专利名称：使用mek抑制剂治疗慢性疼痛的方法 本发明涉及一种使用MEK抑制剂治疗慢性疼痛的方法。慢性疼痛包括神经病性疼痛和慢性炎症疼痛。神经路径中任何一处的异常破坏神经信号，这一过程由此在大脑中被异常地翻译，从而导致神经病性疼痛。神经病性疼痛例如可以是深度疼痛、烧灼感或接触性过敏反应。与神经病性疼痛相关的疾病或情况包括但不限于糖尿病性神经病、灼痛、丛撕脱、神经瘤、脉管炎、粉碎性损伤、病毒感染(例如疱疹病毒或HIV感染)、狭窄性损伤、组织损伤、从外周神经系统到中枢神经系统的神经损伤、肢体切断、甲状腺功能减退、尿毒症、慢性醇中毒、手术后疼痛、关节炎、背痛和维生素缺乏。诸如带状疱疹这样的感染(带状疱疹)可以导致神经炎并产生带状疱疹后神经痛，它是一种定位在病毒感染区域的慢性烧灼感。如果有毒的刺激物已经变成了更为剧烈的疼痛，那么属于痛觉过敏；而如果无毒的刺激(诸如接触衣物或微风)预先变成了疼痛，那么属于异常性疼痛。反射性交感神经营养不良伴随有肿胀和出汗或局部血流改变、组织萎缩或骨质疏松。包括重度烧灼感疼痛和肿胀、出汗和血流改变在内的灼痛可以随诸如坐骨神经这样的主要神经损伤或病变而出现。某些类型的慢性表浅的背部疼痛可以具有神经病性因素(例如坐骨神经痛、延缓型脊髓灰质炎和CPRM)。目前使用诸如卡马西平这样的抗惊厥药和诸如阿米替林(amitryptaline)这样的抗抑郁药治疗神经病性疼痛。一般来说，NSAIDS和阿片样物质几乎没有作用(Fields等1994《疼痛教科书》(Textbook of Pain)991-996页(出版Churchill Livingstone)；James & Page 1994《美国儿科药物协会杂志》(J.Am.Pediatr.Med.Assoc.)8439-447；Galer，1995《神经学》(Neurology)45 S17-S25)。已经使用加巴喷丁治疗的神经病性疾病包括带状疱疹后神经痛、延缓型脊髓灰质炎、CPRM、与HIV相关的神经病、三叉神经痛和反射性交感神经营养不良(RSD)。消炎药的功效通常较弱这一情况提示不能将慢性疼痛的机理与痛觉过敏混淆。发明概括本发明涉及一种用于治疗慢性疼痛的方法，该方法包括对需要这类治疗的患者给予一种包括MEK抑制剂的组合物的步骤。慢性疼痛包括神经病性疼痛、自发性疼痛和与维生素缺乏、尿毒症、甲状腺功能减退、手术后疼痛、关节炎、背痛和慢性醇中毒相关的疼痛。本发明还涉及为治疗慢性疼痛所公开和配制的组合物。这类组合物可以包括一种或多种MEK抑制剂化合物，这些化合物具有下列专利申请中所公开的结构1999年1月13日提交的USSN 60/115,652；1999年1月13日提交的USSN 60/115,670；1999年1月13日提交的USSN60/115,876；USSN 60/115,874、PCT/US99/30417(国际申请日1999年12月21日)；PCT/US99/30418(国际申请日1999年12月21日)；PCT/US99/30491(国际申请日1999年12月21日)；和PCT/US99/30435(国际申请日1999年12月21日)。MEK抑制剂的实例包括下列具有通式(I)的化合物 R1是H、C1-8烷基、C3-8链烯基、C3-8炔基、C3-8环烷基、苯基、(苯基)C1-4烷基、(苯基)C3-4链烯基、(苯基)C3-4炔基、(C3-8环烷基)-C1-4烷基、(C3-8环烷基)C3-4链烯基、(C3-8环烷基)C3-4炔基、C3-8杂环基、(C3-8杂环基)C1-4烷基、(C3-8杂环基)C3-4链烯基、(C3-8杂环基)C3-4炔基、(CH2)2-4ORC或(CH2)2-4NRCRD。R2是H、C1-4烷基、苯基、C3-6环烷基、C3-6杂环基或(C3-6环烷基)甲基。R3和R4各自独立地选自H、F、NO2、Br和Cl。R6选自H和F。R6是H、F、Cl或CH3。RC和RD各自独立地选自H、C1-4烷基、C3-4链烯基、C3-4炔基、C3-6环烷基或和苯基；或NRCRD可以是哌啶子基、吗啉代或N-(C1-6烷基)哌嗪子基(piperazino)环。上述各烃基可以被1-3个独立地选自卤素、羟基、氨基、(氨基)磺酰基和NO2的取代基所取代或不被它们取代。上述各杂环基可以被1-3个独立地选自卤素、C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-4链烯基、C3-4炔基、苯基、羟基、氨基、(氨基)磺酰基和NO2的取代基所取代或不被它们取代，其中各取代基烷基、环烷基、链烯基、炔基或苯基又可以被1-3个独立地选自卤素、C1-2烷基、羟基、氨基和NO2的取代基所取代或不被它们取代。本发明还包括所公开化合物的药物上可接受的盐或或C1-8酯。例如，所公开的醇化合物可以形成具有通过羟基上的H被-C(＝O)C1-7酰基所取代而获得的结构的酯。本发明还涉及一种包括(a)通式(I)的化合物和(b)药物上可接受的载体的药物组合物。本发明还涉及下列诸如通式(I)A这样的通式(II)A的化合物的用途 在通式(I)A和(II)A中W是OR1、NR2OR1、NRARB、NR2NRARB或NR2(CH2)2-4NRARB。R1是H、C1-8烷基、C3-8链烯基、C3-8炔基、C3-8环烷基、苯基、(苯基)C1-4烷基、(苯基)C3-4链烯基、(苯基)C3-4炔基、(C3-8环烷基)-C1-4烷基、(C3-8环烷基)C3-4链烯基、(C3-8环烷基)C3-4炔基、C3-8杂环基、(C3-8杂环基)C1-4烷基、(C3-8杂环基)C3-4链烯基、(C3-8杂环基)C3-4炔基或(CH2)2-4NRARB。R2是H、苯基、C1-4烷基、C3-4链烯基、C3-8炔基、C3-8环烷基或(C3-8环烷基)-C1-4烷基。RA是H、C1-6烷基、C3-8链烯基、C3-8炔基、C3-8环烷基、苯基、(C3-8环烷基)-C1-4烷基、(C3-8环烷基)C3-4链烯基、(C3-8环烷基)C3-4炔基、C3-8杂环基、(C3-8杂环基)C1-4烷基、(氨基磺酰基)苯基、[(氨基磺酰基)苯基]C1-4烷基、(氨基磺酰基)C1-6烷基、(氨基磺酰基)C3-6环烷基或[(氨基磺酰基)C3-6环烷基]C1-4烷基。RB是H、C1-8烷基、C3-8链烯基、C3-8炔基、C3-8环烷基或C6-8芳基。R3是卤素、NO2、SO2NRI(CH2)2-4NRERF、SO2NRIRK或(CO)T。T是C1-8烷基、C3-8环烷基、(NRERF)C1-4烷基、ORF、NRI(CH2)2-4NRERF或NRERF。R4是H或F；R5是H、甲基、卤素或NO2；且R6是H、甲基、卤素或NO2。在通式(II)A中，Ar是苯基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。R7和R8各自独立地选自H、卤素、C1-4烷基、SO2NRJ(CH2)2-4NRGRH、(CO)(CH2)2-4NRGRH、(CO)NRJ(CH2)2-4NRGRH、(CO)O(CH2)2-4NRGRH、SO2NRGRH和(CO)NRGRH。不过，其中Ar是吡啶基时，R7和R8各自为H。 RC、RD、RE、RF、RG和RH各自独立地选自H、C1-4烷基、C3-4链烯基、C3-4炔基、C3-6环烷基和苯基。NRCRD、RERF和RGRH还可以各自独立为吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基或哌啶基(piperadinyl)。RI和RJ各自独立为H、甲基或乙基。RK是C1-4烷基、C3-4链烯基、C3-4炔基、C3-6环烷基或苯基。X是O、S或NH。最后，上述各烃基或杂环基可以被1-3个独立地选自卤素、C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4链烯基、C1-4炔基、苯基、羟基、氨基、(氨基)磺酰基和NO2的取代基所取代或不被它们取代；其中各取代基烷基、环烷基、链烯基、炔基或苯基又可以被1-3个独立地选自卤素、C1-2烷基、羟基、氨基和NO2的取代基所取代或不被它们取代。除上述化合物外，本发明还提供了其药物上可接受的盐或其C1-7酯。
本发明还涉及一种包括(a)例如通式(I)A的二芳基胺和(b)药物上可接受的载体的药物组合物。
本发明还涉及具有下列通式(I)B的化合物的用途 在通式(I)B中，W是OR1、NR2OR1、NRARB、NR2NRARB、O(CH2)1-4NRARB或NR2(CH2)1-4NRARB。R1是H、C1-8烷基、C3-8链烯基、C3-8炔基、C3-8环烷基、苯基、(苯基)C1-4烷基、(苯基)C3-4链烯基、(苯基)-C3-4炔基、(C3-8环烷基)C1-4烷基、(C3-8环烷基)C3-4链烯基、(C3-8环烷基)C3-4炔基、C3-8杂环基、(C3-8杂环基)C1-4烷基、(C3-8杂环基)C3-4链烯基或(C3-8杂环基)C3-4炔基。R2和R3各自独立为H、苯基、C1-4烷基、C3-8链烯基、C3-8炔基、C3-8环烷基或(C3-8环烷基)C1-4烷基。R4、R5和R6各自独立为H、F、Br、Cl或NO2。RA是H、C1-6烷基、C3-8链烯基、C3-8炔基、C3-8环烷基、苯基、(C3-8环烷基)C1-4烷基、(C3-8环烷基)C3-4链烯基、(C3-8环烷基)C3-4炔基、C3-8杂环基、(C3-8杂环基)C1-4烷基、(氨基磺酰基)苯基、[(氨基磺酰基)苯基]C1-4烷基、(氨基磺酰基)C1-6烷基、(氨基磺酰基)C3-6环烷基或[(氨基磺酰基)C3-6环烷基]C1-4烷基。RB是H、C1-8烷基、C3-8链烯基、C3-8炔基、C3-8环烷基或苯基。J是SRC、ORC、SO2RC、SORC、SO2NRDRE、C1-8烷基、C3-8链烯基、C3-8炔基、C3-8环烷基、C5-8环烯基、苯基、(C3-8环烷基)C1-4烷基、(C3-8环烷基)C3-4链烯基、(C3-8环烷基)C3-4炔基、C3-8杂环基(例如1，2，5-噻二唑-3-基)、(C3-8杂环基)C1-4烷基、-M’E’G’、(杂环基)-M’-E’-G’或(环烷基)-M’-E’-G’。M’是O、SO、SO2、NRE、(CO)NRE、NRE(CO)、SO2NRE、NRESO2或CH2。E’不存在(换句话说是共价键)、(CH2)1-4或(CH2)mO(CH2)P，其中1≤(m和p各自独立地)≤3且2≤(m+p)≤4。G’是OR3、SORC、SO2RC或NRFRG，条件是其中p＝1时，则G’是H。RC、RD、RE、RF和RG各自独立地选自H、C1-6烷基、C3-4链烯基、C3-4炔基、C3-6环烷基、C3-6杂环基和苯基；NRFRG和NRDRE还可以各自独立选自吗啉基、吡嗪基、哌嗪基、吡咯烷基或哌啶基(piperadinyl)。R10为H、C1-4烷基、卤素、NO2或SO2NRHRI。R11是H、卤素或NO2；上述各烃基或杂环基可以被1-3个独立地选自卤素、C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-4链烯基、C3-4炔基、苯基、羟基、氨基、(氨基)磺酰基和NO2的取代基所取代或不被它们取代；其中各取代基烷基、环烷基、链烯基、炔基或苯基又可以被1-3个独立地选自卤素、C1-2烷基、羟基、氨基和NO2的取代基所取代或不被它们取代。本发明还包括通式(I)B化合物的药物上可接受的盐或C1-7酯。
