技术问题 本发明人对用于治疗骨质疏松症的有效试剂进行了大量的研究，并且合成了一种新型的苄脒衍生物，发现其具有抑制破骨细胞的骨再吸收的良好的功效并因此可以治疗并预防骨质疏松症，从而完成了本发明。
技术方案 本发明的一个目的是提供一种新型的苄脒衍生物。
本发明的另一个目的是提供一种用于制备该新型的苄脒衍生物的方法。
本发明的再一个目的是提供一种用于预防和治疗骨质疏松症的包括该新的苄脒衍生物的药物组合物。
优选实施例 在一个实施例中，本发明提供一种由以下通式1表示的新型的苄脒衍生物。
[通式1]
其中，R1是未被取代或被选自吡啶和
的基团取代的C1-C6烷基；C3-C6环烷基；苯基；苯甲基；未被取代的或被C1-C6烷基取代的吡啶基；胍基；NR6R7；CH2NR6R7；
(其中A是C1-C6烷基，并且m是2-6中的整数)；或是未被取代或被C1-C6烷基取代的
基团； R2是伯胺或仲胺，其是NR8R9，
吡咯烷，哌啶或咪唑； R3和R4各自独立地是氢；卤素；羟基；未被取代或被卤素取代的C1-C6烷基；C3-C6环烷基氨基；C1-C6烷氧基；C1-C6烷酰氧基；C2-C6烯氧基；苯基-C1-C6烷氧基；苯氧基，C2-C6烯酰氧基；或苯基-C1-C6烷酰氧基；或被选自羧基，酯化羧基和酰胺化羧基的一种基团取代的C3-C6环烷基氧基；或氨基氧基； R5是氢或羟基； R6和R7各自独立地是氢；未被取代或被选自羟基，C1-C6烷氧基，吡啶和
中的一种基团取代的C1-C6烷基；苯基；苯甲基；吡啶基；未被取代或被选自C1-C6烷基，羟基，C1-C6烷氧基，苯基，苯甲基，吡啶和
中的一种基团取代的羰基；或C1-C6链烷磺酰基； R8和R9各自独立地是氢；未被取代或被选自羟基，C1-C6烷氧基，吗啉，咪唑和NR6R7中的一种基团取代的C1-C6烷基；C1-C6烷氧基；C3-C6环烷基；苯基；苯甲基；吡啶；吗啉；未被取代或被选自C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，苯基，苯甲基，吡啶和
中的一种基团取代的羰基；被C1-C6烷基取代的羰基，所述C1-C6烷基被选自卤素，C1-C6烷氧基和咪唑的一种基团取代；或是C1-C6链烷磺酰基； R10和R11各自独立地是氢，C1-C2烷基，C1-C3烷氧基或卤素； X1和X3各自独立地是O；S；NH；或N-C1到C6烷基，N-C3到C6环烷基，N-苯甲基或N-苯基； X2是C3-C7亚烷基；C1到C3亚烷基-C2到C7亚烯基-C1到C3亚烷基；C1到C3亚烷基-O-C1到C3亚烷基；C1到C3亚烷基-S-C1到C3亚烷基；C1到C3亚烷基-NH-C1到C3亚烷基；C1到C3亚烷基-亚苯基-C1到C3亚烷基；C1到C3亚烷基-吡啶亚基-C1到C3亚烷基或C1到C3亚烷基-亚萘基-C1到C3亚烷基；被C1到C3烷基和羟基取代的C3到C7亚烷基；C3到C7亚烷基羰基；或插入哌嗪的C3到C7亚烷基； Y是O，S，NR6或CH2； Q是CH2或羰基；和 N是0-6的整数。
在该通式1中，特别地，R1是甲基，乙基，异丙基，环己基，苯基，吡啶基，NR6R7，CH2NR6R7，
或
(其中A是C1-C2烷基，并且m是4-5的整数)； R2是伯胺或仲胺，其是NR8R9，
哌啶或咪唑； R3和R4各自独立地是氢，甲基，乙基，卤素，羟基或甲氧基；R5是氢或羟基； R6和R7各自独立地是氢，甲基，乙基，异丁酰基，甲氧乙基，2-吗啉乙基，或苯甲基； R8和R9各自独立地是氢；甲基；乙基；丙基；异丙基；丁基；异丁基；t-丁基；环丙基；环己基；被选自羟基，甲氧基，2-吗啉和NR6R7中的一种基团取代的乙基；被选自3-异丙氧基和3-咪唑基中的一种基团取代的丙基；被选自3-吡啶基，4-吡啶基和异丙基中的一种基团取代的羰基； R10和R11各自独立地是氢或甲基； X1和X3各自独立地是氧，硫，胺或甲胺； X2是亚丙基，亚丁基，亚戊基，亚己基，亚乙基-O-亚乙基，亚乙基-NH-亚乙基，亚丁基羰基，2-丁烯基，亚甲基-1，2-亚苯基-亚甲基，亚甲基-1，3-亚苯基-亚甲基，亚甲基-1，4-亚苯基-亚甲基或亚甲基-吡啶基-亚甲基； Y是O，S或甲氨基； Q是CH2或羰基；和 n是0-3的整数。
在本发明的通式1的化合物中，R3和R4相对-O-(CH2)5-O-在邻位或间位，并且-C(NH2)＝N-R5在间位或对位。
在本发明的通式1的苄脒衍生物之中的优选化合物如下 1)N-羟基-(5-{4-[5-(2-异丁基氨基-乙基)-2-甲基-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒， 2)4-(5-{4-[5-(2-异丁基氨乙基)-2-甲基-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒， 3)N-羟基-4-(5-{4-[2-甲基-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒， 4)N-羟基-4-[5-(4-{2-甲基-5-[2-(2-吗啉-4-基-乙氨基-)-乙基]-噻唑-4-基}-苯氧基)-戊氧基]-苄脒， 5)N-羟基-4-[5-(4-{5-[2-(3-咪唑-1-基-丙氨基)-乙基]-2-甲基-噻唑-4-基}-苯氧基)-戊氧基]-苄脒， 6)N-羟基-4-(5-{4-[5-(2-异丙氨基-乙基)-2-甲基-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒， 7)N-羟基-4-[5-(4-{5-[2-(3-异丙氧基-丙氨基)-乙基]-2-甲基-噻唑-4-基}-苯氧基)-戊氧基]-苄脒， 8)N-羟基-4-(5-{4-[5-(2-丁基氨基-乙基)-2-甲基-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-N-羟基-苄脒， 9)N-羟基-4-(5-{4-[5-(2-咪唑-1-基-乙基)-2-甲基-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒， 10)N-羟基-4-(5-{4-[5-(2-环己基氨基-乙基)-2-甲基-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒， 11)N-羟基-4-(5-{4-[5-(2-二乙基氨基-乙基)-2-甲基-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒， 12)N-羟基-4-{5-[4-(5-{2-[二-(2-羟基-乙基)-氨基]-乙基}-2-甲基-噻唑-4-基)-苯氧基]-戊氧基}-苄脒， 13)N-羟基-4-(5-{4-[5-(2-二异丙基氨基-乙基)-2-甲基-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒， 14)N-羟基-4-[5-(4-{5-[2-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-乙基]-2-甲基-噻唑-4-基}-苯氧基)-戊氧基]-苄脒， 15)N-羟基-4-(5-{4-[2-甲基-5-(2-硫代吗啉-4-基-乙基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒， 16)N-羟基-4-(5-{4-[2-氨基-5-(2-吗啉-4-基-乙基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒， 17)N-羟基-4-[5-(4-{5-[2-(2-二甲氨基-乙氨基)-乙基]-2-甲基-噻唑-4-基}-苯氧基)-戊氧基]-苄脒， 18)N-羟基-4-(5-{4-[2-甲基-5-(2-吗啉-4-基-乙基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒， 19)N-羟基-4-[5-(4-{2-甲基-5-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-噻唑-4-基}-苯氧基)-戊氧基]-苄脒， 20)N-羟基-4-{5-[4-(5-{2-[二-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-乙基}-2-甲基-噻唑-4-基)-苯氧基]-戊氧基}-苄脒， 21)N-羟基-4-(5-{4-[5-(2-叔-丁基氨基-乙基)-2-甲基-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒， 