苯并环衍生物制作方法_黄振华专利（衍生物）-早鸽网

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苯并环衍生物制作方法

专利名称

苯并环衍生物制作方法
发明者

黄振华
公开日

2011年8月17日
申请日期

2011年1月30日
优先权日

2010年2月11日
申请人

山东轩竹医药科技有限公司
文档编号

A61P19/10GK102153538SQ201110036979
关键字

衍生物
权利要求

1.通式(I)所示的化合物，其药学上可接受的盐，其立体异构体或其溶剂化物2.如权利要求1所述的化合物，其药学上可接受的盐，其立体异构体或其溶剂化物其中=R1为未被取代或被卤素原子、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基或氨基磺酰基取代的(V6烷基、c3_6烯基或c2_6炔基，或未被取代或被ι 5个取代基V取代的芳香基Ch6烷基，所述取代基V独立地选自卤素原子、氰基、氰基Cp6烷基、c2_6炔基、C1^6烷基、卤代CV6烷基、C1^6烷氧基、卤代Ch6烷氧基、氨基、氨基(V6烷基、Ch6烷基氨基、二((V6烷基)氨基、羟基、羟基Ch6烷基、羧基、羧基CV6 烷基、氨基甲酰基、CV6烷基氨基甲酰基、C1^6烷基氨基磺酰基、羟基Ch6烷氧基、氨基Ch6烷氧基或羧基Ch6烷氧基；R2> R3> R4独立地为氢原子，卤素原子，氰基，氨基，羟基，CV6烷基，卤代CV6烷基，C1^6烷氧基，卤代Cp6烷氧基，羟基Ch6烷基或氨基Ch6烷基； X 为 0、S、NR5 或 CR6R7,R5为氢原子、CV6烷基、卤代Cp6烷基、C2_6烯基或C3_6环烷基， R6> R7独立地为氢原子、卤素原子、CV6烷基、卤代C1—6烷基、Cp6烷氧基、卤代C^6烷氧基、羟基Cp6烷基、氨基Ch6烷基或C3_6环烷基，或R6、R7与相连的碳原子一起形成C3_6环烷基或4-6元饱和氮杂环基；Y为0、S或NR8，R8为氢原子、氨基甲酰基、C1^6烷基羰基、C3_6环烷基、或未被取代或被卤素原子、羟基、氨基、羧基或氨基甲酰基取代的Cp6烷基、Cp6烷氧基、芳香基Cch6烷基或芳香基Cch6烷氧基；Q为未被取代或被1 5个取代基W取代的4-7元饱和或不饱和的至少含有一个氮原子的杂环基，所述取代基W独立地选自卤素原子、C V6烷基、卤代Cp6烷基、CV6烷氧基、卤代CV6烷氧基、氨基、氨基Cp6烷基、CV6烷基氨基、二(Cp6烷基)氨基、羟基、羟基Cp6烷基、羧基、羧基Cp6烷基、CV6烷氧羰基、C1^6烷基羰氧基、氨基甲酰基、氨基甲酰基Cp6烷基、C1^6烷基氨基甲酰基、C1^6烷基甲酰氨基、(V6烷基甲酰氨基Cp6烷基或亚氨基甲基3.如权利要求2所述的化合物，其药学上可接受的盐，其立体异构体或其溶剂化物其中，R1为C3_6烯基，C2_6炔基，或未被取代或被1 3个取代基V取代的苯基CV6烷基，所述取代基V独立地选自卤素原子、氰基、氰基CV6烷基、c2_6炔基、Cp6烷基、卤代CV6烷基、(V6烷氧基、卤代Ch6烷氧基、氨基、氨基CV6烷基、Ch6烷基氨基、二(Ch6烷基)氨基、羟基、羟基Ch6烷基、羧基、羧基Ch6烷基、氨基甲酰基、Ch6烷基氨基甲酰基或Ch6烷基氨基磺酰基；R2> R3> R4独立地为氢原子，卤素原子，氰基，氨基，羟基，CV6烷基，卤代CV6烷基，C1^6烷氧基，卤代Ch6烷氧基或羟基Ch6烷基； X 为 0、S、NR5 或 CR6R7,R5选自氢原子、CV6烷基、卤代Cp6烷基、C2_6烯基或C3_6环烷基， R6、R7独立地选自氢原子、卤素原子、Cp6烷基、卤代CV6烷基、Ch6烷氧基、卤代CV6烷氧基、羟基Ch6烷基、氨基Ch6烷基或C3_6环烷基，或R6、R7与相连的碳原子一起形成C3_6环烷基或5-6元饱和氮杂环基；Y为0、S或NR8，R8为氢原子、C3_6环烷基、或未被取代或被卤素原子、羟基、氨基、羧基或氨基甲酰基取代的Cp6烷基、CV6烷氧基、苯基Cch6烷基或苯基Cch6烷氧基；Q为未被取代或被1 3个取代基W取代的5-6元饱和或不饱和的至少含有一个氮原子的杂环基，所述取代基W独立地选自卤素原子、CV6烷基、卤代Ch6烷基、CV6烷氧基、卤代CV6烷氧基、氨基、氨基Cp6烷基、CV6烷基氨基、二(Cp6烷基)氨基、羟基、羟基Cp6烷基、羧基、羧基Cp6烷基、CV6烷氧基羰基、C1^6烷基羰氧基、氨基甲酰基、氨基甲酰基Cp6烷基、C1^6烷基氨基甲酰基、C1^6烷基甲酰氨基、(V6烷基甲酰氨基Cp6烷基或亚氨基甲基4.