本发明还涉及一种包括(a)通式(I)B的化合物和(b)药物上可接受的载体的药物组合物。
本发明还涉及具有下列通式(I)C的化合物的用途 W是OR1、NR2OR1、NRARB、NR2NRARB或NR2(CH2)2-4NRARB。R1是H、C1-8烷基、C3-8链烯基、C3-8炔基、C3-8环烷基、苯基、(苯基)C1-4烷基、(苯基)C3-4链烯基、(苯基)C3-4炔基、(C3-8环烷基)-C1-4烷基、(C3-8环烷基)C3-4链烯基、(C3-8环烷基)C3-4炔基、C3-8杂环基、(C3-8杂环基)C1-4烷基、(C3-8杂环基)C3-4链烯基、(C3-8杂环基)C3-4炔基或(CH2)2-4NRARB。R2是H、苯基、C1-4烷基、C3-4链烯基、C3-8炔基、C3-8环烷基或(C3-8环烷基)C1-4烷基。RA是H、C1-6烷基、C3-8链烯基、C3-8炔基、C3-8环烷基、苯基、(C3-8环烷基)C1-4烷基、(C3-8环烷基)C3-4链烯基、(C3-8环烷基)C3-4炔基、C3-8杂环基、(C3-8杂环基)C1-4烷基、(氨基磺酰基)苯基、[(氨基磺酰基)苯基]C1-4烷基、(氨基磺酰基)C1-6烷基、(氨基磺酰基)C3-6环烷基或[(氨基磺酰基)C3-6环烷基]C1-4烷基。RB是H、C1-8烷基、C3-8链烯基、C3-8炔基、C3-8环烷基或C6-8芳基。R3是H、F、Cl、Br或NO2。R4是H或F。R5是H、甲基或Cl。 R6是H、C1-4烷基、羟乙基、羟丙基、(CH2)2-4(NRCRD)、苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基或CH2Ar，其中Ar是苯基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。R7是H、C1-4烷基、羟乙基、羟丙基、(CH2)2-4(NRCRD)、苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基或CH2Ar，其中Ar是苯基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。RC和RD各自独立地选自H、C1-6烷基、C3-4链烯基、C3-4炔基、C3-6环烷基、C3-6杂环基和苯基。NRCRD还可以选自吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基或哌啶基(piperadinyl)。上述各烃基或杂环基可以被1-3个独立地选自卤素、C1-4烷基、C3-6环烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、苯基、羟基、氨基、(氨基)磺酰基和NO2的取代基所取代或不被它们取代；其中各取代基烷基、环烷基、链烯基、炔基或苯基又可以被1-3个独立地选自卤素、C1-2烷基、羟基、氨基和NO2的取代基所取代或不被它们取代。本发明还涉及其药物上可接受的盐及其C1-7酯类。
优选的化合物包括PD 297764、3，4-二氟-2-(4-碘-苯基氨基)-N-甲氧基-5-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-磺酰基)-苯甲酰胺；PD 297765、N-烯丙氧基-3，4-二氟-2-(4-碘-苯基氨基)-5-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯甲酰胺；PD 297766、N-烯丙氧基-5-[(2-二乙氨基-乙基)-甲基-氨磺酰基]-3，4-二氟-2-(4-碘-苯基氨基)-苯甲酰胺；PD 297767、N-烯丙氧基-5-[(3-二甲氨基-丙基)-甲基-氨磺酰基]-3，4-二氟-2-(4-碘-苯基氨基)-苯甲酰胺；PD 297768、N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-2-(4-碘-苯基氨基)-5-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯甲酰胺；PD297769、N-环丙基甲氧基-5-[(2-二乙氨基-乙基)-甲基-氨磺酰基]-3，4-二氟-2-(4-碘-苯基氨基)-苯甲酰胺；PD 297770、N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-2-(4-碘-苯基氨基)-5-[甲基-(2-吡啶-2-基-乙基)-氨磺酰基]-苯甲酰胺；PD 297771、N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-2-(4-碘-苯基氨基)-5-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-磺酰基)-苯甲酰胺；PD297772、5-[苄基-(2-二甲氨基-乙基)-氨磺酰基]-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-2-(4-碘-苯基氨基)-苯甲酰胺；PD297773、3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-甲氧基-5-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-磺酰基)-苯甲酰胺；和PD 297774、1-[5-烯丙氧基氨基甲酰基-2，3-二氟-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯磺酰基]-哌啶-3-羧酸酰胺。
本发明优选的实施方案包括使用一种或多种下列化合物的方法(a)所述的MEK抑制剂具有选自下列化合物的结构2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-苯磺酰胺；和2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)--环丙基甲氧基-3，4-二氟-苯磺酰胺；(b)所述的MEK抑制剂具有选自下列化合物的结构2，4-双-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3-氟-5-硝基-苯甲酸；(c)所述的MEK抑制剂具有选自下列化合物的结构2-(4-乙炔基-2-甲基-苯基氨基)-4-氟-苯甲酸；和2-(3’，5’-二氯-联苯-4-基氨基)-苯甲酸；和(d)所述的MEK抑制剂具有选自下列化合物的结构2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-5-氨磺酰基-苯磺酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-N-羟基-5-氨磺酰基-苯磺酰胺；C-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-二甲基氨磺酰基-二氟-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-二甲基氨磺酰基-二氟-C-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯磺酰胺；和C-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-二氟-(甲氧基-甲基-氨磺酰基)-N-(2-吗啉-4-基-乙氧基)苯磺酰胺。
本发明还涉及一种包括(a)通式(I)C的化合物和(b)药物上可接受的载体的药物组合物。
附图简述附

图1是表示作为以天数计的时间的函数的以克数计的爪退缩阈值(PWT)的棒形图。空心棒形图、交叉阴影线棒形图和单阴影线棒形图分别为载体、PD198306和pregabalin。箭头表示给药时间(30mg/kg，口服)。
附图2是表示作为以天数计的时间的函数的以克数计的使用vonFrey发丝引起爪退缩所需的力的棒形图。在治疗前取基线(BL)测定值。动物接受单一口服给予的PD198306(3-30mg/kg)或pregabalin(30mg/kg)且在治疗后1小时重新评价退缩阈值。将治疗每日重复两次、持续2天。将结果表示为中值±第一次和第三次的四分位数。*P＜0.05、**P＜0.01、***P＜0.001与载体治疗的动物之间具有显著性差异(Mann-Whitney t检验；n＝7-8)。
附图3是表示作为以天数计的时间的函数的以克数计的使用vonFrey发丝引起爪退缩所需的力的棒形图。在治疗前取基线(BL)测定值。动物接受单一口服给予的PD198306(3-30mg/kg)或pregabalin(30mg/kg)且在治疗后1小时重新评价退缩阈值。将治疗每日重复两次、持续2天。将结果表示为中值±第一次和第三次的四分位数。**P＜0.01与载体治疗的动物之间具有显著性差异(Mann-Whitney t检验；n＝6)。
附图4是表示作为以天数计的时间的函数的以克数计的使用vonFrey发丝引起爪退缩所需的力的棒形图。在治疗前取基线(BL)测定值。动物接受单一鞘内(i.t.)给予的PD198306(1-30μg/10μl)或pregabalin(100μg/10μl)且在治疗后30分钟、1小时和2小时重新评价退缩阈值。将结果表示为中值±第一次和第三次的四分位数。*P＜0.05、***P＜0.001表示与载体治疗的动物之间具有显著性差异(Mann-Whitney t检验；n＝7-9)。
附图5是表示作为以天数计的时间的函数的以克数计的使用vonFrey发丝引起爪退缩所需的力的棒形图。在治疗前取基线(BL)测定值。动物接受单一鞘内(i.t.)给予的PD198306(1-30μg/10μl)或pregabalin(100μg/10μl)且在治疗后30分钟、1小时和2小时重新评价退缩阈值。将结果表示为中值±第一次和第三次的四分位数。*P＜0.05、**P＜0.01、***P＜0.001表示与载体治疗的动物之间具有显著性差异(Mann-Whitney t检验；n＝6-8)。
附图6是表示作为以天数计的时间的函数的以克数计的使用vonFrey发丝引起爪退缩所需的力的棒形图。动物接受单一足底内(i.pl.)给予的PD198306(3mg/100μl)或鞘内注射PD198306(30μg/10μl)且在治疗后1小时重新评价退缩阈值。将结果表示为中值±第一次和第三次的四分位数。**P＜0.01表示与载体治疗的动物之间具有显著性差异(Mann-Whitney t检验；n＝6-9)。
附图7是表示作为以天数计的时间的函数的以克数计的使用vonFrey发丝引起爪退缩所需的力的棒形图。动物接受单一足底内(i.pl.)给予的PD198306(3mg/100μl)或鞘内注射PD198306(30μg/10μl)且在治疗后1小时重新评价退缩阈值。将结果表示为中值±第一次和第三次的四分位数。**P＜0.01表示与载体治疗的动物之间具有显著性差异(Mann-Whitney t检验；n＝6)。
