专利名称：中氮茚衍生物及其医药用途的制作方法尿酸是人类中嘌呤代谢的最终产物。在许多哺乳动物中，与人类不同，尿酸被肝脏中的尿酸氧化酶(尿酸酶)进一步分解成尿囊素，其通过肾脏排泄。在人类中，尿酸排泄的主要途径是肾脏，其中约三分之二的尿酸在尿液中被排泄。剩余的在粪便中被排泄。当发生尿酸生成过剩或排泄低下时，会引起高尿酸血症。高尿酸血症被分类成尿酸产生过剩型、 尿酸排泄低下型及其混合类型。这种高尿酸血症的分类在临床上是重要的。为了降低治疗药的副作用，根据每种类型选择治疗药(例如参见非专利参考文献1)。在尿酸产生过剩型高尿酸血症中，尿中尿酸排泄量增加，并且当使用尿酸排泄促进药进一步增加尿中尿酸排泄时，可能发生尿石的并发症。因此，原则上，在尿酸产生过剩型中使用别嘌呤醇这种尿酸生成抑制药(或者有时被称为尿酸合成抑制剂，在后文中称为 “尿酸生成抑制药”)。尿酸从嘌呤体产生，其源自于饮食并最终通过用黄嘌呤氧化酶氧化黄嘌呤内源合成。别嘌呤醇被开发作为黄嘌呤氧化酶的抑制剂，并且是在医疗实践中使用的唯一的尿酸生成抑制药。然而，尽管据报道别嘌呤醇在高尿酸血症以及由其引起的各种疾病中有效，但也已报道了严重的副作用例如中毒综合征(超敏性血管炎)、斯-约综合征、剥脱性皮炎、再生障碍性贫血、肝功能障碍等(例如参见非专利参考文献2)。作为原因之一，已经指出别嘌呤醇具有核酸类似结构并抑制嘧啶代谢途径(例如参见非专利参考文献3)。另一方面，在尿酸排泄低下型高尿酸血症中，尿酸的排泄低下。已报道当使用以与尿酸相同的机制被代谢成羟嘌呤醇通过肾脏排泄的别嘌呤醇时，羟嘌呤醇的排泄也低下， 并且其增加了肝脏障碍的发生率(例如参见非专利参考文献4)。因此，原则上，在尿酸排泄低下型中使用尿酸排泄促进药例如丙磺舒、苯溴马隆等。然而，这些尿酸排泄促进药也引起副作用例如胃肠障碍、尿石等。特别是已知苯溴马隆在特异体质患者的情况下可能引起暴发型肝炎(例如参见非专利参考文献5和6)。因此，可以说现有的尿酸生成抑制药和尿酸排泄促进药两者在患者中具有使用限制或严重的副作用。因此，需要开发易于使用的高尿酸血症等的治疗药物。尿酸主要通过肾脏消除，到目前为止，已在某些实验中对肾脏中的尿酸动力学进行了调查，这些实验使用了从肾皮质制备的刷状缘膜囊(BBMV)(例如参见非专利参考文献 7和8)。已知在人类中，尿酸自由通过肾小球，并且在近端小管中存在尿酸的再吸收和分泌机制(例如参见非专利参考文献9)。近年中，已经鉴定到编码人类肾脏尿酸转运蛋白的基因(SLC22A12)(例如参见非专利参考文献10)。由该基因编码的转运蛋白(尿酸转运蛋白1，在后文中称为“URAT1”)是属于OAT家族的12次跨膜类型的分子。URATl mRNA在肾脏中特异性表达，并且在人类肾脏组织切片上观察到URATl定位于近端小管官腔侧中。在使用爪蟾卵表达系统的实验中， 显示出尿酸通过URATl摄取。此外，显示了尿酸的摄取通过与有机阴离子例如乳酸、吡嗪羧酸(PZA)、烟酸等的交换来转运，并且尿酸通过URATl的摄取被尿酸排泄促进药丙磺舒和苯溴马隆所抑制。因此，正如通过使用膜小泡的实验所预期的，强烈暗示URATl是尿酸/阴离子交换蛋白。也就是说，显示了 URATl是在肾脏的尿酸再吸收中发挥重要作用的转运蛋白 (例如参见非专利参考文献10)。此外，URATl与疾病之间的关联性也变得清楚。特发性肾性低尿酸血症是由于肾脏中尿酸动力学异常而引起的尿酸排泄增加并且血清尿酸值变低的疾病。已知该疾病通常与尿石或运动后急性肾衰相伴。URATl被鉴定为肾性低尿酸血症的致病基因(例如参见非专利参考文献10)。这些事情也强烈暗示URATl负责调节血清尿酸值。因此，具有URATl抑制作用的物质可用作与高血清尿酸值相关的疾病，即高尿酸血症、痛风石、痛风性关节炎、与高尿酸血症相关的肾障碍、尿石等的治疗药和预防药。在高尿酸血症的治疗中，据报道尿酸生成抑制药别嘌呤醇与具有尿酸排泄促进作用的药剂的组合，与单独使用别嘌呤醇相比更强烈地降低血清尿酸值(例如参见非专利参考文献11和1 。因此，当使用现有单一药剂的治疗不能产生足够效果时，通过组合使用尿酸生成抑制药和尿酸排泄促进药预期可以产生较高疗效。此外，对于尿酸排泄低下型高尿酸血症来说，考虑到由于可以通过降低血清尿酸值来降低尿中尿酸排泄量，因此可以降低由使用尿酸排泄促进药的单一疗法所引起的尿石的风险。此外，对于混合型高尿酸血症来说，预期能够获得高疗效。