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专利名称
新的氨基酸衍生物、其制备方法及其作为由Met家族引起的致癌信号的抑制剂的治疗用途制作方法
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发明者
B·迈格雷, C·康比约, D·帕萨雷拉, F·科隆博, F·马伊纳, J·博施, O·皮克洛, R·多诺, V·勒鲁
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公开日
2012年10月17日
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申请日期
2010年9月28日
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优先权日
2009年9月28日
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申请人
国立科学研究中心, 奥雷斯特皮克洛科技咨询公司, 巴塞罗那大学, 洛林大学, 艾克斯-马赛大学
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文档编号
A61P29/00GK102741261SQ201080053671
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关键字
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权利要求
1.式(I)化合物及其药学可接受的盐，所述化合物为外消旋混合物或者纯的或对映异构体富集的对映异构体的形式2.权利要求I的化合物，其中m= 0或l,p = 0,r = 0并且T = H3.权利要求I或2的化合物及其药学可接受的盐，所述化合物具有式(Ia)，其为外消旋混合物或者纯的或对映异构体富集的对映异构体的形式4.权利要求1、2或3的化合物，其中W1= W2 = H5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中n= 0或I并且X是H或任选取代的芳基或杂芳基6.前述权利要求中任一项的化合物，其中X是苯基7.权利要求1-6中任一项的化合物，其中Y是-烷基芳基例如-CH2芳基，其中所述芳基任选被一个或多个选自卤素、OR、NRR’、SR、烷基、CN、全卤代烷基的相同或不同的取代基取代8.前述权利要求中任一项的化合物，其选自 2-(3，5-二甲基苯基乙酰氨基)-3-苯基-N-[4-(咪唑并[2，l-b]苯并噻唑-2-基)苯基]丙酰胺； 2-(3，5_ 二甲基苯基乙酰氨基)-3-(4-羟基苯基)-N-[4-(咪唑并[2，l_b]苯并噻唑-2-基)苯基]丙酰胺； 2-[(3，5_ 二(三氟甲基)苯基乙酰氨基)-3-苯基-N-[4-(咪唑并[2，l-b]苯并噻唑-2-基)苯基]丙酰胺； 2-[(3，5-二氟苯基乙酰氨基)-3-苯基-N-[4-(咪唑并[2，l-b]苯并噻唑-2-基)苯基]丙酰胺； 2-[(3，5_ 二(三氟甲基)苯基乙酰氨基)-N-[4-(咪唑并[2，l-b]苯并噻唑-2-基)苯基]丙酰胺； 2-[(3，5-二氟苯基乙酰氨基)-N-[4-(咪唑并[2，l-b]苯并噻唑-2-基)苯基]丙酰胺； 2-(3，5-二甲基苯基乙酰氨基)-N-[4-(咪唑并[2，l-b]苯并噻唑-2-基)苯基]丙酰 胺； 2-(3，5-二甲基苯基乙酰氨基)-N-[4-(咪唑并[2，l-b]苯并噻唑-2-基)苯基]乙酰胺； 2-(3,5- 二甲基苯基乙酰氨基)-3-(3-吲哚基)-N-[4-(咪唑并[2，l_b]苯并噻唑-2-基)苯基]丙酰胺； 2-[(3，5_ 二(三氟甲基)苯基乙酰氨基)-3-(3-吲哚基)-N-[4-(咪唑并[2，l_b]苯并噻唑-2-基)苯基]丙酰胺； 2-[(3，5_ 二(三氟甲基)苯基乙酰氨基)-3-(2-萘基)-N-[4-(咪唑并[2，l_b]苯并噻唑-2-基)苯基]丙酰胺； 2-(3,5- 二甲基苯基乙酰氨基)-3-(2-萘基)-N-[4-(咪唑并[2，l_b]苯并噻唑-2-基)苯基]丙酰胺； 2-(3，5-二甲基苯基乙酰氨基)-N-[4-(咪唑并[2，l-b]苯并噻唑-2-基)苯基]苯基乙酰胺； 2-(3，5-二甲基苯基乙酰氨基)-3-(羟基)-N-[4-(咪唑并[2，l-b]苯并噻唑-2-基)苯基]丙酰胺； 2-[(3，5_ 二(三氟甲基)苯基乙酰氨基)-3-苯基-N-[4-(咪唑并[2，l-b] (6-甲氧基)苯并噻唑-2-基)苯基]丙酰胺； 