附图8是表示作为以天数计的时间的函数的以克数计的使用vonFrey发丝引起爪退缩所需的力的棒形图。在治疗前取基线(BL)测定值。动物接受单一i.t.给予的PD219622、PD297447、PD184352或PD254552(30μg/10μl)或pregabalin(100μg/10μl)且在治疗后30分钟、1小时和2小时重新评价退缩阈值。将结果表示为中值±第一次和第三次的四分位数。**P＜0.05、**P＜0.01、**P＜0.001表示与载体治疗的动物之间具有显著性差异(Mann-Whitney t检验；n＝7-8)。
详细描述本文公开的化合物具有药物活性，例如，它们抑制MEK。MEK酶类是涉及例如免疫调制、炎症和诸如癌症和再狭窄这样的增殖性疾病的双向特异性激酶类。
增殖性疾病是由胞内信号系统或某些蛋白质的信号转导机制出现缺陷所导致的。缺陷包括内在活性或信号级联中一种或多种信号蛋白的细胞浓度发生改变。该细胞可以产生与其自身受体结合的生长因子，从而产生持续刺激增殖的自分泌环。胞内信号蛋白的突变或超表达可以在细胞内产生假促有丝分裂信号。大多数通常的突变中的某些发生在编码与GTP结合时激活的而在结合GDP时失活的G-蛋白称作Ras的蛋白质的基因中。上述生长因子受体和许多其它促有丝分裂受体在被激活时产生从GDP-结合态到GTP-结合态转化的Ras。这种信号对于大多数细胞类型中的增殖来说是绝对的必要条件。在这种信号系统中、尤其是在Ras-GTP复合体失活过程中的缺陷通常是在癌症中且可以产生属于被长期激活的Ras的信号级联。
活化的Ras又激活丝氨酸/苏氨酸激酶类的级联。已知对自身活化需要活性Ras-GTP的激酶组之一是Raf族。它们又激活MEK(例如MEK1和MEK2)，MEK随后激活MAP激酶、ERK(ERK1和ERK2)。由促分裂原激活MAP激酶看起来对增殖来说是必不可少的；这种激酶的组成型活化足以诱导细胞转化。例如，通过使用显性阴性Raf-1蛋白阻断下游Ras信号传输可以完全抑制有丝分裂，无论它是由细胞表面受体所诱导还是由致癌Ras突变体所诱导。尽管Ras自身不是蛋白激酶，但是它在大多数情况下可能通过磷酸化机制参与激活Raf和其它激酶类。一旦被激活，那么Raf和其它激酶就MEK-1而言使S218和S222的两种相邻丝氨酸残基上的MEK磷酸化，它们对激活作为激酶的MEK来说是必要条件。MEK又激活由单一氨基酸分隔开的酪氨酸残基Y185和苏氨酸残基T183上的MAP激酶磷酸化。
这种双重磷酸化至少激活了MAP激酶100倍。活化的MAP激酶随后催化包括几种转录因子和其它激酶类在内的大量蛋白质的磷酸化。这些MAP激酶中许多的磷酸化以促有丝分裂方式激活诸如激酶、转录因子或另一种细胞蛋白这样的靶蛋白。除Raf-1和MEKK外，其它激酶类也激活MEK且MEK自身看起来是一种信号整合激酶。目前可以理解的是MEK对MAP激酶的磷酸化具有高度的特异性。实际上，迄今为止已经证明没有针对MEK而非MAP激酶ERK的底物且MEK不会使基于MAP激酶磷酸化序列的肽类磷酸化乃至使变性MAP激酶磷酸化。另外，看起来MEK在使MAP激酶磷酸化前与MAP激酶强力结合，从而提示MEK对MAP激酶的磷酸化可能在两种蛋白质之间需要优先的强相互作用。MEK的这种需求和异常的特异性提示它在其作用机制方面具有与其它蛋白激酶充分的区别，即可以找到能够通过变构机制而非通过通常的阻断ATP结合位点起作用的MEK的选择性抑制剂。
已经在两种神经病性疼痛动物模型中通过使用von Frey毛发评价静态异常性疼痛而研究了MEK抑制剂PD198306的作用。
口服给予PD198306(3-30mg/kg)没有对在坐骨神经的慢性狭窄性损伤(CCl)模型中产生作用。然而，反复给药后(2天内3次剂量)它对糖尿病性神经病模型产生短暂作用(链脲霉素)。这种情况可能是由于由这些动物体内糖尿病情况诱发的血脑屏障紊乱所导致的，由此使该化合物产生中枢作用。鞘内给予PD198306(1-30μg)以剂量依赖性方式阻断神经病性疼痛的链脲霉素和CCl模型中的静态异常性疼痛，其中分别使用3和10μg的最低有效剂量(MED)。所用的最高剂量(30μg)完全阻断持续的静态异常性疼痛达1小时。足底内给予100倍于显示出鞘内有效的剂量(30μg/10μl)的剂量的PD198306(3mg/100μl)没有对两种神经病性疼痛模型中的任意一种中的静态异常性疼痛产生作用。这一发现证实了在全身给药后观察到的作用的缺乏且提示了该化合物的作用方式在中枢部位。
从本研究中我们可以建议MEK抑制剂可用作用于慢性疼痛的潜在新型治疗手段。对未来脑渗透剂MEK抑制剂的可能副作用、尤其是涉及记忆力副作用的研究显示出了这种新类型的化合物在治疗疼痛中的治疗窗口(window)。A.术语下面定义一些术语且通过本公开说明书定义其应用。
烷基包括带有游离化合价的脂族基(即含有氢和碳原子的烃基或烃类基团的结构)。可以理解的是烷基包括直链和支链结构。实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、2，3-二甲基丙基、己基、2，3-二甲基己基、1，1-二甲基戊基、庚基和辛基。环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
烷基可以被1、2、3或3个以上的取代基所取代，这些取代基独立地选自卤素(氟、氯、溴或碘)、羟基、氨基、烷氧基、烷氨基、二烷氨基、环戊基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基、杂环基和(杂环基)氧基。特殊的实例包括氟甲基、羟乙基、2，3-二羟乙基、(2-或3-呋喃基)甲基、环丙基甲基、苄氧基乙基、(3-吡啶基)甲基、(2-或3-呋喃基)甲基、(2-噻吩基)乙基、羟丙基、氨基环己基、2-二甲氨基丁基、甲氧基甲基、N-吡啶基乙基、二乙氨基乙基和环丁基甲基。
链烯基与烷基类似，但至少带有一个双键(两个相邻的sp2碳原子)。若有的话，随着双键和取代基位置的不同，该双键的几何结构可以是entgegen(E)或zusammen(Z)型、顺式或反式。类似地，炔基至少带有一个三键(两个相邻的sp碳原子)。不饱和的链烯基或炔基可以分别带有一个或多个双键或三键或其混合物；类似于烷基，不饱和的基团可以是直链或支链的且它们可以如上述对烷基所述和实施例中公开的情况被取代。链烯基、炔基和取代形式的实例包括顺式-2-丁烯基、反式-2-丁烯基、3-丁炔基、3-苯基-2-丙炔基、3-(2’-氟苯基)-2-丙炔基、2-甲基-2-丙炔基、2-丙烯基、4-羟基-3-丁炔基、3-(3-氟苯基)-2-丙炔基和2-甲基-2-丙烯基。在通式(I)中，链烯基和炔基例如可以是C2-4或C2-8的链烯基和炔基且优选C3-4或C3-8的链烯基和炔基。
取代烃基的更为一般的形式包括羟基烷基、羟基链烯基、羟基炔基、羟基环烷基、羟基芳基和词头为氨基-、卤素-(例如氟-、氯-或溴-)、硝基-、烷基-、苯基-、环烷基-等的相应形式或取代基的混合物。因此，根据通式(I)，取代烷基包括羟基烷基、氨基烷基、硝基烷基、卤代烷基、烷基烷基(支链烷基，诸如甲基戊基)、(环烷基)烷基、苯基烷基、烷氧基、烷基氨基烷基、二烷氨基烷基、芳烷基、芳氧基烷基、芳基烷氧基烷基、(杂环基)烷基和(杂环基)氧基烷基。R1由此包括羟基烷基、羟基链烯基、羟基炔基、羟基环烷基、羟基芳基、氨基烷基、氨基链烯基、氨基炔基、氨基环烷基、氨基芳基、烷基链烯基、氨基链烯基、氨基炔基、氨基环烷基、氨基芳基、烷基链烯基、(烷芳基)烷基、(卤代芳基)烷基、(羟基芳基)羟基等。类似地，RA包括羟基烷基和氨基芳基且RB包括羟基烷基、氨基烷基和羟基烷基(杂环基)烷基。
包括但不限于杂芳基的杂环基包括呋喃基、噁唑基、异噁唑基、苯硫基、噻唑基、吡咯基、咪唑基、1，3，4-三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基及其非芳香性对应物。杂环基的其它实例包括哌啶基、喹啉基、异噻唑基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、吡咯啉基、八氢吲哚基、八氢苯并噻吩基和八氢苯并呋喃基。
选择性MEK1或MEK2抑制剂是那些分别抑制MEK1或MEK2酶类而基本上不会抑制诸如MKK3、PKC、Cdk2A、磷酸化酶激酶、EGF和PDGF受体激酶类和C-src这样的其它酶类的化合物。一般来说，选择性MEK1或MEK2抑制剂对MEK1或MEK2具有的IC50至少是其对上述其它酶类之一的IC50的五十分之一(1/50)。优选选择性抑制剂具有的IC50至少是其对(or)上述酶类中的一种或多种的IC50的1/100、更优选1/500且甚至更优选1/1000、1/5000或1/5000以下。B.化合物本发明的一个方面特征是概述部分中通式(I)所示公开的化合物的用途。
本发明的实施方案包括化合物，其中(a)R3是溴或氯；(b)R4是氟；(c)R5是H；(d)R4和R5各自为H；(e)R4和R5各自为氟；(f)R3是溴；(g)R3是氟；(h)R4是硝基；(i)R5是H；(j)R6是氯；(k)R6是甲基；(l)R1是H或C1-4烷基且R2是H；(m)R1是(C3-6环烷基)甲基；(n)R1是H；(o)R1是(CH2)2-4ORC或(CH2)2-4NRCRD；(p)R6是氯或甲基；(q)R6是H；或其组合。
优选当R1、RC或RD是链烯基或炔基时，双键或三键分别不与结合点是杂原子时的结合点邻接。例如，R1优选是丙-2-炔基或丁-2或3-烯基且较少优选丙-1-炔基或丁-1-烯基。
通式(I)化合物的实例包括4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯磺酸；4-氟-N-羟基-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯磺酰胺；N-环丙基甲氧基-4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯磺酰胺；3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯磺酸；3，4-二氟-N-羟基-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯磺酰胺；N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯磺酰胺；3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯磺酸；3，4，5-三氟-N-羟基-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯磺酰胺；N-环丙基甲氧基-3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯磺酰胺；5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯磺酸；5-溴-3，4-二氟-N-羟基-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯磺酰胺；5-溴-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯磺酰胺；2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-4-硝基-苯磺酸；N-羟基-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-4-硝基-苯磺酰胺；或N-环丙基甲氧基-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-4-硝基-苯磺酰胺。