22)N-羟基-4-(5-{4-[5-(2-异丁基氨基-乙基)-2-甲基-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒， 23)N-羟基-4-(5-{4-[5-(2-吗啉-4-基-乙基)-2-吡啶-3-基-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒， 24)N-羟基-4-[5-(4-{5-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-2-吡啶-3-基-噻唑-4-基}-苯氧基)-戊氧基]-苄脒， 25)N-羟基-4-(5-{4-[2-吡啶-3-基-5-(2-硫代吗啉-4-基-乙基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒， 26)N-羟基-4-(5-{4-[5-(2-咪唑-1-基-乙基)-2-吡啶-3-基-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒， 27)N-羟基-4-(5-{4-[2-异丙基-5-(2-吗啉-4-基-乙基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒， 28)N-羟基-4-[5-(4-{2-异丙基-5-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-噻唑-4-基}-苯氧基)-戊氧基]-苄脒， 29)N-羟基-4-(5-{4-[5-(2-咪唑-1-基-乙基)-2-异丙基-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒， 30)N-羟基-4-[5-(4-{2-异丙基-5-[2-(2-吗啉-4-基-乙氨基)-乙基]-噻唑-4-基}-苯氧基)-戊氧基]-苄脒， 31)N-羟基-4-[5-(4-{5-[2-(3-咪唑-1-基-丙胺基)-乙基]-2-异丙基-噻唑-4-基}-苯氧基)-戊氧基]-苄脒， 32)N-羟基-4-(5-{4-[2-异丙基-5-(2-硫代吗啉-4-基-乙基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒， 33)N-羟基-4-(5-{4-[2-环己基-5-(2-吗啉-4-基-乙基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒， 34)N-羟基-4-[5-(4-{2-环己基-5-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-噻唑-4-基}-苯氧基)-戊氧基]-苄脒， 35)N-羟基-4-[5-(4-{2-环己基-5-[2-(2-吗啉-4-基-乙氨基-)-乙基]-噻唑-4-基}-苯氧基)-戊氧基]-苄脒， 36)N-羟基-4-(5-{4-[2-环己基-5-(2-硫代吗啉-4-基-乙基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒， 37)N-羟基-4-(5-{4-[2-环己基-5-(2-二甲基氨基--乙基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒， 38)N-羟基-4-(5-{4-[2-环己基-5-(2-二丙基氨基-乙基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒， 39)N-羟基-4-(5-{4-[2-环己基-5-(2-环丙基氨基-乙基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒， 40)N-羟基-4-[5-(4-{2-氨基-5-[2-(2-吗啉-4-基-乙氨基-)-乙基]-噻唑-4-基}-苯氧基)-戊氧基]-苄脒， 41)N-羟基-4-(5-{4-[5-(2-吗啉-4-基-乙基)-2-苯基-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒， 42)N-羟基-4-(5-{4-[2-乙基-5-(2-吗啉-4-基-乙基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒， 43)N-羟基-4-(5-{4-[2-乙基-5-(2-硫代吗啉-4-基-乙基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒， 44)N-羟基-4-(4-{4-[2-甲基-5-(2-吗啉-4-基-乙基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-丁氧基)-苄脒， 45)4-(5-{4-[2-环己基-5-(2-吗啉-4-基-乙基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒， 46)4-(5-{4-[2-甲基-5-(2-吗啉-4-基-乙基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒， 47)N-羟基-4-(5-{4-[2-甲氨基-5-(2-吗啉-4-基-乙基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒， 48)N-羟基-4-[5-(4-{2-甲氨基-5-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-噻唑-4-基}-苯氧基)-戊氧基]-苄脒， 49)N-羟基-4-(5-{4-[2-甲氨基-5-(2-硫代吗啉-4-基-乙基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒， 50)N-羟基-4-[5-(4-{2-甲氨基-5-[2-(2-吗啉-4-基-乙氨基-)-乙基]-噻唑-4-基}-苯氧基)-戊氧基]-苄脒， 51)N-羟基-4-[5-(4-{5-[2-(3-咪唑-1-基-丙氨基)-乙基]-2-甲氨基-噻唑-4-基}-苯氧基)-戊氧基]-苄脒， 52)4-(5-{4-[2-甲氨基-5-(2-吗啉-4-基-乙基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒， 53)N-羟基-4-(5-{4-[2-二甲氨基-5-(2-吗啉-4-基-乙基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒， 54)N-羟基-4-(5-{4-[2-二甲氨基-5-(2-硫代吗啉-4-基-乙基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒， 55)N-羟基-4-(5-{4-[2-(异丁酰基-甲基-氨基)-5-(2-吗啉-4-基-乙基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒， 56)N-羟基-4-(5-{4-[2-[苯甲基-(2-吗啉-4-基-乙基)-氨基]-5-(2-吗啉-4-基-乙基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒， 57)N-羟基-4-(5-{4-[2-二乙基氨基--5-(2-吗啉-4-基-乙基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒， 58)N-羟基-4-(5-{4-[2-[二-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-5-(2-吗啉-4-基-乙基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒， 59)N-羟基-4-(5-{4-[2-吗啉-4-基-5-(2-吗啉-4-基-乙基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒， 60)N-羟基-4-(5-{4-[2-吗啉-4-基-5-(2-硫代吗啉-4-基-乙基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒， 61)N-羟基-4-[5-(4-{5-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-2-吗啉-4-基-噻唑-4-基}-苯氧基)-戊氧基]-苄脒， 