如权利要求3所述的化合物，其药学上可接受的盐，其立体异构体或其溶剂化物其中，R1为c3_4烯基，C2_4炔基，或未被取代或被1 3个取代基V取代的苯基CV4烷基，所述取代基V独立地选自卤素原子、氰基、氰基CV4烷基、c2_4炔基、Ci_4烷基、卤代CV4烷基、CV4烷氧基、卤代Cy烷氧基、氨基、氨基CV4烷基、Ci_4烷基氨基、二(Ci_4烷基)氨基、羟基、羟基Ci_4烷基、氨基甲酰基、CV4烷基氨基甲酰基或CV4烷基氨基磺酰基；R2> R3> R4独立地为氢原子，卤素原子，氰基，Ch烷基，卤代Ci_4烷基，CH烷氧基，卤代 (V4烷氧基或羟基(V4烷基； X 为 0、S、NR5 或 CR6R7,R5选自氢原子、CV4烷基、卤代Cy烷基、C2_4烯基或C3_6环烷基， R6、R7独立地选自氢原子、卤素原子、Ch烷基、卤代CV4烷基、CH烷氧基、卤代CV4烷氧基、羟基Cy烷基、氨基Cy烷基或C3_6环烷基，或R6、R7与相连的碳原子一起形成C3_6环烷基或5-6元饱和氮杂环基；Y为0、S或NR8，R8为氢原子或Cy烷基；Q为未被取代或被1 3个取代基W取代的5-6元饱和或不饱和的至少含有一个氮原子的杂环基，所述取代基W独立地选自卤素原子、CV4烷基、卤代Ci_4烷基、CV4烷氧基、卤代CV4烷氧基、氨基、氨基Cy烷基、CV4烷基氨基、羟基、羟基(V4烷基、羧基Cy烷基、C1^4烷氧基羰基、C1^4烷基羰氧基、氨基甲酰基、氨基甲酰基Cy烷基、C1^4烷基氨基甲酰基、C1^4烷基甲酰氨基、C1^4烷基甲酰氨基(V4烷基或亚氨基甲基5.如权利要求4所述的化合物，其药学上可接受的盐，其立体异构体或其溶剂化物其中，R1为丙烯基，丙炔基，或未被取代或被1 3个取代基V取代的苯基Cy烷基，所述取代基V独立地选自氟原子、氯原子、氰基、氰基甲基、乙炔基、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、氨基、氨甲基、甲氨基、二甲氨基、羟甲基、羟乙基、氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基或甲基氨基磺酰基；R2> R3> R4独立地为氢原子，氟原子，氯原子，氰基，甲基，三氟甲基，甲氧基，三氟甲氧基或羟甲基；X 为 0、S、NR5 或 CR6R7,R5选自氢原子、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、乙烯基或环丙烷基， R6、R7独立地选自氢原子、氟原子、甲基、乙基、氟甲基、三氟甲基、甲氧基、羟甲基或氨甲基，或R6、R7与相连的碳原子一起形成环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基或哌啶基； Y为0、S或NR8，R8为氢原子或甲基；Q为未被取代或被1 2个取代基W取代的吡咯烷基、吡咯基、咪唑烷基、吡唑基、4， 5- 二氢吡唑基、批唑烷基、1，2，4-三唑基、1，4-噁嗪基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，所述取代基W独立地选自氟原子、氯原子、甲基、氟甲基、甲氧基、氨基、氨甲基、甲氨基、羟基、羟甲基、羧甲基、甲氧羰基、乙酰氧基、氨基甲酰基、氨基甲酰基甲基、甲基氨基甲酰基、乙酰氨基、乙酰氨基甲基或亚氨基甲基6.如权利要求5所述的化合物，其药学上可接受的盐，其立体异构体或其溶剂化物其中，R1为未被取代或被1 3个取代基V取代的苄基，所述取代基V独立地选自氟原子、氰基、乙炔基、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基或甲氨基； R2、R3、R4独立地为氢原子，氟原子或甲氧基； X 为 0、S、NR5 或 CR6R7, R5选自氢原子、甲基、乙基或异丙基，R6> R7独立地选自氢原子、甲基，或R6、R7与相连的碳原子一起形成环丙烷基、环戊烷基或哌啶基； Y为0;Q为未被取代或被1 2个取代基W取代的吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基或哌嗪基，所述取代基W独立地选自氨基、甲氨基、羟基、羟甲基或氨基甲酰基7.