化合物的其它实例包括2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-4-氟-苯磺酸；2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-4-氟-N-羟基-苯磺酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-4-氟-苯磺酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-苯磺酸；2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-N-羟基-苯磺酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-苯磺酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4，5-三氟-苯磺酸；2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4，5-三氟-N-羟基-苯磺酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4，5-三氟-苯磺酰胺；5-溴-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-苯磺酸；5-溴-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-N-羟基-苯磺酰胺；5-溴-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-苯磺酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-4-硝基-苯磺酸；2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-羟基-4-硝基-苯磺酰胺；或2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-4-硝基-苯磺酰胺。
本发明的第二个方面特征是概述部分中通式(I)A和(II)A所示化合物的用途。本发明的实施方案包括通式(I)A的化合物，其中(a)R3是NO2；(b)R4是氟；(c)R3和R4独立地选自H和氟；(d)R5是甲基、氟或氯；(e)R6是甲基、氯、氟、硝基或氢；(f)R6是H；(g)R6是氟；(h)RK是甲基或乙基；(i)R1是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、苄基、苯基、苯乙基、烯丙基、C3-5链烯基、C3-6环烷基、(C3-5环烷基)C1-2烷基、(C3-5杂环基)C1-2烷基或(CH2)2-4NRCRD；(j)R1是H或(C3-4环烷基)C1-2烷基；(k)R2是H或甲基；(l)RA带有至少一个羟基取代基；(m)RA是H、甲基、乙基、异丁基、羟乙基、苯基、2-哌啶-1-基-乙基、2，3-二羟基-丙基、3-[4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-基]-丙基、2-吡咯烷-1-基-乙基或2-二乙氨基-乙基；且RB是H；或其中RB是甲基且RA是苯基；(n)W是NRARB或NR2NRARB；(o)W是NR2(CH2)2-4NRARB或O(CH2)2-3NRARB；(p)W是NR2OR1；(q)W是ORB；(r)R7位于X的对位上；(s)R7是碘；(t)R8位于X的邻位上；(u)或其组合。
在其它实施方案中，如果R6是H，那么R5是硝基；或R6是甲基、卤素或硝基；或R3是SO2NRI(CH2)2-4NRERF、SO2NRIRK或(CO)T。在某些实施方案中，Ar是苯基(例如通式(I)A)，且在其它实施方案中，Ar是2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。优选如果R1、R2、RA、RB、RC和RD是链烯基或炔基，那么双键或三键分别不与结合点邻接。例如，如果W是NR2OR1，那么R2优选是丙-2-炔基或丁-2或3-烯基且较少优选丙-1-炔基或丁-1-烯基。有些实施方案包括式2，4-双-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3-氟-5-硝基-苯甲酸，下面列出的化合物及其2-甲基(非2-氯)类似物。
1.2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3-氟-5-硝基-4-(4-氨磺酰基-苯基氨基)-苯甲酸；2.2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3-氟-5-硝基-4-苯基氨基-苯甲酸；3.2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3-氟-5-硝基-4-苯氧基-苯甲酸；4.2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3-氟-5-硝基-4-苯基硫基-苯甲酸；
5.2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3-氟-4-(甲基-苯基-氨基)-5-硝基-苯甲酸；6.2-[(2-氯-4-碘苯基)氨基]-3-氟-4-[[4-[[(2-羟乙基)氨基]-羰基]苯基]氨基]-5-硝基-苯甲酸；7.2-[(2-氯-4-碘苯基)氨基]-4-[[4-[(二甲氨基)羰基]苯基]氨基]-3-氟-5-硝基-苯甲酸；8.(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，5-二氟-4-苯基氨基-苯甲酸；9.2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3-氟-5-硝基-4-(3-氨磺酰基-苯基氨基)-苯甲酸；10.2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3-氟-5-硝基-4-(2-氨磺酰基-苯基氨基)-苯甲酸；11.2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3-氟-N-羟基-5-硝基-4-(4-氨磺酰基-苯基氨基)-苯甲酰胺；12.2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3-氟-N-羟基-5-硝基-4-苯基氨基-苯甲酰胺；13.2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3-氟-N-羟基-5-硝基-4-苯氧基-苯甲酰胺；14.2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3-氟-N-羟基-5-硝基-4-苯基硫基-苯甲酰胺；15.2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3-氟-N-羟基-4-(甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯甲酰胺；16.2-[(2-氯-4-碘苯基)氨基]-3-氟-N-羟基-4-[[4-[[(2-羟乙基)氨基]-羰基]苯基]氨基]-5-硝基-苯甲酰胺；17.2-[(2-氯-4-碘苯基)氨基]-4-[[4-(二甲氨基)羰基]苯基]氨基]-3-氟-N-羟基-5-硝基-苯甲酰胺；18.2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，5-二氟-N-羟基-4-苯基氨基-苯甲酰胺；19.2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3-氟-N-羟基-5-硝基-4-(3-氨磺酰基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
20.2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3-氟-N-羟基-5-硝基-4-(2-氨磺酰基-苯基氨基)-苯甲酰胺；21.2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3-氟-5-硝基-4-(4-氨磺酰基-苯基氨基)-苯甲酰胺；22.2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3-氟-5-硝基-4-苯基氨基-苯甲酰胺；23.2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3-氟-5-硝基-4-苯氧基-苯甲酰胺；24.2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3-氟-5-硝基-4-苯基硫基-苯甲酰胺。
25.2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3-氟-5-硝基-4-(甲基-苯基-氨基)-5-硝基-苯甲酰胺；26.2-[(2-氯-4-碘苯基)氨基]-3-氟-N-环丙基甲氧基-4-[[4-[[(2-羟乙基)氨基]-羰基]苯基]氨基]-5-硝基-苯甲酰胺；27.2-[(2-氯-4-碘苯基)氨基]-4-[[4-[(二甲氨基)羰基]苯基]氨基]-3-氟-N-环丙基甲氧基-5-硝基-苯甲酰胺；28.2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，5-二氟-4-苯基氨基-苯甲酰胺；29.2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3-氟-5-硝基-4-(3-氨磺酰基-苯基氨基)-苯甲酰胺；和30.2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3-氟-5-硝基-4-(2-氨磺酰基-苯基氨基)-苯甲酰胺。