2-[(3，5-二(三氟甲基)苯基乙酰氨基)-3-苯基-N-[4-(咪唑并[2，l-b] (6-(3-( 二甲基氨基)丙氧基)苯并噻唑-2-基)苯基]丙酰胺； 2-[(3，5-二(三氟甲基)苯基乙酰氨基)-3-苯基-N-[4-(咪唑并[2，l-b] (6-(3-(羟基)丙氧基)苯并噻唑-2-基)苯基]丙酰胺； 2-(3，5-二甲基苯基乙酰氨基)-N-[4-(咪唑并[2，l-b] (6-(3-(羟基)丙氧基)苯并噻唑-2-基)苯基]苯基乙酰胺； 2-(3，5_ 二甲基苯基乙酰氨基)-N-[4-(咪唑并[2，l-b] (6-(3-(1-哌嗪基)丙氧基)苯并噻唑-2-基)苯基]苯基乙酰胺； (S)-2-(3，5-二(三氟甲基)苯基乙酰氨基)-3-苯基-N-[4-(7-溴)咪唑并[2，l_b]苯并噻唑-2-基)苯基]丙酰胺； (S)-2-(4-甲基苯基乙酰氨基)-3-苯基-N-[4-(咪唑并[2，l-b]苯并噻唑-2-基)苯基]丙酰胺； (S)-2-(3，5-二甲基)苯基乙酰氨基)-3-(4-甲基苯基)-N-[4-(咪唑并[2，l_b]苯并噻唑-2-基)苯基]丙酰胺；(S)-2-(3，5-二(三氟甲基)苯基乙酰氨基)-3-(4-甲基苯基)-N-[4-(咪唑并[2，Ι-b]苯并噻唑-2-基)苯基]丙酰胺； (S)-2-(3，5-二甲基苯基乙酰氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-N-[4-(咪唑并[2，l_b]苯并噻唑-2-基)苯基]丙酰胺； (S)-2-(3，5-二(三氟甲基苯基乙酰氨基)-3-(1Η-吲哚-3-基)-N-[4-(咪唑并[2，Ι-b]苯并噻唑-2-基)苯基]丙酰胺； (S) -2- (3，5- 二甲基苯基乙酰氨基)-3-苯基-N- [4- (7- (2-吗啉-4-基乙氧基)咪唑并[2，Ι-b]苯并噻唑-2-基)苯基]丙酰胺； (S) -2- (3，5- 二(三氟甲基)苯基乙酰氨基)-3-苯基-N- [4- (7- (2-吗啉-4-基乙氧基)咪唑并[2，Ι-b]苯并噻唑-2-基)苯基]丙酰胺； (S) -2- (3，5- 二甲基苯基乙酰氨基)-3-苯基-N- [4- (6- (2-吗啉-4-基乙氧基)咪唑并[2，l_b]苯并噻唑-2-基)苯基]丙酰胺， 或它们的外消旋混合物或者纯的或对映异构体富集的对映异构体，以及其药学可接受的盐9.前述权利要求中任一项的化合物，其选自 (S)-2-(3，5-二甲基苯基乙酰氨基)-3-苯基-N-[4-(咪唑并[2，l-b]苯并噻唑-2-基)苯基]丙酰胺； (R)-2-(3，5-二甲基苯基乙酰氨基)-3-苯基-N-[4-(咪唑并[2，l_b]苯并噻唑-2-基)苯基]丙酰胺； (S)-2-[(3，5-二(三氟甲基)苯基乙酰氨基)-3-苯基-N-[4-(咪唑并[2，l-b]苯并噻唑-2-基)苯基]丙酰胺； (R)-2-[(3，5-二(三氟甲基)苯基乙酰氨基)-3-苯基-N-[4-(咪唑并[2，l_b]苯并噻唑-2-基)苯基]丙酰胺； (S) -2- [(3,5- 二氟苯基乙酰氨基)-3-苯基-N- [4-(咪唑并[2，l_b]苯并噻唑_2_基)苯基]丙酰胺； (R) -2-[(3,5- 二氟苯基乙酰氨基)-3-苯基-N-[4-(咪唑并[2，l_b]苯并噻唑_2_基)苯基]丙酰胺； (S)-2-(3，5-二(三氟甲基)苯基乙酰氨基)-3-苯基-N-[4-(7-溴)咪唑并[2，l_b]苯并噻唑-2-基)苯基]丙酰胺； (S)-2-(4-甲基苯基乙酰氨基)-3-苯基-N-[4-(咪唑并[2，l-b]苯并噻唑-2-基)苯基]丙酰胺， 以及它们的药学可接受的盐10.制备前述权利要求中任一项的式(I)化合物的方法，其包括使式(II)的对应化合物与式(III)的对应化合物或其前体反应的步骤11.制备权利要求1-9中任一项的化合物(I)的方法，其包括使式(IV)的对应化合物与式(V)的对应化合物或其前体反应的步骤-孤 P12.制备权利要求1-9中任一项的化合物(I)的方法，其包括使式(VI)的对应化合物与式(VII)的对应化合物或其前体反应的步骤13.权利要求10、11或12的方法，其还包括分离所得化合物的步骤14.药物组合物，其包含如权利要求1-9中任一项所定义的式(I)化合物和药学可接受的载体15.权利要求14的组合物，其中所述载体是环糊精16.如权利要求1-9中任一项所定义的式(I)化合物，其用于抑制Met家族17.如权利要求1-9中任一项所定义的式(I)化合物，其用于治疗和/或预防Met家族引发的病症18.权利要求17的式(I)化合物，其用于治疗和/或预防一种或多种癌症、传染病和疼痛19.如权利要求1-9中任一项所定义的化合物与一种或多种用于治疗和/或预防一种或多种癌症、传染病和疼痛的药剂和/或药物组合物的组合20.如权利要求1-9中任一项所定义的式(I)化合物，其用于治疗和/或预防以选择性信号的改变为特征的不同的肿瘤