如权利要求6所述的化合物，其药学上可接受的盐，其立体异构体或其溶剂化物 (R)-2-[[7-(3-氨基哌啶-1-基)-3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-1-基]甲基]苯甲腈，(R)-2-[[7’-(3-氨基哌啶-1-基)-2’_氧代螺[环丙烷-1，3’_ 二氢吲哚]-1’-基] 甲基]苯甲腈，(R) -2- [ [7 ’ - (3-氨基哌啶-1-基)-2 ’ -氧代螺[环戊烷-1，3 ’ - 二氢吲哚]-1’ -基] 甲基]苯甲腈，(R) -2- [ [7- (3-氨基哌啶-1-基)-2-氧代螺[二氢吲哚_3，4’ -哌啶]-1-基]甲基] 苯甲腈，(R)-2-[[7-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-IH-苯并[d]咪唑-1-基]甲基]苯甲腈，(R) -2-[[7- (3-氨基哌啶-1-基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-2，3- 二氢-IH-苯并[d] 咪唑-1-基]甲基]苯甲腈，(R) -2- [ [7- (3-氨基哌啶-1-基)-5-甲氧基-3-甲基-2-氧代-2，3- 二氢-IH-苯并 [d]咪唑-1-基]甲基]苯甲腈，(R)-I-甲基_4-[3-(甲氨基)哌啶-1-基]-3-(3，4，5-三甲氧基苄基)-IH-苯并[d] 咪唑-2(3H)_酮，3-(2，5-二氟苄基)-4- (3-羟基吡咯烷-1-基)-1-甲基-IH-苯并[d]咪唑-2 (3H)-酮， (R)-2-[ W-(3-氨基哌啶-1-基)-2-氧代苯并[d]噁唑-3 QH)-基]甲基]苯甲腈，4-[3-[3-(甲氨基)苄基]-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-4-基]哌嗪-1-甲酰胺，(R)-2-[ W-(3-氨基哌啶-1-基)-2-氧代苯并[d]噻唑-30H)-基]甲基]苯甲腈， 4-[3-(羟甲基)咪唑烷-1-基]_3-[3-(三氟甲氧基)苄基]苯并[d]噻唑-2(3H)_酮8.如权利要求1 7任一权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化物，其特征在于其药学上可接受的盐为苯甲酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、三氟乙酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐，精氨酸盐、葡甲胺盐、氨基葡萄糖盐或铵盐、锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锌盐、钡盐9.如权利要求1 7任一权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化物与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物，为药学上可接受的任一剂型10.如权利要求1 7任一权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化物在用于制备治疗和/或预防非胰岛素依赖性糖尿病的药物中的应用
技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及苯并环衍生物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化物，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备治疗和/或预防非胰岛素依赖性糖尿病的药物中的应用
背景技术