在下列图解中，W还可以是本文描述W的优选值的部分中对通式(I)A或(II)A所述的任意数值。在该图解中提供的化合物的序号相当于上述所列的化合物的序号；这些化合物是说明性的而非用来限定本发明。通式(I)A和(H)A的实例 本发明的第三个方面涉及概括部分中通式(I)B所示化合物的用途。本发明的实施方案包括化合物，其中(a)RC是C1-2烷基；(b)W是OH或W是NHOR1；(c)R10甲基或氯；(d)R11是氟；(e)R11是氢；(f)J是三卤代甲基或甲硫基；(g)J是SO2CH3；(h)J是SOCH3；(i)J是C3-8炔基，其中三键位于苯基的α碳原子和β碳原子之间；(j)R1至少带有一个羟基取代基；(k)R1是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、苄基、苯乙基、烯丙基、C3-5链烯基、C3-5炔基、C3-6环烷基、(C3-5环烷基)C1-2烷基或(C3-5杂环基)C1-2烷基；(l)R1是H或(C3-4环烷基)C1-2烷基；(m)R2是H、甲基、C3-4炔基、C3-5环烷基或(C3-5环烷基)甲基；(n)RA是H、甲基、乙基、异丁基、羟乙基、羟丙基、环丙基甲基、环丁基甲基、C3-4炔基、苯基、2-哌啶-1-基-乙基、2，3-二羟基-丙基、3-[4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-基]-丙基、2-吡咯烷-1-基-乙基或2-二乙氨基-乙基；且RB是H；或其中RB是甲基且RA是苯基；(o)R4和R6各自为H且R5是F；(p)R4、R5和R6各自为F；(q)R5是F；(r)R5和R6各自为F且R6是Br；(s)R5和R6各自为F且R6是H；(t)J是1，2，5-噻二唑-3-基；或其组合。
优选地，如果R1、R2、RA、RB、RC、RD、RE、RF和RG之一例如是链烯基或炔基，那么双键或三键分别不与结合点邻接。例如，如果W是NR2OR1，那么R2优选是丙-2-炔基或丁-2或3-烯基且较少优选丙-1-炔基或丁-1-烯基。
通式(I)B化合物的实例包括4-氟-2-(2-甲基-4-甲基硫基-苯基氨基)-苯甲酸；5-溴-3，4-二氟-2-(2-甲基-4-甲基硫基-苯基氨基)-苯甲酸；3，4-二氟-2-(4-甲亚磺酰基-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酸；2-(4-甲亚磺酰基-2-甲基-苯基氨基)-4-硝基-苯甲酸；3，4，5-三氟-2-(4-甲磺酰基-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酸；3，4-二氟-2-(2-甲基-4-甲基硫基-苯基氨基)-苯甲酸；2-(2-甲基-4-甲基硫基-苯基氨基)-4-硝基-苯甲酸；3，4，5-三氟-2-(4-甲亚磺酰基-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酸；4-氟-2-(4-甲亚磺酰基-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酸；5-溴-3，4-二氟-2-(4-甲磺酰基-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酸；3，4，5-三氟-2-(2-甲基-4-甲基硫基-苯基氨基)-苯甲酸；4-氟-2-(4-甲亚磺酰基-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酸；5-溴-3，4-二氟-2-(4-甲亚磺酰基-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酸；3，4-二氟-2-(4-甲磺酰基-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酸；和2-(4-甲磺酰基-2-甲基-苯基氨基)-4-硝基-苯甲酸；以及它们相应的异羟肟酸或环丙基异羟肟酸。
通式(I)B化合物的优选实例是4-氟-2-(4-甲硫基-苯基氨基)-苯甲酸(1)；4-氟-2-(4-甲亚磺酰基-苯基氨基)-苯甲酸(2)；4-氟-2-(4-甲磺酰基-苯基氨基)-苯甲酸(3)；4-氟-2-(2-甲基-4-三甲基甲硅烷基乙炔基-苯基氨基)-苯甲酸(6)；4-氟-2-(2-甲基-4-乙炔基-苯基氨基)-苯甲酸(7)。将有关这7种化合物的生物数据列在第17页上；将化合物的全部特征数据-MP、NMR、MS、IR和CHN-列在第28-31页上。
其它优选的化合物如下(a)5-溴-2-(4-乙炔基-2-甲基-苯基氨基)-3，4-二氟-苯甲酸；N-环丙基甲氧基-2-(4-乙炔基-2-甲基-苯基氨基)-3，4-二氟-苯甲酰胺；2-(4-乙炔基-2-甲基-苯基氨基)-3，4-二氟-苯甲酸；N-环丙基甲氧基-2-(4-乙炔基-2-甲基-苯基氨基)-3，4，5-三氟-苯甲酸；2-(4-乙炔基-2-甲基-苯基氨基)-3，4，5-三氟-苯甲酸；5-溴-N-环丙基甲氧基-2-(4-乙炔基-2-甲基-苯基氨基)-3，4-二氟-苯甲酰胺；(b)5-溴-2-(4-乙炔基-Cl-甲基-苯基氨基)-3，4-二氟-苯甲酸；N-环丙基甲氧基-2-(4-乙炔基-Cl-甲基-苯基氨基)-3，4-二氟-苯甲酰胺；2-(4-乙炔基-Cl-甲基-苯基氨基)-3，4-二氟-苯甲酸；N-环丙基甲氧基-2-(4-乙炔基-Cl-甲基-苯基氨基)-3，4，5-三氟-苯甲酸；2-(4-乙炔基-Cl-甲基-苯基氨基)-3，4，5-三氟-苯甲酰胺；2-(4-乙炔基-2-甲基-苯基氨基)-3，4，5-三氟-苯甲酸；5-溴-N-环丙基甲氧基-2-(4-乙炔基-Cl-甲基-苯基氨基)-3，4-二氟-苯甲酰胺；(c)5-溴-3，4-二氟-2-(2-甲基-4-甲基硫基-苯基氨基)-苯甲酸；3，4-二氟-2-(4-甲亚磺酰基-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酸；3，4，5-三氟-2-(4-甲磺酰基-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酸；3，4-二氟-2-(2-甲基-4-甲基硫基-苯基氨基)-苯甲酸；5-溴-3，4-二氟-2-(4-甲磺酰基-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酸；3，4-二氟-2-(4-甲磺酰基-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酸；(d)5-溴-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-2-(2-甲基-4-甲基硫基-苯基氨基)-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-2-(4-甲亚磺酰基-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-3，4，5-三氟-2-(4-甲磺酰基-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-2-(2-甲基-4-甲基硫基-苯基氨基)-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-3，4，5-三氟-2-(4-甲亚磺酰基-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；5-溴-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-2-(4-甲磺酰基-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-3，4，5-三氟-2-(2-甲基-4-甲基硫基-苯基氨基)-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-2-(4-甲磺酰基-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；(e)N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-2-(4-咪唑-1-基-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；(f)N-环丙基甲氧基-3，4，5-三氟-2-(2-甲基-4-[1，2，5]噻二唑-3-基-苯基氨基)-苯甲酰胺；2-[4-(4-氯-[1，2，5]噻二唑-3-基)-2-甲基-苯基氨基]-3，4，5-三氟-苯甲酸；2-[4-(4-氯-[1，2，5]噻二唑-3-基)-2-甲基-苯基氨基]-N-环丙基甲氧基-3，4，5-三氟-苯甲酰胺；(g)2-{4-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-[1，2，5]噻二唑-3-基]-2-甲基-苯基氨基}-3，4，5-三氟-苯甲酸；(h)N-环丙基甲氧基-3，4，5-三氟-2-{2-甲基-4-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-[1，2，5]噻二唑-3-基]-苯基氨基}-苯甲酰胺。
其它优选的化合物包括(a)5-溴-2-(2-氯-4-甲基硫基-苯基氨基)-3，4-二氟-苯甲酸；2-(2-氯-4-甲亚磺酰基-苯基氨基)-3，4-二氟-苯甲酸；2-(2-氯-4-甲磺酰基-苯基氨基)-3，4，5-三氟-苯甲酸；2-(2-氯-甲基硫基-苯基氨基)-3，4-二氟-苯甲酸；5-溴-2-(2-氯-4-甲磺酰基-苯基氨基)-3，4-二氟-苯甲酸；2-(2-氯-4-甲磺酰基-苯基氨基)-3，4-二氟-苯甲酸；(b)5-溴-2-(2-氯-4-甲基硫基-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-甲亚磺酰基-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-甲磺酰基-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4，5-三氟-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-甲基硫基-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-甲亚磺酰基-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4，5-三氟-苯甲酰胺；5-溴-2-(2-氯-4-甲磺酰基-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-甲基硫基-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4，5-三氟-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-甲磺酰基-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-苯甲酰胺；和(c)2-[2-氯-4-(3H-咪唑-1-基)-苯基氨基]-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-[1，2，5]噻二唑-3-基-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4，5-三氟-苯甲酰胺；2-[4-(2-氯-4-氯-[1，2，5]噻二唑-3-基)-苯基氨基]-3，4，5-三氟-苯甲酸；2-[2-氯-4-(4-氯-[1，2，5]噻二唑-3-基)-苯基氨基]-N-环丙基甲氧基-3，4，5-三氟-苯甲酸；2-{4-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-[1，2，5]噻二唑-3-基]-2-甲基-苯基氨基}-3，4，5-三氟-苯甲酸；2-{2-氯-4-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-[1，2，5]噻二唑-3-基]-苯基氨基}-N-环丙基甲氧基-3，4，5-三氟-苯甲酰胺。