因此，具有尿酸生成抑制作用和尿酸排泄促进作用两种活性的药剂，预期将变成高尿酸血症等的极为有用的预防药或治疗药。作为具有黄嘌呤氧化酶抑制活性和URATl抑制作用两种活性的化合物，已知的有天然产物桑色素(参见非专利参考文献13)。具有黄嘌呤氧化酶抑制活性的苯甲酸或水杨酸衍生物是已知的(参见专利参考文献1-5)。然而，在参考文献中，既没有描述也没有暗示与本发明的中氮茚衍生物相关的任何事情。专利参考文献1 国际出版物No. W02007/043400小册子专利参考文献2 国际出版物No. W02007/043401小册子专利参考文献3 国际出版物No. W02008/126898小册子专利参考文献4 国际出版物No. W02008/126899小册子专利参考文献5 国际出版物No. W02008/126901小册子非专利参考文献1 =Atsuo Taniguchi 和其他 1 位作者，Modern Physician, 2004, Vol. 24，No. 8，pp. 1309-1312非专利参考文献2 :Kazuhide Ogino 和其他 2 位作者，Nippon Rinsho (Japan Clinical)，2003，Vol. 61，Extra edition 1，pp.197—201非专利参考文献3 :Hideki Horiuchi 和其他 6 位作者，Life Science, 2000, Vol. 66，No. 21，pp. 2051-2070非专利参考文献4 :Hisashi Yamanaka 和其他 2 位作者，Konyosankessyo to Tsufu (高尿酸血症和痛风)，由 Medical Review Co.发行，1994，Vol. 2，No. 1，pp. 103—111非专利参考文献5 =Robert A Terkeltaub, N. Engl. J. Med.，2003，Vol. 349， pp.1647-1655非专利参考文献6 =Ming-Han H. Lee 和其他 3 位作者，Drug. Safety, 2008, Vol. 31， pp.643-665非专利参考文献7 =Francoise Roch-Ramel 和其他 2 位作者，Am. J. Physiol.， 1994，Vol.266(Renal Fluid Electrolyte Physiol.，Vol. 35)，F797-F805非专利参考文献8 =Francoise Roch-Ramel 和其他 2 位作者，J. Pharmacol. Exp. Ther.，1997，Vol. 280，pp.839-845非专利参考文献9 :Gim Gee Teng和其他2位作者，Drugs, 2006, Vol. 66， pp.1547-1563非专利参考文献10 =Atsushi Enomoto 和其他 18 位作者，Nature, 2002，Vol. 417， pp.447-452非专利参考文献11 :S Takahashi 和其他 5 位作者，Ann. Rheum. Dis.，2003， Vol. 62，pp.572-575非专利参考文献12 :M. D. Feher 和其他 4 位作者，Rheumatology, 2003, Vol. 42， pp.321-325非专利参考文献13 =Zhifeng Yu 和其他 2 位作者，J. Pharmacol. Exp. Ther.，2006， Vol. 316，pp.169-17
本发明打算解决的问题本发明的问题是提供具有尿酸生成抑制作用的、与血清尿酸值异常相关的疾病的预防药或治疗药。解决问题的手段为了解决上述问题，本发明人进行了认真研究。结果，发现了由式⑴所表示的中氮茚衍生物产生优异的黄嘌呤氧化酶抑制活性并显著降低血清尿酸值，因此它们可以作为新型的与血清尿酸值异常相关的疾病的预防药或治疗药，由此形成了本发明的基础。也就是说，本发明涉及[1]由式(I)表示的中氮茚衍生物、或其前体药物或其可药用盐[化学式1]本发明提供了可用作与血清尿酸值异常相关的疾病等的预防药或治疗药的化合物。也就是说，本发明涉及由式(I)所表示的、具有黄嘌呤氧化酶抑制活性并可用作与血清尿酸值异常相关的疾病的预防药或治疗药的中氮茚衍生物、或其前体药物或其盐等。在式中，环U表示芳基或杂芳基；R1表示卤素、羟基等；R2表示卤素、羟基、烷基、烷氧基、氟取代的烷基、氟取代的烷氧基等；m表示0至2；n表示0至3；R3表示氢、氟等。