62)N-羟基-4-[5-(4-{2-吗啉-4-基-5-[2-(2-吗啉-4-基-乙氨基-)-乙基]-噻唑-4-基}-苯氧基)-戊氧基]-苄脒， 63)N-羟基-4-(5-{4-[5-(2-吗啉-4-基-乙基)-2-哌啶-1-基-甲基-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒， 64)4-(5-{4-[2-吗啉-4-基-5-(2-吗啉-4-基-乙基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒， 65)N-羟基-(5-{4-[5-(2-异丁酰基氨基-乙基)-2-甲基-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒， 66)N-羟基-4-{5-[4-(5-{2-[异丁基-(吡啶-3-羰基)-氨基]-乙基}-2-甲基-噻唑-4-基)-苯氧基]-戊氧基}-苄脒， 67)N-羟基-4-{5-[4-(5-{2-[环丙基-(吡啶-4-羰基)-氨基]-乙基}-2-异丙基-噻唑-4-基)-苯氧基]-戊氧基}-苄脒， 68)N-羟基-4-{5-[4-(2-环己基-5-{2-[环丙基-(吡啶-3-羰基)-氨基]-乙基}-噻唑-4-基)-苯氧基]-戊氧基}-苄脒， 69)N-羟基-4-{5-4-(5-甲基氨基甲酰-2-甲基-噻唑-4-基)-苯氧基]-戊氧基}-苄脒， 70)N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基氨基甲酰-2-甲基-噻唑-4-基)-苯氧基]-戊氧基}-苄脒， 71)N-羟基-4-{5-[4-(5-{3-咪唑-1-基-丙基氨基甲酰}-2-甲基-噻唑-4-基)-苯氧基]-戊氧基}-苄脒，和 72)N-羟基-4-{5-[4-(2-氨基-5-甲基氨基甲酰-噻唑-4-基)-苯氧基]-戊氧基}-苄脒。
本发明通式1的苄脒衍生物可以药物上可接受的盐的形式使用，并且作为盐时，优选用药物上可接受的游离酸制备酸加成盐。作为游离酸，可以使用无机酸或有机酸。无机酸的例子包括盐酸，溴酸，硫酸，和磷酸，并且有机酸的例子包括柠檬酸，乙酸，乳酸，酒石酸，富马酸，甲酸，丙酸，草酸，三氟乙酸，甲磺酸，苯磺酸，马来酸，苯甲酸，葡萄糖酸，羟乙酸，琥珀酸，4-吗啉乙磺酸，樟脑磺酸，4-硝基苯磺酸，羟基-O-磺酸，4-甲苯磺酸，半乳糖醛酸，扑酸，谷氨酸，和天门冬氨酸。优选，盐酸作为无机酸使用，并且甲磺酸作为有机酸使用。
在本发明中，通式1的化合物的取代基的一般定义具有以下含义； 术语“卤素”意思是包括氯，氟，溴，和碘的卤族原子。
术语“烷基”原子团意思是具有1-6个碳原子的直链或支链的，饱和的烃原子团，并且包括例如甲基，乙基，n-丙基，异丙基，n-丁酰基，仲-丁基和叔-丁基。
术语“烷氧基”意思是具有1-6个与氧结合的碳原子的直链或支链烷基，并且包括例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，仲-丁氧基和叔-丁氧基。
术语“环烷基”意思是在每个环上具有3-6个碳原子的非芳香族烃环，并且包括例如环丙基，环丁基，环戊基和环己基。
术语“烯基”意思是具有一个或多个双键和2-6个碳原子的直链或支链的，不饱和烃。
术语“链烷酰氧基”意思是包括氧的原子团，其中烷基的末端碳原子被羰基原子团取代。
术语“链烯酰氧基”意思是包括氧的原子团，其中烯基的末端碳原子被羰基原子团取代。
术语“烯烃氧基”意思是包括氧的链烯基。
术语“亚烷基”意思是具有1-7个碳原子的直链或支链的饱和烃原子团，其中一个共价键有两个或多个结合中心，并且包括例如亚甲基，亚乙基，甲基亚乙基和异亚丙基。
术语“亚烯基”意思是具有2-7个碳原子的直链或支链的，不饱和烃原子团，其中一个共价键有两个或多个结合中心并且具有一个或多个双键，并且包括例如1，1-亚乙烯基(CH2＝C)，1，2-亚乙烯基(-CH＝CH-)，和1，4-亚丁二烯基(-CH＝CH-CH＝CH-)。
术语“羰基”意思是碳原子团，其中4个共价键中的2个结合到氧原子上。
在另一个实施例中，本发明提供一种用于制备通式1的苄脒衍生物的方法。
通式1的化合物，其中R1是C1-C6烷基；被吡啶取代的C1-C6烷基；C3-C6环烷基；苯甲基；苯基；氨基；胍基；吡啶；被C1-C6烷基取代的吡啶；或
(其中A是C1-C6烷基，并且m是2-6的整数)，并且Q是CH2，其可以按照包括以下步骤的反应方案1制备 1)在无机碱的存在下，使通式2的化合物和通式3的化合物进行反应，制备通式4的化合物； 2)在无机酸的存在下，使通式5的化合物和在所述步骤1)中获得的所述通式4的化合物反应，制备通式6的化合物； 3)在所述步骤2)中获得的所述通式6的化合物和酰基氯化合物(7)反应，制备通式8的苄脒衍生物； 4)在所述步骤3)中获得的所述通式8的化合物和溴化物反应，制备通式9的α-溴代化合物； 5)在所述步骤4)中获得的通式9的所述α-溴代化合物和通式10的硫代酰胺反应，制备具有噻唑环的通式11的苄脒衍生物； 6)在所述步骤5)中获得的通式11的所述化合物和碘化钠反应，制备通式12的苄脒衍生物； 7)在所述步骤6)中获得的通式12的化合物和通式13的伯胺或仲胺化合物反应，制备通式14的苄脒衍生物；和 8)在所述步骤7)中获得的通式14的化合物和盐酸羟胺或氨水乙醇溶液反应，制备通式1a的苄脒衍生物。
[反应方案1]
其中R2，R3，R4，R5，X1，X2，X3和n与通式1的化合物中所定义的是相同的。
在通式1的化合物中，其中R1是CH2NHR6或NHR6(除了R6是氢之外)，并且Q是CH2，其可以按照包括以下步骤的反应方案2制备 1)在反应方案1的步骤4)中获得通式9的所述α-溴代化合物和所述通式15的硫代酰胺反应，制备具有氨基噻唑环的通式16的苄脒衍生物； 2)在所述步骤1)中获得的所述通式16的化合物和碘化钠反应，制备通式17的苄脒衍生物； 3)在所述步骤2)中获得的所述通式17的化合物和通式13中的伯胺或仲胺化合物反应，制备通式18的苄脒衍生物； 4)在所述步骤3)中获得的所述通式18的化合物和通式19的卤代化合物反应，制备具有噻唑环的通式20的苄脒衍生物，其被伯胺取代；和 5)在所述步骤4)中获得的所述通式20的化合物和盐酸羟胺或氨水乙醇溶液反应，制备所述通式1b的苄脒衍生物 [反应方案2]
其中R2，R3，R4，R5，R6，X1，X2，X3与通式1的化合物中所定义的是相同的，并且n和m是0-6的整数，除了R6是氢之外。
在通式1的化合物中，其中R1是CH2NR6R7或NR6R7(除了R6和/或R7是氢)并且Q是CH2，其可以按照包括以下步骤的反应方案3制备 1)在反应方案2的步骤4)中获得的通式20的化合物和通式21的卤代化合物反应，制备具有噻唑环的通式22的苄脒衍生物，其被仲胺取代；和 2)在步骤1)中获得的通式22的化合物和盐酸羟胺或氨水乙醇溶液反应，制备通式1c的苄脒衍生物 [反应方案3]
其中R2，R3，R4，R5，R6，R7，X1，X2和X3与通式1的化合物中所定义的是相同的，并且n和m是0-6的整数，除了R6和/或R7是氢之外。
在通式1的苄脒衍生物中，其中R1是被
或
取代的C1-C6烷基，并且Q是CH2，其可以按照包括以下步骤的反应方案4制备 1)在反应方案2的步骤3)中获得的通式18的化合物和通式23的化合物反应，所述通式23的化合物的两端被卤素取代，制备具有噻唑环的通式24的苄脒衍生物，其被杂环取代；和 2)在步骤1)中获得的通式24的化合物和盐酸羟胺或氨水乙醇溶液反应，制备通式1d的苄脒衍生物。
[反应方案4]
其中R2，R3，R4，R5，X1，X2，X3和Y与通式1的化合物中所定义的是相同的，并且n和m是0-6的整数。
在通式1的化合物中，其中Q是CH2，并且R2是HNR8(R8包括羰基，并且除了R8是氢之外)，其可以按照包括以下步骤的反应方案5制备 1)在反应方案1的步骤6)中获得的通式12的化合物和酞酰亚胺钾反应，制备通式25的苄脒衍生物； 2)在步骤1)中获得的通式25的化合物和水合联氨反应，制备通式26的包括氨基的苄脒衍生物； 3)在步骤2)中获得的通式26的化合物和通式27的卤代化合物反应，制备通式14a的伯胺被取代的苄脒衍生物；和 4)在步骤3)中获得的通式14a的化合物和盐酸羟胺或氨水乙醇溶液反应，制备通式1e的苄脒衍生物。
[反应方案5]
其中R1，R3，R4，R5，R8，X1，X2和X3与通式1的化合物中所定义的是相同的，并且n是0-6的整数。