其它优选的化合物包括(a)2-(2-氯-4-乙炔基-苯基氨基)-4-氟-苯甲酸；5-溴-2-(2-氯-4-乙炔基-苯基氨基)-3，4-二氟-苯甲酸；2-(2-氯-4-乙炔基-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-乙炔基-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-4-硝基-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-乙炔基-苯基氨基)-N-羟基-3，4，5-三氟-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-乙炔基-苯基氨基)-4-氟-苯甲酸；2-(4-乙炔基-2-氯-苯基氨基)-4-硝基-苯甲酸；2-(2-氯-4-乙炔基-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4，5-三氟-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-甲亚磺酰基-苯基氨基)-4-氟-N-羟基-苯甲酰胺；5-溴-2-(4-乙炔基-2-氯-苯基氨基)-3，4-二氟-N-羟基-苯甲酰胺；(b)2-(2-氯-4-乙炔基-苯基氨基)-3，4，5-三氟-苯甲酸；2-(2-氯-4-乙炔基-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-4-氟-苯甲酰胺；5-溴-2-(2-氯-4-乙炔基-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-苯甲酰胺；2-(4-乙炔基-2-氯-苯基氨基)-3，4-二氟-N-羟基-苯甲酰胺；2-(4-乙炔基-2-氯-苯基氨基)-N-羟基-4-硝基-苯甲酰胺；和(c)2-(2-氯-4-乙炔基-苯基氨基)-4-氟-苯甲酸；2-(2-氯-4-乙炔基-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-4-氟-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-甲亚磺酰基-苯基氨基)-4-氟-N-羟基-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-咪唑-1-基-苯基氨基)-3，4-二氟-苯甲酸。
本发明的第四个方面涉及概括部分中通式(I)C所示化合物的用途。
通式(I)C化合物的实例具有下列结构，其中(a)氨磺酰基位于W(CO)-间位和桥连NH的对位上；(b)氨磺酰基位于W(CO)-对位和桥连NH的间位上；(c)R4是氟；(d)R3是氟；(e)R3是H；(f)W是OH；(g)W是NR2OR1；(h)R3和R4各自为氟；(i)R1至少带有1个羟基取代基；(k)R1是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、苄基、苯乙基、烯丙基、C2-5链烯基、C2-5炔基、C3-6环烷基、(C3-5环烷基)C1-2烷基、(C3-5杂环基)C1-2烷基或(CH2)2-4NRARB；(l)R1是H或(C3-4环烷基)C1-2烷基；(m)R2是H、甲基、C2-4炔基、C3-5环烷基或(C3-5环烷基)甲基；(n)RA是H、甲基、乙基、异丁基、羟乙基、羟丙基、环丙基甲基、环丁基甲基、C3-4炔基、苯基、2-哌啶-1-基-乙基、2，3-二羟基-丙基、3-[4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-基]-丙基、2-吡咯烷-1-基-乙基或2-二乙氨基-乙基；且RB是H；或其中RB是甲基且RA是苯基；(o)R7是(CH2)2-4(NRCRD)；(p)NRCRD选自吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基或哌啶基(piperadinyl)；(q)RC是甲基、乙基、羟乙基或羟丙基；(r)R5是甲基或氯；(s)RD是甲基、乙基、羟乙基或羟丙基；(t)或其组合，诸如其中RC和RD各自甲基或乙基。
优选地，如果R1、R2、RA、RB、RC或RD是链烯基或炔基，那么双键或三键分别不与结合点邻接。例如，如果W是NR2OR1，那么R2优选是丙-2-炔基或丁-2或3-烯基且较少优选丙-1-炔基或丁-1-烯基。
通式(I)C化合物的优选实例包括2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-4-氨磺酰基-苯甲酸；2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-羟基-4-氨磺酰基-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-4-氨磺酰基-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-4-(2-吗啉-4-基-乙基氨磺酰基)-苯甲酸；2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-羟基-4-(2-吗啉-4-基-乙基氨磺酰基)-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-4-(2-吗啉-4-基-乙基氨磺酰基)-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-5-氨磺酰基-苯甲酸；2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-N-羟基-5-氨磺酰基-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-5-氨磺酰基-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-5-(2-吗啉-4-基-乙基氨磺酰基)-苯甲酸；2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-N-羟基-5-(2-吗啉-4-基-乙基氨磺酰基)-苯甲酰胺；和2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-5-(2-吗啉-4-基-乙基氨磺酰基)-苯甲酰胺。
其它实例包括5-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨磺酰基)]-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-苯甲酸；和2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-5-二甲基氨磺酰基-3，4-二氟-3，4-苯甲酸甲酯。
其它实例包括5-(双-吡啶-3-基甲基-氨磺酰基)-3，4-二氟-2-(4-碘-苯基氨基)-苯甲酸；5-(双-吡啶-3-基甲基-氨磺酰基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-2-(4-碘-苯基氨基)-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-2-(4-碘-苯基氨基)-5-(甲基-吡啶-3-基-氨磺酰基)-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-[(吡啶-3-基甲基)-氨磺酰基]-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-5-[(3-二乙氨基-丙基)-吡啶-3-基甲基-氨磺酰基]-3，4-二氟-2-(4-碘-苯基氨基)-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-5-[(3-羟基-丙基)-吡啶-3-基甲基-氨磺酰基]-2-(4-碘-苯基氨基)-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-5-(乙基-吡啶-3-基甲基-氨磺酰基)-3，4-二氟-2-(4-碘-苯基氨基)-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-5-[(2-羟基-乙基)-吡啶-3-基甲基-氨磺酰基]-2-(4-碘-苯基氨基)-苯甲酰胺；5-(双-吡啶-2-基甲基-氨磺酰基)-3，4-二氟-2-(4-碘-苯基氨基)-苯甲酸；5-(双-吡啶-2-基甲基-氨磺酰基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-2-(4-碘-苯基氨基)-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-2-(4-碘-苯基氨基)-5-[甲基-吡啶-2-基甲基-氨磺酰基]-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-2-(4-碘-苯基氨基)-5-[(吡啶-2-基甲基)-氨磺酰基]-苯甲酰胺；5-(双-吡啶-3-基甲基-氨磺酰基)-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酸；5-(双-吡啶-3-基甲基-氨磺酰基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-(甲基-吡啶-3-基甲基-氨磺酰基)-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-[(吡啶-3-基甲基)-氨磺酰基]-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-5-[(3-二乙氨基-丙基)-吡啶-3-基甲基-氨磺酰基]-