的PQQ等的量少于现有量，因此所述抑制剂不仅效果优于现有的制剂，而且在制造成本上也占优。还有，像现有例这样的含10重量％ PQQ等的制剂有可能会出现PQQ等以块状析出发生相分离的问题，但本发明由于制剂中的PQQ及 /或其药理学所允许的盐的含量低，因此不存在上述所担心的情况，制剂稳定性优良。还有，所述含量范围主要是适用于所述皱纹产生抑制剂的形态为皮肤外用剂或化妆品的情况的范围。皱纹产生抑制剂也可以是饮食品或内服剂，这种情况下，PQQ或其药理学所允许的盐在皱纹产生抑制剂中的含量可以设定为它们的摄取量达到通常0.01 IOOmg/天，优选0. 1 60mg/天，特好1 30mg/天的量。通过使用所述抑制剂，按因紫外线而诱发产生皱纹的面积或体积基准计，一般可以将皱纹的产生控制在不使用抑制剂时的10 70%。
[皮肤薄化抑制剂]如“背景技术”所述，皮肤的薄化是指例如随着年龄的增长皮肤的真皮层的胶原及弹性素的量减少、制造生物体的肌细胞的能力下降、表皮变薄、结果导致皮肤变薄的现象。本发明者现在发现PQQ及其药理学所允许的盐可以抑制该现象。即本发明的皮肤薄化抑制剂中作为必须成分含有选自PQQ及/或其药理学所允许的盐的至少1种。作为所述药理学所允许的盐，可例举与在[光老化抑制剂]的<PQQ及其药理学所允许的盐 > 一项中所述同样的盐，即PQQ的碱金属盐(钾盐及钠盐等)、碱土类金属盐(钙盐及镁盐等)、有机胺盐(铵盐、三乙醇胺盐及三乙胺盐等)及碱性氨基酸盐(赖氨酸及精氨酸盐等)。其中，从皮肤薄化抑制作用的角度出发，优选PQQ的钠盐及钾盐。在本发明的皮肤薄化抑制剂中，PQQ及其药理学所允许的盐可以单独使用1种，也可以2种以上组合使用。本发明的皮肤薄化抑制剂可以根据需要含有与[光老化抑制剂]的 < 其他成分> 一项中所述同样的其他成分等，即油剂、增稠剂、甜味料、有机酸、非类固醇性抗炎症剂、维生素类、消炎镇痛剂、抗真菌剂、类固醇剂、瘦身剂、抗菌剂、抗病毒剂、角质软化剂、收敛剂或其他的活性成分等。本发明的皮肤薄化抑制剂可以单独使用1种所述的其他成分或2种以上组合使用，其含量在皮肤薄化抑制剂100重量％中，通常为0. 0001 99重量％，优选0. 001 70
重量％。本发明的皮肤薄化抑制剂与本发明的光老化抑制剂同样，可以采用皮肤外用剂、 化妆品、内服剂及饮食品等各种形态。这些皮肤外用剂、化妆品、内服剂及饮食品的具体形态如 < 光老化抑制剂的剂型 > 一项中所述。这些形态中，从良好地显现皮肤薄化抑制作用的角度出发，优选皮肤外用剂及化妆品的形态。该本发明的皮肤薄化抑制剂与本发明的光老化抑制剂同样，可以按照其形态通过公知的方法制造。例如，皮肤薄化抑制剂为皮肤外用剂或化妆品时，可以通过掺合PQQ及/或其药理学所允许的盐、作为上述任意成分的其他成分以及在无损本发明的效果的量的及质的范围内根据需要使用的基剂、保存剂、PH调节剂、稳定化剂、刺激减轻剂、防腐剂、着色剂、分散剂、香料、低刺激性表面活性剂等医药品、非医药品或化妆品领域常用的各种成分并用公知的方法进行混合，得到本发明的皮肤薄化抑制剂。所述掺合及混合的方法及它们的条件的例子如 < 光老化抑制剂的制造方法 > 一项中所述。在上述医药品、非医药品或化妆品领域常用的成分可以单独使用1种，或者任意地组合使用2种以上，较好是以药学所允许的上限掺合量为限来进行掺合。本发明的皮肤薄化抑制剂(100重量％ )中的PQQ及/或其药理学所允许的盐的含量从皮肤薄化抑制作用的角度出发通常为0. 001 1重量％，优选0. 01 0. 1重量％。所述含量范围主要是适用于皮肤薄化抑制剂的形态为皮肤外用剂或化妆品时的范围。皮肤薄化抑制剂也可以是饮食品或内服剂，此时，PQQ或其药理学所允许的盐在皮肤薄化抑制剂中的含量可以设定为它们的摄取量达到通常0.01 IOOmg/天、优选0. 1 60mg/天、特别优选1 30mg/天的量。实施例以下，通过实施例对本发明进行更详细的说明，但本发明并不限于此。[实施例1 3及比较例1]按照下表1记载的组成，在室温下将PQQ溶于精制水后，在所得的溶液中添加乙氧基二甘醇，混合5分钟，获得各光老化抑制剂。比较例1为不含光老化抑制成分的对照物。 此外，在表1中数值表示重量％。[表1]


本发明提供对抑制光老化、特别是抑制因紫外线而诱发产生皱纹或者抑制皮肤薄化有效的新制剂。吡咯并喹啉醌及/或其药理学所允许的盐在光老化抑制剂的制备中的应用。