在通式1的化合物中，其中Q是CH2，并且R2是HNR8(R8不包不括羰基，并且除了R8和R9都是氢之外)，其可以按照包括以下步骤的反应方案6制备 1)在反应方案1的步骤6)中获得的通式12的化合物和通式13的伯胺化合物反应，制备通式14b的苄脒衍生物； 2)在步骤1)中获得的通式14b的化合物和通式28的卤代化合物反应，制备通式29的仲胺被取代的苄脒衍生物；和 3)在步骤2)中获得的通式29的化合物和盐酸羟胺或氨水乙醇溶液反应，制备通式1f的苄脒衍生物。
[反应方案6]
其中R1，R3，R4，R5，R8，R9，X1，X2和X3与通式1的化合物中所定义的是相同的，并且n是0-6的整数。
在通式1的化合物中，其中Q是羰基，其可以按照包括以下步骤的反应方案7制备 1)在无机碱的存在下，通式30的化合物和反应方案1的步骤1)中获得的通式4的化合物反应，制备通式31的化合物； 2)在步骤1)中获得的通式31的化合物和氢化钠，和碳酸二乙酯反应，制备通式32的化合物； 3)在步骤2)中获得的通式32的化合物和溴化物反应，制备通式33的α-溴代化合物； 4)在步骤3)中获得的通式33的所述α-溴代化合物和通式10的硫代酰胺反应，制备具有噻唑环的通式34的化合物； 5)在步骤4)中获得的通式34的化合物和氢氧化锂反应，制备通式35的化合物； 6)在步骤5)中获得的通式35的化合物和氯甲酸异丁酯和通式13的伯胺或仲胺反应，制备通式36的苄脒衍生物；和 7)在步骤6)中获得的通式36的化合物和盐酸羟胺或氨水乙醇溶液反应，制备通式1g的苄脒衍生物。
[反应方案7]
其中R1，R2，R3，R4，R5，X1，X2和X3与通式1的化合物中所定义的是相同的。
本发明的制备被噻唑衍生物取代的苄脒衍生物的方法被具体地描述如下 在反应方案1-7中，化合物(2)，化合物(5)，酰基氯(7)，化合物(4)，化合物(6)，化合物(8)，胺(13)，硫代酰胺(10)，硫脲(15)，卤代化合物(19，21，27和29)，和两端被卤素取代的取代化合物(23)是商业上可获得的，或者是可以通过现有技术中已知的方法容易地合成的。
反应方案1通过使用如下所示的特定化合物解释。
在步骤1)中，在碱的存在下，4-氰基苯酚(2；R4＝H，X3＝O)和1-溴-5-氯戊烷反应(3；Br-X2-C1:X2＝亚戊基)，制备4-(5-氯戊氧基)苯基氰(4)。在此使用的碱可以是无机碱，优选是选自包括碳酸钾，氢氧化钠，和氢化钠的组中的一种。优选反应在10-90℃的温度下进行1-9小时，并且优选使用乙腈，二甲基甲酰胺，或类似物作为反应溶剂。
在步骤2)中，在碱的存在下，在步骤1)中制备的4-(5-氯戊氧基)苯基氰(4)和苯酚(5；R3＝H，X1＝O)反应，制备4-(5-苯氧基戊氧基)苯基氰衍生物(6)。在此使用的用于制备化合物(6)的碱可以是无机碱，并且优选是选自包括碳酸氢钾，碳酸钠，和氢化钠的组中的一种。优选反应在10-90℃的温度下进行1-9小时，并且优选使用乙腈，二甲基甲酰胺，或类似物作为反应溶剂。
在步骤3)中，在无机酸的存在之下，在步骤2)中制备的4-(5-苯氧基戊氧基)苯基氰衍生物(6)和4-氯丁酰氯反应(7；n＝2)，制备4-{5-[4-(4-氯丁酰基)苯氧基]戊氧基}苄基氰化合物(8)。用于制备该化合物(8)的酰基氯(7)可以选自具有取代基长度的适合烷基。这种使用的酰基氯化合物(7)可以是3-溴丙酰氯，3-氯丙酰氯，2，3-二氯丙酰氯，4-氯丁酰氯，和4-溴丁酰氯，它们是商业上可获得的，或是是可以通过现有技术中使用的已知方法简单合成的。在此使用的无机酸可以是氯化铝，并且优选该反应在-20-30℃的温度下进行2-24小时。合适的反应溶剂是二氯甲烷，氯仿，或类似物。用于制备化合物(8)的酸可以是例如醋酸和溴酸的有机酸，或例如氯化铝的无机酸。优选反应在60-100℃的温度下进行10-30小时。为了增加反应效率，可以使用过量的酸作为反应溶剂。
在步骤4)中，在步骤3)中制备的化合物(8)和溴化物反应，制备α-溴代化合物(9)。用于反应使用的试剂可以是溴化铜(II)或溴，并且优选反应在20-80℃的温度下进行8-24小时。使用醋酸乙酯作为反应溶剂。
在步骤5)中，在步骤4)中制备的化合物α-溴代化合物(9)和硫代酰胺化合物(10)反应，制备具有噻唑环的化合物(11)。使用的用于该反应的该硫代酰胺化合物(10)是将取代基R1引入通式1的化合物的物质并且具有适当取代基的噻唑化合物(10)可以根据该取代基的种类选择。反应温度和时间可以根据硫代酰胺化合物(10)的种类变化，并且优选反应在60-90℃的温度下进行5-24小时。硫代酰胺化合物(10)的例子包括硫代乙酰胺，硫代丙酰胺，硫代异丁酰胺，三甲基硫代乙酰胺，硫代己酰胺，环己基羧硫代酸酰胺，N-(2-氨基-2-硫代乙基)-2-甲基丙酰胺，和哌啶-4-羧硫代酸酰胺，硫脲，脒硫脲，硫代苯甲酰胺，氨基乙酸基硫酰胺，和2，2-二甲基硫代丙酰胺，它们是商业上可获得或是通过现有技术中已知的方法简单合成的。可以使用乙醇的单纯溶剂或乙醇和水的混合溶剂作为反应溶剂。
在步骤6)中，在步骤5)中制备的具有噻唑环的化合物(11)和碘化钠反应，制备化合物(12)。优选反应在60-90℃的温度下进行1-15小时，并且优选使用例如2-丁酮，丙酮，戊酮，甲醇，乙醇和乙腈的单纯溶剂，或其和水的混合溶剂作为反应溶剂。
在步骤7)中，在碱的存在下，在步骤6)中制备的化合物(12)和伯胺或仲胺化合物(13)反应，制备化合物(14)。使用的制备该化合物(14)的该胺化合物(13)是将取代基R2引入通式1的化合物的物质并且具有适当取代基的该胺化合物(13)可以根据该取代基的种类进行选择。胺化合物(13)的例子包括甲胺，二甲胺，乙胺，二乙胺，丙胺，异丙胺，二异丙胺，丁胺，二丁胺，t-丁胺，异丙氧基丙胺，哌啶，吡咯烷，吗啉，嘧啶，咪唑，N-甲基哌啶，N-甲基乙胺，N，N-二甲基乙胺，二甲氧基乙胺，异丁酰胺，二羟基乙胺，2，6-二甲基吗啉，硫代吗啉，氨乙基吗啉，氨丙基咪唑，氨丙基吗啉，氨乙基咪唑，环戊胺，环丙胺，和环己胺，它们是商业上可获得的或使用现有技术中的已知方法可以简单合成的。在此使用的碱可以是无机碱，并且优选选自包括氢氧化钠，和氢化钠的组中的一种。该反应优选在-10-100℃的温度下进行1-24小时。而且，优选使用二氯甲烷，氯仿，乙腈，二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，或类似物作为反应溶剂。
在步骤8)中，在碱的存在下，在步骤7)中制备的化合物(14)和胺化合物反应，制备通式1的化合物(1a)。在N-羟基脒(R5＝OH)的情况下，盐酸羟胺在碱的存在下反应，并且该碱可以选自包括例如三乙胺，1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳烯-7(DBU)，二乙基甲胺(Et2NMe)，N-甲基吗啉，N-甲基哌啶，吡啶和2，6-二甲基吡啶的有机碱，和例如碳酸钾，碳酸氢钾，氢氧化钠，氢氧化钾，氨基钠，氢化钠，甲氧基钠，和乙醇钠的无机碱的组。优选该反应在60-90℃的温度下进行1-15小时。优选使用例如甲醇，乙醇和乙腈的单一溶剂，或其和水的混合溶剂作为反应溶剂。
当脒(R5＝H)时，甲氧基亚胺由和盐酸甲醇溶液的反应制备，该反应在10-30℃进行24-48小时并且随后该溶剂在减压情况下去除。该生成物和氨水乙醇溶液在高压反应器中45-60℃下进行反应24-50小时，制备脒。优选使用乙醇作为反应溶剂。
反应方案2如下详细地解释。
在步骤1)中，在反应方案1的步骤4)中制备的α-溴代化合物(9)和硫脲化合物(15)反应，制备具有氨基噻唑环的苯基氰衍生物(16)。用于反应使用的硫脲化合物(15)是将取代基R1引入通式1的化合物的物质，并且具有适当烷基的硫脲化合物(15)可以根据该取代基的种类选择。根据该硫脲化合物(15)的种类，可以改变反应温度和时间，并且该化合物是商业上可获得的或是以现有技术中的已知方法简单合成的。优选反应在60-90℃的温度下进行5-24小时。使用乙醇作为单一溶剂或乙醇和水的混合溶剂作为反应溶剂。
在步骤2)中，在步骤1)中制备的具有氨基噻唑环的苯基氰衍生物(16)和碘化钠反应，制备化合物(17)。优选该反应在60-90℃的温度下进行1-15小时，优选使用例如2-丁酮，丙酮，3-戊酮，甲醇，乙醇和乙腈的单一溶剂，或其和水的混合溶剂作为反应溶剂。
在步骤3)中，在碱的存在下，在步骤2)中制备的化合物(17)和吗啉(13；R2)反应，制备化合物(18)。用于制备该化合物(18)的胺化合物(13)是将取代基R2引入通式1的化合物的物质，并且该胺化合物(13)可以根据该取代基的种类适当的选择。使用的这种胺化合物(13)的例子包括甲胺，二甲胺，乙胺，二乙胺，丙胺，异丙胺，二异丙胺，丁胺，二丁胺，t-丁胺，异丙氧基丙胺，哌啶，吡咯烷，吗啉，嘧啶，咪唑，N-甲基哌啶，N-甲基乙胺，N，N-二甲基乙胺，二甲氧基乙胺，异丁酰胺，二羟基乙胺，2，6-二甲基吗啉，硫代吗啉，氨乙基吗啉，氨丙基咪唑，氨丙基吗啉，氨乙基咪唑，环戊胺，环丙胺，和环己胺，它们是商业上可获得的或使用现有技术中的已知方法可以简单合成的。在此使用的碱可以是无机碱，并且优选选自包括氢氧化钠，和氢化钠的组中的一种。该反应优选在-10-100℃的温度下进行1-24小时。而且，优选使用二氯甲烷，氯仿，乙腈，二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，或类似物作为反应溶剂。