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法律状态

专利名称：苯并环衍生物的制作方法糖尿病是一种由于血糖失控高出正常水平所造成的全身慢性代谢性疾病。基本分为四类，包括1型(胰岛素依赖型)、11型(非胰岛素依赖型)、其它型和妊娠糖尿病。I型和II型糖尿病属于原发性糖尿病，是最常见的两种形式，由遗传和环境因素相互作用而引起。糖尿病的病因十分复杂，但归根到底是由于胰岛素绝对或相对缺乏，或胰岛素抵抗。其特点为由于胰岛素的绝对或相对不足和靶细胞对胰岛素的敏感性降低，引起碳水化合物、蛋白质、脂肪、电解质和水的代谢紊乱。近年来，由于生活水平的提高、饮食结构的改变、日趋紧张的生活节奏以及少动多坐的生活方式等诸多因素，全球糖尿病发病率增长迅速，糖尿病已经成为继肿瘤、心血管病变之后第三大严重威胁人类健康的慢性疾病。目前全球糖尿病患者已超过1. 2亿人，我国患者人群居世界第二。据统计，中国已确诊的糖尿病患者达4000多万，并以每年100万的速度递增。其中，I型糖尿病患者占10%，II型糖尿病患者占90%。糖尿病成了人们日益关注的公共卫生问题。目前I型糖尿病治疗药物主要是胰岛素制剂及其代用品；对于II型糖尿病的治疗，主要的药物是口服降糖药，大致分为磺脲类、双胍类、中药制剂、其他降糖药及辅助用药。虽然其具有良好的疗效，但药物在降低高血糖方面不能维持长期疗效，不能针对病因而有效缓解病情。许多抗糖尿病药物最初能够很好控制血糖，但随着用药治疗的延续则不能保持疗效，这就是人们采用联合疗法或改用其他不同类别药物的主要因素之一，而现有抗糖尿病药物缺乏长期有效的主要原因是由于它们的作用机制是增加靶组织对胰岛素作用的敏感性或提高胰腺产生胰岛素的活性，却对胰腺β细胞功能衰减这一糖尿病的根本病因缺乏靶向作用。二肽酶-IV (DPP-IV)在体内广泛存在，是一种涉及多种生物学功能的细胞表面蛋白，可以降解体内多种活性酶，如胰高血糖素样肽-Kglucagons-like peptide 1，GLP_1)、葡萄糖促胰岛素多肽(glucose-dependent insulinotropic polyp印tide,GIP)、神经肽、P 物质和趋化因子等。而GLP-1、GIP的缺乏都是II型糖尿病(即非胰岛素依赖型糖尿病) 的主要原因。DPP-IV抑制剂是新一代治疗糖尿病的药物。它通过抑制DPP-IV活性，保护了 GLP-I和GIP等的活性，促进胰岛素分泌，降低血糖，且不会引起低血糖、体重增加、水肿等副作用。其降糖作用在达到正常的血糖水平以后，不再继续发挥降糖作用，不会出现低血糖情况，并且长期使用，能够修复细胞的功能。西他列汀(sitagliptin)是第一个上市的DPP-IV抑制剂，2006年上市后迅速成为默克的一个重磅炸弹。2009年7月31日，FDA又批准阿斯利康和百时美施贵宝开发的沙格列汀(saxagliptin)上市。武田(Taketa)公司的SYR-322活性和选择性均优于西他列汀和沙格列汀，目前处于注册前。另外，还有3个药物处于phase III阶段勃明格殷格瀚的 BI-1356 (Iinagliptin)、辉瑞的 PF-734200 (gosogliptin)、phenomix 公司的 PHX1149(dutogliptin)。处于 phase II 的药物有 9 个，处于 phase I 的有 7 个本发明属于医药技术领域，具体涉及通式(I)所示的苯并环衍生物、其药学上可接受的盐、其水合物，及其异构体。其中R1、R2、R3、R4、Q、X和Y如说明书中所定义；本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备治疗和/或预防非胰岛素依赖性糖尿病的药物中的应用。

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