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-5-[(3-羟基-丙基)-吡啶-3-基甲基-氨磺酰基]-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-5-(乙基-吡啶-3-基甲基-氨磺酰基)-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-5-[(2-羟基-乙基)-吡啶-3-基甲基-氨磺酰基]-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；5-(双-吡啶-2-基甲基-氨磺酰基)-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酸；5-(双-吡啶-2-基甲基-氨磺酰基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-(甲基-吡啶-2-基甲基-氨磺酰基)-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-[(吡啶-2-基甲基)-氨磺酰基]-苯甲酰胺；5-(双-吡啶-3-基甲基-氨磺酰基)-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-苯甲酸；5-(双-吡啶-3-基甲基-氨磺酰基)-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-5-(甲基-吡啶-3-基甲基-氨磺酰基)-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-5-[(吡啶-3-基甲基)-氨磺酰基]-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-5-[(3-二乙氨基-丙基)-吡啶-3-基甲基-氨磺酰基)-3，4-二氟-苯甲酸；2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-5-[(3-羟基-丙基)-吡啶-3-基甲基-氨磺酰基]-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-5-(乙基-吡啶-3-基甲基-氨磺酰基)-3，4-二氟-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-5-[(2-羟基-乙基)-吡啶-3-基甲基-氨磺酰基]-苯甲酰胺；5-(双-吡啶-2-基甲基-氨磺酰基)-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-苯甲酸；5-(双-吡啶-2-基甲基-氨磺酰基)-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-5-(甲基-吡啶-2-基甲基-氨磺酰基)-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-5-[(吡啶-2-基甲基)-氨磺酰基]-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-5-[(3-羟基-丙基)-吡啶-2-基甲基-氨磺酰基]-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-5-[(2-羟基-乙基)-吡啶-2-基甲基-氨磺酰基]-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；5-(苄基-吡啶-2-基甲基-氨磺酰基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-2-(4-碘-苯基氨基)-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-[(吡啶-4-基甲基)-氨磺酰基]-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-5-(乙基-吡啶-4-基甲基-氨磺酰基)-3，4-二氟-2-(4-碘-苯基氨基)-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-(甲基-吡啶-4-基甲基-氨磺酰基)-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-5-[(3-羟基-丙基)-吡啶-4-基甲基-氨磺酰基]-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-5-[(2-羟基-乙基)-吡啶-4-基甲基-氨磺酰基]-2-(4-碘-苯基氨基)-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-2-(4-碘-苯基氨基)-5-(甲基-苯基-氨磺酰基)-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-2-(4-碘-苯基氨基)-5-苯基氨磺酰基-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-2-(4-碘-苯基氨基)-5-(吡啶-3-基氨磺酰基)-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-5-[(3-羟基-丙基)-吡啶-2-基甲基-氨磺酰基]-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-5-[(2-羟基-乙基)-吡啶-2-基甲基-氨磺酰基]-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；5-(苄基-吡啶-2-基甲基-氨磺酰基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-[(吡啶-4-基甲基)-氨磺酰基]-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-5-(乙基-吡啶-4-基甲基-氨磺酰基)-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-(甲基-吡啶-4-基甲基-氨磺酰基)-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-5-[(3-羟基-丙基)-吡啶-4-基甲基-氨磺酰基]-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-5-[(2-羟基-乙基)-吡啶-4-基甲基-氨磺酰基]-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-(甲基-苯基-氨磺酰基)-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-苯基氨磺酰基-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-(吡啶-3-基氨磺酰基)-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-5-[(3-羟基-丙基)-吡啶-2-基甲基-氨磺酰基]-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-5-[(2-羟基-乙基)-吡啶-2-基甲基-氨磺酰基]-苯甲酰胺；5-(苄基-吡啶-2-基甲基-氨磺酰基)-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-5-[(吡啶-4-基甲基)-氨磺酰基]-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-5-(乙基-吡啶-2-基甲基-氨磺酰基)-3，4-二氟-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-5-(甲基-吡啶-4-基甲基-氨磺酰基)-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-5-[(3-羟基-丙基)-吡啶-4-基甲基-氨磺酰基]-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-5-[(2-羟基-乙基)-吡啶-4-基甲基-氨磺酰基]-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-5-(甲基-苯基-氨磺酰基)-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-5-苯基氨磺酰基-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-5-(吡啶-3-基氨磺酰基)-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-2-(4-碘-苯基氨基)-4-苯基氨磺酰基-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-2-(4-碘-苯基氨基)-4-(吡啶-3-基氨磺酰基)-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-2-(4-碘-苯基氨基)-4-[(吡啶-3-基甲基)-氨磺酰基]-苯甲酰胺；4-(双-吡啶-3-基甲基-氨磺酰基)-N-环丙基甲氧基-2-(4-碘-苯基氨基)-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-4-[(2-羟基-乙基)-吡啶-4-基甲基-氨磺酰基]-2-(4-碘-苯基氨基)-苯甲酰胺；-环丙基甲氧基-2-(4-碘-苯基氨基)-4-(甲基-吡啶-3-基甲基-氨磺酰基)-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-4-[(3-二乙氨基-丙基)-吡啶-3-基甲基-氨磺酰基]-2-(4-碘-苯基氨基)-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-4-苯磺酰基-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-4-(吡啶-3-基氨磺酰基)-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-4-[(吡啶-3-基甲基)-氨磺酰基]-苯甲酰胺；4-(双-吡啶-3-基甲基-氨磺酰基)-N-环丙基甲氧基-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-4-[(2-羟基-乙基)-吡啶-4-基甲基-氨磺酰基]-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-4-(甲基-吡啶-3-基甲基-氨磺酰基)-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-4-[(3-二乙氨基-丙基)-吡啶-3-基甲基-氨磺酰基]-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-4-苯基氨磺酰基-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-4-(吡啶-3-基氨磺酰基)-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-4-[(吡啶-3-基甲基)-氨磺酰基]-苯甲酰胺；4-(双-吡啶-3-基甲基-氨磺酰基)-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-4-[(2-羟基-乙基)-吡啶-4-基甲基-氨磺酰基]-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-4-(甲基-吡啶-3-基甲基-氨磺酰基)-苯甲酰胺；和2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-4-[(3-二乙氨基-丙基)-吡啶-3-基甲基-氨磺酰基]-苯甲酰胺。