在步骤4)中，在碱的存在下，在步骤3)中制备的具有氨基噻唑环(18)的苯基氰衍生物和卤代化合物(19)反应，制备具有噻唑环的苯基氰衍生物(20)，该噻唑环被伯胺取代。如果该取代基R1是通式1的化合物中的伯胺，并且该卤代化合物(19)是将取代基R1引入氨基的物质，并且根据该取代基的种类选择具有适当取代基的卤代化合物(19)和卤素。根据该卤代化合物(19)的种类，可以改变该反应温度和时间。优选该反应在0-90℃的温度下进行5-24小时。卤代化合物(15)的例子包括甲基碘，乙基碘，丙基溴，2-氯乙基甲基醚，氯乙基吗啉，3-溴甲基吡啶，溴乙醇，溴化苄，烟酰氯，乙基磺酰氯，异烟酰氯，bisdibromide乙酯，乙酰氧基乙酰氯，和甲酰氧基乙酰氯，它们是商业上可获得的，或可以用现有技术中已知方法简单合成的。优选使用乙腈，二甲基甲酰胺，或类似物作为反应溶剂。
在步骤5)中，在与反应方案1的步骤8)中相同的条件和方法下，在步骤4)中制备的被伯胺取代的具有噻唑环的苯基氰衍生物(20)和胺化合物反应，制备通式1b的化合物。
反应方案3如下详细地解释。
在步骤1)中，在碱的存在下，在反应方案2的步骤4)中制备的化合物(20)和卤代化合物(21)反应，制备具有噻唑环的被取代的苯基氰衍生物(22)，噻唑环被仲胺取代。当取代基R1是仲胺时，卤代化合物(21)是将仲胺引入通式1的化合物中的物质，并且根据该取代基的种类，可以选择具有适当取代基的该卤代化合物(21)和卤素。可以根据该卤代化合物(21)的种类改变反应温度和时间。优选该反应在0-90℃的温度下进行5-24小时。该卤代化合物(21)的例子包括碘甲烷，碘乙烷，丙基溴，2-氯乙基甲醚，氯乙基吗啉，3-溴甲基吡啶，溴代乙醇，溴化苄，烟酰氯，乙基磺酰氯和异烟酰氯，它们是商业上可获得的，或者可以使用现有技术中的已知方法简单合成的。优选使用乙腈，二甲基甲酰胺，或类似物作为反应溶剂。
在步骤2)中，在与反应方案1的步骤8)中相同的条件和方法下，在步骤1)中制备的具有被仲胺取代的噻唑环的苯基氰衍生物(22)和胺化合物反应，制备通式1c的化合物。
反应方案4如下详细地解释。
在步骤1)中，在碱的存在下，在反应方案2的步骤3)中制备的具有氨基噻唑环的苯基氰衍生物(20)和两端被卤素取代的化合物(23)反应，制备具有噻唑环的苯基氰衍生物(20)，其中R1被
或
取代的C1-C6烷基取代。两端被卤素取代的化合物(23)是将
引入通式1的化合物中的取代基R1的物质，并且根据该取代基的种类，可以适当地选择该化合物(23)。优选该反应在0-90℃的温度下进行4-24小时。该化合物(23)的例子包括双氯乙基甲胺(mechlorethylamine)，二溴乙酯，和1，5-二溴戊烷，它们是商业上可获得的，或者可以使用现有技术中已知的方法简单地合成。优选使用乙腈，二甲基甲酰胺，或类似物作为反应溶剂。
在步骤2)中，在与反应方案1的步骤8)中的相同条件和方法下，在步骤1)中制备的具有被杂环取代的噻唑环的苯基氰衍生物(24)和胺化合物反应，制备通式1d的化合物。
反应方案5如下详细地解释。
在步骤1)中，在碱的存在下，在反应方案1的步骤6)中制备的化合物(12)和酞酰亚胺钾反应，制备化合物(25)。在此使用的碱可以是无机碱，优选选自包括氢氧化钠，和氢化钠的组。优选该反应在0-80℃的温度下进行1-24小时。优选使用二氯甲烷，氯仿，乙腈，二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，或类似物作为反应试剂。
在步骤2)中，在步骤1)中制备的化合物(25)和水合联氨反应，制备化合物(26)。优选该反应在20-90℃的温度下进行1-15小时，并且优选使用例如甲醇，乙醇和乙腈的单一溶剂，或其和水的混合溶剂作为反应溶剂。
在步骤3)中，在碱的存在下，在步骤2)中制备的化合物(26)和卤代化合物(27)反应，制备化合物(14a)。该卤代化合物(27)是将取代基引入在通式1的化合物中的取代基R2的胺中的物质，并且根据该取代基的种类，可以选择具有适当取代基的卤素化合物(27)和卤素。根据该卤代化合物(27)的种类，可以改变该反应温度和时间。优选该反应在0-90℃的温度下进行5-24小时。该卤代化合物(27)的例子包括碘甲烷，碘乙烷，丙基溴，2-氯乙基甲醚，氯乙基吗啉，3-溴甲基吡啶，溴代乙醇，溴化苄，烟酰氯，乙磺酰氯和异烟酰氯，它们是商业上可获得的，或者是使用现有技术中的方法可以简单合成的。优选可以使用二氯甲烷，乙腈，二甲基甲酰胺，或类似物作为反应溶剂。
在步骤4)中，在与反应方案1的步骤(8)中的相同条件和方法下，在步骤3)中制备的化合物(14a)和胺化合物反应，制备通式1e的化合物。
反应方案6如下详细地解释。
在步骤1)中，在碱的存在下，在反应方案1的步骤6)中制备的化合物(12)和伯胺化合物(13)反应，制备化合物(14b)。在此使用的碱可以是无机碱或有机碱，并且优选选自包括氢氧化钠，氢化钠和三乙胺的组中的一种。优选反应在0-80℃的温度下进行1-24小时。优选使用二氯甲烷，氯仿，乙腈，二甲基酰胺，二甲基亚砜，或类似物作为反应溶剂。
在步骤2)中，在碱的存在下，在步骤1)中制备的化合物(14b)和卤素化合物(28)反应，制备化合物(29)。该卤素化合物(28)是将取代基引入通式1的化合物中的取代基R2的胺中的物质，并且根据取代基的种类，可以选自适当的取代基和卤素。根据该卤素化合物(8)的种类，可以改变该反应温度和时间。优选该反应在0-90℃的温度下进行5-24小时。该卤素化合物(28)的例子包括碘甲烷，碘乙烷，丙基溴，2-氯甲醚，氯乙基吗啉，3-溴甲基吡啶，溴代乙醇，溴化苄，烟酰氯，乙基磺酰氯和异烟酰氯，它们是商业上可获得的，或者是使用现有技术中的方法可以简单合成的。优选可以使用二氯甲烷，乙腈，二甲基酰胺，或类似物作为反应溶剂。
在步骤3)中，在与反应方案1的步骤(8)中的相同条件和方法下，在步骤2)中制备的化合物(29)和胺化合物反应，制备通式1f的化合物。
反应方案7如下详细地解释。
在步骤1)中，在碱的存在下，在反应方案1的步骤1)中制备的化合物(4)和4-羟苯乙酮反应，制备化合物(31)。在此使用的碱可以是无机碱并且优选是选自包括氢氧化钠和氢化钠的组中的一种。优选该反应在0-80℃的温度下进行1-24小时。优选使用二氯甲烷，氯仿，乙腈，二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，或类似物作为反应溶剂。
在步骤2)中，在碱的存在下，在步骤1)中制备的化合物(31)和碳酸二乙酯反应，制备化合物(32)。优选该反应在0-90℃的温度下进行1-15小时。优选使用二氯甲烷，氯仿，乙腈，二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，或类似物作为反应溶剂。
在步骤3)中，在步骤2)中制备的化合物(32)和溴化物反应，制备α-溴代化合物(33)。用于反应使用的试剂可以是溴化铜(II)或溴，并且优选反应在20-80℃的温度下进行8-24小时。使用醋酸乙酯作为反应溶剂。
在步骤4)中，在步骤3)中制备的化合物(33)和硫代酰胺化合物(10)反应，制备具有噻唑环的化合物(34)。使用的用于反应的该硫代酰胺化合物(10)是将取代基R1引入通式1的化合物的物质并且可以根据该取代基的种类选择具有适当取代基的噻唑化合物(10)。可以根据硫代酰胺化合物(10)的种类改变反应温度和时间，并且优选反应在60-90℃的温度下进行5-24小时。硫代酰胺化合物(10)的例子包括硫代乙酰胺，硫代丙酰胺，硫代异丁酰胺，三甲基硫代乙酰胺，硫代己酰胺，环己基羧硫代酸酰胺，N-(2-氨基-2-硫代乙基)-2-甲基丙酰胺，和哌啶-4-羧硫代酸酰胺，硫脲，脒硫脲，硫代苯甲酰胺，氨基乙基硫胺，和2，2-二甲基硫代丙酰胺，它们是商业上可获得或是通过现有技术中已知的方法简单合成的。可以使用乙醇的单纯溶剂或乙醇和水的混合溶剂作为反应溶剂。
在步骤5)中，在碱的存在下，在步骤4)中制备的化合物(34)反应制备酸化物(35)。用于反应使用的碱是氢氧化钠，氢氧化锂，氢氧化钾，或类似物，并且优选反应在0-100℃的温度下进行1-24小时。使用例如乙醇，甲醇和水的单一溶剂，或乙醇和水的混合溶剂作为反应溶剂。