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背景技术
专利名称：新的氨基酸衍生物、其制备方法及其作为由Met家族引起的致癌信号的抑制剂的治疗用途的制作方法新的氨基酸衍生物、其制备方法及其作为由Met家族引起的致癌信号的抑制剂的治疗用途本发明涉及新的氨基酸衍生物、包含所述衍生物的药物组合物、制备所述衍生物的方法以及所述组合物的用途。具体而言，本发明涉及包含一些氨基酸酰胺衍生物的药物组合物以及它们在治疗或预防Met引发的或与Met相关的病症例如癌症、利斯特菌感染(参见 Cossart, P. (2001) Trends Microbiol 9，105-107 和 Veiga, Ε·等人，(2007) · Cell130,218-219)以及与Met家族成员Ron相关的疾病中的用途。而且，另据报道Met存在于DRG神经元中(Maina等人，Genes Dev 11, 3341-3350, 1997)并且其调控感觉神经元亚群的同一11"生获取(identity acquisition),因此表明Met可能与痛觉相关。癌症治疗正从经验性地给药化学治疗剂发展为精确地采用分子靶向药剂。抑制受体酪氨酸激酶(RTK)以及它们的下游信号的靶向治疗已显示出有希望的抗癌活性。然而，由于癌细胞形成肿瘤抗药性，它们在一些实体瘤中的功效一直是中等的和/或有限的。Met RTK及其配体肝细胞生长因子/分散因子(HGF/SF)已成为靶向癌症治疗的先导候选靶标。通过自分泌、旁分泌、扩增和突变激活的不适当的Met信号转导出现在几乎所有类型的实体瘤中，促进形成增殖性、侵袭性、存活性或血管生成性癌症表型中的一种或组合。Met参与恶性进展的所有阶段，并且代表了多种癌症类型(包括癌、肉瘤和脑肿瘤)中的有希望的药物靶标。通过揭示Met引起对用于治疗的其它RTK抑制剂的抗药性的性质，已进一步阐明了其在癌症中的关键作用。特别地，Met通过替代ErbB的功能经“RTK交换”引发信号转导重接(rewiring),由此引起对抗癌ErbB拮抗剂的抗药性。鉴于这些原因,可将Met视作不仅是癌症恶化中而且是治疗抗性中的“结点信号(nodal signal)”。因此，能够拮抗致癌性Met的药剂预期在靶向抗癌分子治疗中具有强效的作用，以破坏Met在肿瘤形成、侵袭性获得和治疗抗性中的作用。在特定的生理和病理条件下对Met的绝对需要支持以下观点由Met引起的信号转导在一些癌细胞中具有独特的功能，并且抑制Met信号转导对于治疗转移性和/或抗药性癌症会特别有效。在过去几年中，已付出了大量的努力来鉴定包含许多种化学结构的Met化学抑制剂(参见 Cui, J. J. (2007) Expert. Opin. Ther. Patents 17，1035-1045)，并且一些候选药物目前正处于临床评价阶段。已公布了许多专利和专利申请(仅最近5年内就超过80项)以及科技论文，由此证明了该问题的关联性以及寻找适合的候选药物的难度。然而，这些现有技术文件均未公开具有本发明化合物的结构的化合物。特别地，Patan6等人[(2008)Biochemical and Biophysical Research Communications 375 (2008) 184-189]公开了紧密相关的Met抑制剂。然而，所公开的化合物表现出可证明功效不足的微摩尔范围内的体外活性和/或毒性水平。已公布了接近的结构，然而未公开任何C-Met活性。特别地，W007109120公开了4[(咪唑并[2，Ι-b]苯并噻唑-2-基)苯胺衍生物，但是此类衍生物具有包含-NH-C(=O)-NH-片段的特定的侧链，与本发明的化合物相反不例示任何氨基酸衍生物，对FLT3、KIT、CSFlR特别具有活性，但是未提供关于可能的抗c-Met活性的信息。因此，有必要鉴定新的主题化合物以将靶标抑制增至最大、避免抗性(例如由Erb拮抗剂引发的抗性)获得，或者通过建模或通过经验性尝试改进现有的骨架(scaffold)。另外，相对简单并且可工业放大的合成是先决条件。结晶学研究已证明一些Met抑制剂例如“SU11274” [(3Z)-N_(3-氯苯基)-3-({3，5-二甲基-4-[(4-甲基哌嗪-I-基)羰基]-IH-吡咯-2-基}亚甲基)_N_甲基-2-氧代-2，3- 二氢-IH-吲哚-5-磺酰胺]和“AM7” [(5-(3-氟-4-((6-(甲氧基)-7-((3-(4-吗啉基)丙基)氧基)-4-喹啉基)氧基)苯基)-3-甲基-2-(苯基甲基)-4(3H)_嘧啶酮)]以不同的方式与Met的ATP结合本发明涉及新的氨基酸衍生物，特别是一些氨基酸酰胺衍生物，它们的制备方法以及它们用于抑制Met引发的病症特别是癌症的用途。