其它实例包括PD 298469，2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-N-甲氧基-5-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯甲酰胺；PD 298470，2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-5-[(2-乙氨基-乙基)-甲基-氨磺酰基)-3，4-二氟-N-甲氧基-苯甲酰胺；PD 298450，2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-N-甲氧基-5-(甲基-丙-2-炔基-氨磺酰基)-苯甲酰胺；PD 298451，1-[4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2，3-二氟-5-甲氧基氨基甲酰基-苯磺酰基]-哌啶-3-羧酸酰胺；PD 298452，2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-N-甲氧基-5-[甲基-(2-吡啶-2-基-乙基)-氨磺酰基]-苯甲酰胺；PD 298453，2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-5-[(3-二甲氨基-丙基)-甲基-氨磺酰基]-3，4-二氟-N-甲氧基-苯甲酰胺；PD 298454，2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-N-甲氧基-5-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-磺酰基)-苯甲酰胺；PD 298455，5-[双-(2-甲氧基-乙基)-氨磺酰基]-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-N-甲氧基-苯甲酰胺；PD 298456，5-[苄基-(2-二甲氨基-乙基)-氨磺酰基]-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-N-甲氧基-苯甲酰胺；和PD 298457，N-烯丙氧基-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-5-二甲基氨磺酰基-3，4-二氟-苯甲酰胺；PD 298461，N-烯丙氧基-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-5-(甲基-丙-2-炔基-氨磺酰基)-苯甲酰胺；PD 298462，N-烯丙氧基-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-5-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯甲酰胺；PD298466，N-烯丙氧基-5-[苄基-(2-二甲氨基-乙基)-氨磺酰基]-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-苯甲酰胺；PD 298468，2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-5-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯甲酰胺；和PD 298449，2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-5-(甲氧基-甲基-氨磺酰基)-N-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯甲酰胺。
特别优选的化合物包括PD 298458，N-烯丙氧基-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-5-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯甲酰胺；PD298459，N-烯丙氧基-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-5-(甲基-苯基-氨磺酰基)-苯甲酰胺；PD 298460，5-(烯丙基-甲基-氨磺酰基)-N-烯丙氧基-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-苯甲酰胺；PD298463，1-[5-烯丙氧基氨基甲酰基-4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2，3-二氟-苯磺酰基]-哌啶-3-羧酸酰胺；PD 298464，N-烯丙氧基-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-5-[(3-二甲氨基-丙基)-甲基-氨磺酰基]-3，4-二氟-苯甲酰胺；PD 298465，N-烯丙氧基-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-5-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-磺酰基)-苯甲酰胺；和PD 298467，N-烯丙氧基-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-5-(甲氧基-甲基-氨磺酰基)-苯甲酰胺。C.合成可以按照下列图解1合成所公开的化合物。 将1当量适当取代的磺酰氯加入到1当量适当取代的羟基胺和过量三乙胺的CH2Cl2或Et2O的溶液中并搅拌30分钟。通过过滤分离出盐酸三乙胺沉淀并弃去。如果必要，通过硅胶柱层析进一步纯化产物。然后将纯的2-氟异羟肟酸或异羟肟酸盐产物加入到适当取代的N-酰苯胺锂的溶液中，所述的N-酰苯胺锂通过在-78℃下将LDA加入到苯胺的THF溶液中制成。在室温下搅拌16小时后，将反应混合物倾入Et2O-HCl。通过过滤分离出任何沉淀的固体并弃去。浓缩滤液并通过硅胶柱纯化所得的粗产物而得到所需的目标产物。
还可以通过其它的有机合成方法以及自动或组合的方法制备所公开的化合物。
可以按照下列两个图解或其变化形式(还参见实施例1A)来合成所公开的化合物。
就合成图解1A的第一步而言，一般在有诸如二异丙基酰锂、六甲基二硅氮化锂、正丁基锂、氢化钠或氨基钠这样的碱存在的情况下，通过将苯甲酸与等摩尔量或过量的苯胺在诸如四氢呋喃或甲苯这样的非反应性溶剂中混合来完成苯胺与苯甲酸衍生物的反应。该反应一般在约-78℃-约25℃的温度下进行且通常在2小时-约4天内完成。可以通过除去溶剂、例如通过在减压条件下蒸发来分离产物，而如果需要，可以通过诸如层析、结晶或蒸馏这样的标准方法对其进一步进行纯化。
现在转到第二步，接下来一般在有诸如二异丙基酰锂、六甲基二硅氮化锂、正丁基锂、氢化钠或氨基钠这样的碱存在的情况下，通过在诸如四氢呋喃或甲苯这样的非反应性溶剂中混合使2-苯基氨基苯甲酸衍生物与等摩尔量或过量的诸如苯胺、苯酚或苯硫酚这样的亲核体反应。该反应一般在约-78℃-沸腾的温度下进行且通常在2小时-约4天内完成。可以通过除去溶剂、例如通过在减压条件下蒸发来分离产物，而如果需要，可以通过诸如层析、结晶或蒸馏这样的标准方法对其进一步进行纯化。
最后，就第3步而言，接下来使4-芳基杂原子-2-苯基氨基苯甲酸衍生物与诸如氨、胺、醇、肼、肼衍生物或羟基胺衍生物这样的亲核体在有肽偶合试剂存在的情况下反应。可以使用的胺类包括环丁基甲醇和苯酚。可以使用的肼衍生物包括N，N-二甲基肼和1-氨基哌啶。可以使用的羟基胺衍生物包括甲氧基胺、N-乙基-异丙氧基胺和四氢嗪。一般的偶合试剂包括2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉(EEDQ)、1，3-二环己基碳化二亚胺(DCC)、溴-三-(吡咯烷并)-六氟磷酸鏻(PyBrOP)和(苯并三唑基氧基)三吡咯烷并六氟磷酸鏻(PyBrOP)。通常将4-芳基杂原子-2-苯基氨基苯甲酸衍生物与所述亲核体按接近等摩尔的量在诸如二氯甲烷、四氢呋喃、氯仿或二甲苯这样的非反应性溶剂中混合并加入等摩尔量的偶合试剂。如果需要，可以加入诸如三乙胺或二异丙基乙胺这样的碱作为酸清除剂起作用。偶合反应一般在约10分钟-2小时后完成并通过除去反应溶剂、例如通过在减压条件下蒸发而便利地分离产物，且通过诸如层析或结晶从诸如丙酮、乙醚或乙醇这样的溶剂中结晶这样的标准方法纯化该产物。
就合成图解2A而言，另一种本发明化合物的制备方法包括下列步骤首先使苯甲酸衍生物与芳基杂原子亲核体偶合且然后使这种4-芳基杂原子苯甲酸衍生物与苯胺反应。最终的步骤包括使4-芳基杂原子-2-苯基氨基苯甲酸衍生物和氨、胺、醇、肼、肼衍生物或羟基胺衍生物与一种肽偶合试剂偶合。图解2A中的所有步骤的一般反应条件与上述对合成图解1A所述的那些条件类似。
图解1A 图解2A
可以按照下列5个图解或其变化形式合成所公开的化合物。缩写PyBOP是(苯并三唑基-氧基)-三吡咯烷并六氟磷酸鏻。这些合成策略进一步在下面的实施例1B-5B中举例说明。图解1B 图解2B 图解3B 图解4B3-芳基-1，3，5-噻二唑 图解5B 可以按照下列4个图解或其变化形式合成所公开的化合物。属于适合常规或组合的合成方法的这些合成策略进一步在下面的实施例1C-4C中举例说明。
图解1C 图解2C 图解4C 上述图解中诸如R6R7NH这样的胺试剂是商购的或通过对商购的中间体进行直接修饰后获得的。下面提供了可以以组合或基础方法与合适的中间体反应的这类胺试剂的实例。例如，在第8页第16行开