在步骤6)中，在步骤5)中制备的化合物(35)和氯甲酸烷基酯(alkylchloroformate)和甲胺(R2)反应，制备苯基氰衍生物(36)。用于制备苯基氰衍生物(36)的胺化合物是将取代基R2引入通式1的化合物中的物质并且根据该取代基的种类可以适当地选择该胺化合物(13)。该胺化合物(13)的例子包括甲胺，二甲胺，乙胺，二乙胺，丙胺，异丙胺，二异丙胺，丁胺，二丁胺，t-丁胺，异丙氧基丙胺，哌啶，吡咯烷，吗啉，嘧啶，咪唑，N-甲基哌啶，N-甲基乙胺，N，N-二甲基乙胺，二甲氧基乙胺，异丁酰胺，二羟基乙胺，2，6-二甲基吗啉，硫代吗啉，氨乙基吗啉，氨丙基咪唑，氨丙基吗啉，氨乙基咪唑，环戊胺，环丙胺，和环己胺，它们是商业上可获得的或使用现有技术中的已知方法可以简单合成的。在此使用的氯甲酸烷基酯中的烷基可以是甲基，乙基，n-丙基，异-丁酰基，n-丁酰基，或类似物。该反应优选在-10-100℃的温度下进行1-24小时。此外，优选使用二氯甲烷，氯仿，乙腈，二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，或类似物作为反应溶剂。
在步骤7)中，在与反应方案1的步骤(8)中的相同条件和方法下，在步骤6)中制备的化合物(36)和胺化合物反应，制备通式1g的化合物。
在另一方面，本发明涉及一种用于预防并治疗骨质疏松症的药物组合物，其包括通式1的化合物或其药物上可接受的盐。
在此使用的术语“骨质疏松症”意思是矿物质和用于形成骨的物质异常地大量减少的状态，甚至在剩余的骨结构中没有任何缺损，使得在该骨中产生很多孔，使得骨看起来象海绵并更容易骨折。这可以称之为“骨量减少”。在特定的例子中，本发明的通式1的苄脒衍生物以低浓度抑制破骨细胞的分化，并且显著地增加骨量。从而，本发明的苄脒衍生物可以有利的用于骨质疏松症的预防和治疗。
本发明的化合物可以包括一种或多种有效成分，除苄脒衍生物或其药物上可接受的盐之外，所述的有效成分相当或类似于苄脒衍生物的功能。
除上述成分之外，可以制备还包括一种或多种药物上可接受的载体的本发明的组合物。该药物上可接受的载体可以是盐水，无菌水，Ringer溶液，缓冲盐水，葡萄糖溶液，麦芽糖溶液，麦芽糊精溶液，甘油，乙醇，和其组合，并且如果需要还可以补充其它类型的添加剂，例如抗氧化剂，缓冲液和稳定剂。与稀释剂，分散剂，表面活性剂，粘合剂，和润滑剂结合，本发明的组合物还可以配制成可注射的剂型，例如水溶液，悬浮液，和乳剂，丸剂，胶囊，颗粒，或片剂。此外，根据成分或疾病的种类，优选配方可以使用现有技术中已知的方法或在Remington药物科学(最新版)，Mack出版公司，EastonPA中公开的方法制备。
本发明的组合物可以口服给药或注射(例如静脉，皮下，腹内，或局部)给药。根据病人的体重，年龄，性别，健康状况，饮食，给药时间周期，给药途径，排泄率，和病情的严重性改变剂量。苄脒衍生物以大约10-1,000mg/kg的每日剂量给药一次或几次，并且优选大约50-500mg/kg的每日剂量。
为了预防和治疗骨质疏松症，本发明的组合物可以单独使用或者与外科手术，激素治疗，化学治疗，和生物反应调节器的使用结合。
具体实施例 可以通过下面的优选实施例和实验例子对本发明更好的理解，该优选实施例和实验例子是出于说明的目的，而不是对本发明的限制。
制备例1在反应方案1中化合物(14)的制备 1-14-(5-氯戊氧)-苄脒(4) 先后将3.0g(25.2mmol)的4-氰基苯酚和3.67g(27mmol)的碳酸钾添加到80ml的乙腈中，并且随后将4.67g(25.2mmol)的1-溴-5-氯戊烷添加到其中。随后，该混合物回流7小时同时保持80-82℃的温度，并且随后在停止加热后冷却至室温。该反应溶液用乙酸乙酯稀释，并且有机层用纯净水冲洗，并且随后无水硫酸镁上干燥。该溶剂在减压下馏出，并且该残渣从甲醇中再结晶，并且随后用甲醇在-10℃下冲洗。该生成物在减压下干燥，获得5.09g(产率90.3％)的目标化合物(4)。
1H-NMR(CDCl3)(ppm)1.64(m，2H)，1.82(m，4H)，3.57(t，2H)，4.01(t，2H)，6.93(d，2H)，7.57(d，2H)。
1-24-(5-苯氧基-戊氧基)-苯基氰(6) 将100g(1.1mol)的苯酚添加并溶解在1L的N，N-二甲基甲酰胺中，并且将51g(1.3mol)的氢氧化钠慢慢地添加到该溶液中。该混合物在50℃下加热，并且随后搅拌1小时。在相同的温度下，将在制备例子1-1中获得的246g(1.1mol)的4-(5-氯戊氧基)-苯基氰化合物(4)添加到其中，并且该混合物被加热到70℃，并且随后搅拌4小时。该反应溶液被冷却到室温，并且用乙酸乙酯稀释，并且该有机层用水和氯化钠溶液冲洗。该有机层在无水硫酸镁上干燥，从甲醇中再结晶，并且在减压下干燥，获得235g(产率76％)的目标化合物(6)。
1H-NMR(DMSO-d6)(ppm)1.56(m，2H)，1.78(m，4H)，3.97-4.08(m，4H)，6.87-6.92(m，3H)，7.11(m，2H)，7.27(m，2H)，7.76(m，2H)。
1-34-{5-[4-(4-氯丁酰基)苯氧基]戊氧基}苯基氰(8) 1.4L的二氯甲烷被冷却到0℃，并且140g(1.04mol)的氯化铝和76.2ml(0.68mol)的4-氯丁酰氯连续地慢慢地被添加到其中。该混合物搅拌30分钟。将在制备例子1-2中获得191.3g(0.68mol)的4-(5-苯氧基-戊氧基)-苯基氰化合物(6)溶解在600ml的二氯甲烷中，并且该溶液慢慢地一滴一滴地添加到该反应溶液中，并且随后该混合物在室温下被搅拌4小时。该混合物被冷却到0℃，并且随后随着搅拌，1L的水被一滴一滴地添加到其中。该有机层用碳酸氢钠的饱和水溶液和氯化钠溶液冲洗，并且在无水硫酸镁上干燥，并且该溶剂在减压下馏出。该残渣从甲醇中再结晶，并且在减压下干燥，获得240g(产率91％)的目标化合物(8)。
1H-NMR(DMSO-d6)(ppm)1.66-1.90(m，8H)，3.39(t，2H)，3.90(t，2H)，4.03(m，4H)，6.82(m，2H)，7.56(d，2H)，7.92(d，2H)。
1-44-{5-[4-(2-溴-4-氯丁酰基)苯氧基]戊氧基}-苯基氰(9) 将在制备例子1-3中获得的40g(0.1mol)的4-{5-[4-(4-氯丁酰基)苯氧基]戊氧基}苯基氰化合物(8)溶解在400ml的乙酸乙酯中，并且47g(0.2mol)的溴化铜(II)被添加到其中。该混合物在70℃的温度下回流8小时。该反应溶液被冷却到室温，并且随后在该反应中产生的盐被滤出，并且该乙酸乙酯层用碳酸氢钠溶液和氯化钠溶液冲洗。该有机层在硫酸镁上干燥，并且随后在减压下干燥，获得47g(产率98％)的目标化合物(9)。
1H-NMR(CDCl3)(ppm)1.68(m，2H)，1.88(m，4H)，2.54(m，2H)，3.80(m，2H)，4.04(m，4H)，5.43(m，1H)，6.94(m，4H)，7.56(d，2H)，7.99(d，2H)。
1-54-(5-{4-[5-(2-氯乙基)-2-甲基-噻唑-4-基]苯氧基}戊氧基)-苯基氰(11) 将在制备例子1-4中获得的48g(0.1mol)的4-{5-[4-(2-溴-4-氯丁酰基)苯氧基]戊氧基}-苯基氰化合物(9)添加到400ml的乙醇中，16g(0.21mol)的硫代乙酰胺添加到其中。该混合物在80℃的温度下回流12小时。该反应溶液被冷却到室温，用乙酸乙酯稀释，并且用碳酸氢钠溶液和氯化钠溶液冲洗。该有机层在硫酸镁上干燥，并且在减压下干燥，获得45g(产率97％)的目标化合物(11)。
1H-NMR(DMSO-d6)(ppm)1.58(m，2H)，1.80(m，4H)，2.63(s，3H)，3.29(t，2H)，3.84(t，2H)，4.03-4.09(m，4H)，7.01(d，2H)，7.10(d，2H)，7.49(d，2H)，7.75(d，2H)。
1-64-(5-{4-[5-(2-碘乙基)-2-甲基-噻唑-4-基]苯氧基}戊氧基)-苯基氰(12) 将在制备例子1-5中获得的4-(5-{4-[5-(2-氯丁酰基)-2-甲基-噻唑-4-基]苯氧基}戊氧基)-苯基氰化合物(11)和77g(0.515mol)的碘化钠连续地添加到450ml的2-丁酮中，并且该混合物在80℃下回流12小时。该反应溶液被冷却到室温，用乙酸乙酯稀释，并且用碳酸氢钠溶液和氯化钠溶液冲洗。该有机层在无水硫酸镁上干燥，该溶剂从其中去除，并且该残渣在减压下干燥，获得47.6g(产率87％)的目标化合物(12)。
1H-NMR(DMSO-d6)(ppm)1.58(m，2H)，1.80(m，4H)，2.63(s，3H)，3.39-3.43(m，4H)，4.03-4.10(m，4H)，7.01(d，2H)，7.11(d，2H)，7.49(d，2H)，7.76(d，2H)。
1-74-(5-{4-[5-(2-异丁基氨乙基)-2-甲基-噻唑-4-基]苯氧基}戊氧基)-苯基氰(14) 将在制备例子1-6中获得的550mg(1.03mmol)的4-(5-{4-[5-(2-碘乙基)-2-甲基-噻唑-4-基]苯氧基}戊氧基)-苯基氰化合物(12)和0.42ml(4.13mmol)的异丁胺添加到20ml的乙腈中，并且该混合物在室温下搅拌8小时。该反应溶液用二氯甲烷稀释，并且用纯净水和氯化钠溶液冲洗。该有机层在无水硫酸镁上干燥，该溶剂从其中去除，并且该残渣从二氯甲烷和乙醚中再结晶，并且在减压下干燥，获得230mg(产率47％)的目标化合物(14)。
1H-NMR(DMSO-d6)(ppm)0.92(d，6H)，1.59(m，2H)，1.79-1.83(m，5H)，2.64(s，3H)，2.73(d，2H)，3.09(m，2H)，3.21(m，2H)，4.04-4.10(m，4H)，7.02(d，2H)，7.10(d，2H)，7.52(d，2H)，7.76(d，2H)。
制备例2在反应方案2中的化合物(20)的制备 2-14-(5-{4-[2-氨基-5-(2-氯乙基)噻唑-4-基]苯氧基}戊氧基)苯基氰(16) 将在制备例子1-4中的16.9g(36.3mmol)的4-{5-[4-(2-溴-4-氯丁酰基)苯氧基]戊氧基}-苯基氰化合物(9)和5.53g(72.6mmol)的硫脲添加到100ml的乙醇中，并且该混合物在80℃下回流12小时。该反应溶液被冷却到室温，添加纯净水用于再结晶，并且在减压下过滤，获得3.3g(产率21％)的目标化合物(16)。
1H-NMR(DMSO-d6)(ppm)1.57(m，2H)，1.79(m，4H)，3.36(m，2H)，3.78(m，2H)，4.01(m，4H)，6.90(m，4H)，7.40(d，2H)，7.58(d，2H)。
2-24-(5-{4-[2-氨基-5-(2-碘乙基)噻唑-4-基]苯氧基}戊氧基)苯基氰(17) 将在制备例子2-1中获得的3.3g(7.47mmol)的4-(5-{4-[2-氨基-5-(2-氯乙基)噻唑-4-基]苯氧基}戊氧基)苯基氰化合物(16)和4.47g(29.9mmol)的碘化钠顺序地添加到100ml的2-丁酮中，并且该混合物在80℃下回流12小时。该反应溶液被冷却到室温，并且用乙酸乙酯稀释，并且用碳酸氢钠溶液和氯化钠溶液冲洗。该有机层在硫酸镁上干燥，该溶剂从其中去除，并且该残渣在减压下干燥，获得2.36g(产率59％)的目标化合物(17)。
1H-NMR(DMSO-d6)(ppm)1.57(m，2H)，1.79(m，4H)，3.36(m，2H)，3.89(m，2H)，4.02(m，4H)，6.90(m，4H)，7.40(d，2H)，7.58(d，2H)。
2-34-(5-{4-[2-氨基-5-(2-吗啉代乙基)噻唑-4-基]苯氧基}戊氧基)苯基氰(18) 将在制备例2-2中获得的2.36g(4.42mmol)的4-(5-{4-[2-氨基-5-(2-碘乙基)噻唑-4-基]苯氧基}戊氧基)苯基氰化合物(17)和1.23ml(8.85mmol)的三乙胺，和0.39ml(4.42mmol)的吗啉添加到50ml的乙腈中，并且该混合物在80℃下回流12小时。该反应溶液被冷却到室温，用二氯甲烷稀释，并且用纯净水和氯化钠溶液冲洗。该有机层在无水硫酸镁上干燥，该溶剂从其中去除，并且该残渣通过柱层析法使用己烷:乙酸乙酯:甲醇＝7:5:1比例的混合溶剂分离，并且在减压下干燥，获得890mg(产率40％)的目标化合物(18)。
1H-NMR(DMSO-d6)(ppm)1.58(m，2H)，1.80(m，4H)，2.39(m，4H)，2.50(m，2H)，2.86(m，2H)，3.58(m，4H)，4.01(m，4H)，6.91(m，4H)，7.43(m，2H)，7.60(m，2H)。
2-44-(5-{4-[2-甲氨基-5-(2-吗啉代乙基)噻唑-4-基]苯氧基}戊氧基)苯基氰(20) 将在制备例2-3中获得的770mg(1.6mmol)的4-(5-{2-氨基-5-(2-吗啉代乙基)噻唑-4-基]苯氧基}戊氧基)苯基氰化合物(18)和130mg(3.3mmol)的氢化钠添加到50ml的N，N-二甲基甲酰胺中，并且该混合物在室温下搅拌30分钟。在相同的温度下向该反应溶液中加入0.25ml(4.1mmol)的碘代甲烷，并且该混合物搅拌30分钟。该混合物用乙酸乙酯稀释，并用纯净水冲洗。该有机层在无水硫酸镁上干燥，该溶剂从其中去除，并且该残渣通过柱层析法使用己烷乙酸乙酯甲醇＝1551比例的混合溶剂分离，并且在减压下干燥，获得410mg(产率20％)的目标化合物(20)。
1H-NMR(DMSO-d6)(ppm)1.58(m，2H)，1.80(m，4H)，2.38(m，4H)，2.51(m，2H)，2.81(s，3H)，2.85(m，2H)，3.59(m，4H)，4.01(m，4H)，6.91(m，4H)，7.43(m，2H)，7.60(m，2H)。
制备例3在反应方案3中的化合物(22)的制备 3-14-(5-{4-[2-N，N-二甲氨基-5-(2-吗啉代乙基)噻唑-4-基]苯氧基}戊氧基)苯基氰(22) 将在制备例2-4中获得的920mg(1.8mmol)的4-(5-{4-[2-甲氨基-5-(2-吗啉代乙基)噻唑-4-基]苯氧基}戊氧基)苯基氰化合物(20)和110mg(2.7mmol)的氢化钠添加到50ml的N，N-二甲基甲酰胺中，并且随后该混合物在室温下搅拌30分钟。在相同温度下向该反应溶液中添加0.12ml(2.0mmol)的碘代甲烷，并且该混合物搅拌30分钟。该混合物用乙酸乙酯稀释，并且用纯净水冲洗。有机层在无水硫酸镁上干燥，该溶剂从其中去除，并且该残渣通过柱层析法使用己烷乙酸乙酯甲醇＝15:5:1比例的混合溶剂分离，并且在减压下干燥，获得592mg(产率63％)的目标化合物(22)。
1H-NMR(DMSO-d6)(ppm)1.57(m，2H)，1.79(m，4H)，2.38(m，4H)，2.49(m，2H)，2.85(m，2H)，2.99(s，6H)，3.58(m，4H)，4.00(m，4H)，6.93(m，4H)，7.44(d，2H)，7.59(d，2H)。
制备例4在反应方案4中化合物(24)的制备 4-14-(5-{4-[2-吗啉-4-基-5-(2-吗啉-4-基-乙基)噻唑-4-基]苯氧基}戊氧基)苯基氰(24) 将在制备例2-3中获得的770mg(1.6mmol)的4-(5-{4-[2-氨基-5(2-吗啉代乙基)噻唑-4-基]苯氧基}戊氧基)苯基氰化合物(18)和130mg(3.3mmol)的氢化钠添加到50ml的N，N-二甲基甲酰胺中，并且随后该混合物在室温下搅拌30分钟。在相同温度下向该反应溶液中添加0.22ml(1.72mmol)的二溴乙醚，并且该混合物搅拌3小时。该混合物用乙酸乙酯稀释，并且用纯净水冲洗。有机层在无水硫酸镁上干燥，该溶剂从其中去除，并且该残渣通过柱层析法使用己烷乙酸乙酯＝1:2比例的混合溶剂分离，并且在减压下干燥，获得80mg(产率63％)的目标化合物(24)。
1H-NMR(DMSO-d6)(ppm)1.57(m，2H)，1.79(m，4H)，2.38(m，4H)，2.49(m，2H)，2.85(m，2H)，2.99(s，6H)，3.58(m，4H)，4.00(m，4H)，6.93(m，4H)，7.44(d，2H)，7.59(d，2H)。
制备例5在反应方案5中的化合物(14a)的制备 5-14-[5-(4-{5-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙基]-2-甲基-噻唑-4-基}苯氧基)戊氧基]-苯基氰(25) 将在制备例1-6中获得的2.74g(5.16mmol)的4-(5-{4-[5-(2-碘代乙基)-2-甲基-噻唑-4-基]苯氧基}戊氧基)-苯基氰化合物(12)和3.82g(20.6mmol)的酞酰亚胺钾添加到30ml的二甲基亚砜中，并且随后该混合物在室温下搅拌12小时。该混合物用乙酸乙酯稀释，并且用纯净水冲洗。有机层在无水硫酸镁上干燥，该溶剂从其中去除，并且该残渣通过柱层析法使用己烷乙酸乙酯＝2:1比例的混合溶剂分离，并且在减压下干燥，获得1.0g(产率:35％)的目标化合物(25)。
1H-NMR(DMSO-d6)(ppm)1.59(m，6H)，1.80(m，4H)，2.60(s，3H)，3.25(m，2H)，3.74(m，2H)，3.95-4.11(m，4H)，6.78(d，2H)，7.12(d，2H)，7.37(d，2H)，7.77(m，6H)。
5-24-(5-{4-[5-(2-氨乙基)-2-甲基-噻唑-4-基]苯氧基}戊氧基)-苯基氰(26) 将在制备例5-1中获得的800mg(1.45mmol)的4-[5-(4-{1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-2-甲基-噻唑-4-基}苯氧基)戊氧基]-苯基氰化合物(25)和290mg(5.80mmol)的水合联氨添加到10ml的甲醇中，并且该混合物在65℃下回流12小时。该混合物用二氯甲烷稀释，并且用纯净水冲洗。该有机层在无水硫酸镁上干燥，该溶剂从其中去除，并且该残渣在减压下干燥，获得300mg(产率:49％)的目标化合物(26)。
1H-NMR(DMSO-d6)(ppm)1.59(m，2H)，1.80(m，4H)，2.61(s，3H)，2.79(m，2H)，2.90(m，2H)，4.02-4.11(m，4H)，6.98(d，2H)，7.10(d，2H)，7.51(d，2H)，7.76(d，2H)。
5-34-(5-{4-[5-(2-异丁酰基氨乙基)-2-甲基-噻唑-4-基]苯氧基}戊氧基)-苯基氰(14a) 将在制备例5-2中获得的300mg(0.71mmol)的4-(5-{4-[5-(2-氨乙基)-2-甲基-噻唑-4-基]苯氧基}戊氧基)-苯基氰化合物(26)添加到10ml的二氯甲烷中，并且该混合物被冷却到0℃，其中添加0.08ml(0.78mmol)的异丁酰氯。在混合物中，添加0.11ml(0.78mmol)的三乙胺，并且该混合物在室温下搅拌2小时。该反应溶液用二氯甲烷稀释，并且用纯净水冲洗。该有机层在无水硫酸镁上干燥，该溶剂从其中去除，并且该残渣在减压下干燥，获得150mg(产率:43％)的目标化合物(14a)。
1H-NMR(DMSO-d6)(ppm)0.97(d，6H)，1.58(m，2H)，1.83(m，4H)，2.30(m，1H)，2.62(s，3H)，2.96(m，2H)，3.25(m，2H)，4.03-4.10(m，4H)，6.98(d，2H)，7.11(d，2H)，7.51(d，2H)，7.76(d，2H)，7.97(m，1H)。
制备例6在反应方案6中的化合物(29)的制备 6-14-(5-{4-[5-(2-异丁酰基氨乙基)-2-甲基-噻唑-4-基]苯氧基}戊氧基)-苯基氰(14b) 将在制备例1-6中获得的550mg(1.03mmol)的4-(5-{4-[5-(2-碘乙基)-2-甲基-噻唑-4-基]苯氧基}戊氧基)-苯基氰化合物(12)和0.42ml(4.13mmol)的异丁胺添加到20ml的乙腈中，并且该混合物在室温下搅拌8小时。该反应溶液用二氯甲烷稀释，并且用纯净水和氯化钠溶液冲洗。该有机层在无水硫酸镁上干燥，该溶剂从其中去除，并且该残渣从二氯甲烷和乙醚中再结晶，并且在减压下干燥，获得230mg(产率47％)的目标化合物(14b)。
1H-NMR(DMSO-d6)(ppm)0.92(d，6H)，1.59(m，2H)，1.79-1.83(m，5H)，2.64(s，3H)，2.73(d，2H)，3.09(m，2H)，3.21(m，2H)，4.04-4.10(m，4H)，7.02(d，2H)，7.10(d，2H)，7.52(d，2H)，7.76(d，2H)。
6-24-{5-[4-(5-{2-[异丁基-(吡啶-3-羰基)-氨基]-乙基}-2-甲基-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苯基氰(29) 将在制备例6-1中获得的310mg(0.65mmol)的4-(5-{4-[5-(2-异丁酰基氨乙基)-2-甲基-噻唑-4-基]苯氧基}戊氧基)-苯基氰化合物(14b)添加到20ml的二甲基甲酰胺中，并且该混合物被冷却到0℃。向在该混合物中添加139mg(0.78mmol)的烟酰氯和65mg(1.62mmol)的氢化钠，并且该混合物在室温下冷却8小时。该反应溶液用乙酸乙酯稀释，并且用纯净水冲洗。该有机层在无水硫酸镁上干燥，该溶剂从其中去除，并且该残渣通过柱层析法使用乙酸乙酯n-己烷:甲醇＝7:5:1比例的洗脱剂纯化，获得200mg(产率:53％)的目标化合物(29)。
1H-NMR(DMSO-d6)(ppm)0.62(d，3H)，0.86(d，3H)，1.22(s，2H)，1.57(m，2H)，1.79(m，5H)，2.56(s，2H)，2.66(s，1H)，2.98(m，2H)，3.15(m，1H)，3.21(m，1H)，3.42(m，1H)，3.63(m，1H)，4.02(t，2H)，4.09(m，2H)，6.91(d，2H)，6.98(d，2H)，7.09(d，4H)，7.23(d，2H)，8.59(d，2H)。
制备例7在反应方案7中的化合物(36)的制备 7-14-[5-(乙酰基-苯氧基)-戊氧基]-苯基氰(31) 将20g(147mmol)的4-羟苯乙酮溶解在200ml的二甲基甲酰胺中，并且将在制备例1-1中获得的33g(147mmol)的4-(5-氯戊氧基)-苯基氰化合物(4)和7g(176mmol)的氢氧化钠添加到其中。该混合物在100℃下搅拌6小时。该混合物被冷却到室温，用乙酸乙酯稀释，并且用水冲洗。该混合物在无水硫酸镁上干燥，该溶剂在减压下干燥，并且该残渣从50ml的甲醇中再结晶，获得33g(产率:60％)的目标化合物(31)。
1H-NMR(DMSO-d6)(ppm)1.56(m，2H)，1.80(m，4H)，2.51(s，3H)，4.08(m，4H)，7.02(d，2H)，7.09(d，2H)，7.75(d，2H)，7.92(d，2H)。
7-24-{5-[4-(2-乙氧羰基-乙酰基)苯氧基}戊氧基}-苯基氰(32) 将在制备例7-1中获得的5g(15.46mmol)的4-[5-(乙酰基-苯氧基)-戊氧基]-苯基氰化合物(31)溶解到30ml的二甲基甲酰胺和30ml的四氢呋喃(THF)中，并且将1.24g(77.31mmol)的氢化钠添加到其中。该混合物在室温下搅拌30分钟。将9.4ml的碳酸二乙酯添加到其中，并且该混合物在80℃下搅拌6小时，并且随后被冷却到室温。该反应溶液用乙酸乙酯稀释，用水冲洗，并且在无水硫酸镁上干燥，并且该溶剂从其中去除。该残渣通过柱层析法使用乙酸乙酯n-正己烷＝1:2比例的洗脱剂纯化，获得2.63g(产率:43％)的目标化合物(32)。
1H-NMR(DMSO-d6)(ppm)1.16(t，3H)，1.57(m，2H)，1.81(m，4H)，4.09-4.11(m，8H)，7.07(d，2H)，7.11(d，2H)，7.75(d，2H)，7.91(d，2H)。
7-32-溴-3-{4-[5-(4-氰基-苯氧基)-戊氧基]-苯基}-3-氧-丙酸乙酯(33) 将在制备例7-2中获得的12.12g(37.5mmol)的4-{5-[4-(2-乙氧羰基-乙酰基)苯氧基}戊氧基-苯基氰化合物(32)溶解到200ml的乙酸乙酯中，并且将17g(75mmol)的溴化铜(II)添加到其中。该混合物在70℃下回流8小时。该反应溶液被冷却到室温，并且在该反应中产生的盐被滤出。该乙酸乙酯层用碳酸氢钠溶液和氯化钠溶液冲洗。该有机层在硫酸镁上干燥，该溶剂从其中去除，并且该残渣从100ml的甲醇中再结晶，获得10g(产率66％)的目标化合物(33)。
1H-NMR(DMSO-d6)(ppm)1.18(t，3H)，1.59(m，2H)，1.82(m，4H)，4.56-4.61(m，6H)，5.46(m，1H)，7.07(d，2H)，7.11(d，2H)，7.75(d，2H)，7.91(d，2H)。
7-44-{5-[4-(5-乙氧羰基-2-甲基-噻唑-4-基)-苯氧基]戊氧基}-苯基氰(34) 将在制备例7-3中获得的1.4g(3mmol)的2-溴-3-{4-[5-(4-氰基-苯氧基)-戊氧基]-苯基}-3-氧-丙酸乙酯化合物(33)添加到50ml的乙醇中，并且将450mg(6mmol)的硫代乙酰胺添加到其中。该混合物在80℃下回流12小时。该反应溶液被冷却到室温，用乙酸乙酯稀释，并用碳酸氢钠溶液和氯化钠溶液冲洗。该有机层在硫酸镁上干燥，并且随后在减压下干燥，获得550mg(产率:41％)的目标化合物(34)。
1H-NMR(CDCl3)(ppm)1.28(m，3H)，1.68(m，2H)，1.84(m，4H)，2.75(s，3H)，4.00(m，4H)，4.08(m，2H)，6.91(m，4H)，7.72(d，2H)，7.89(d，2H)。
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