专利名称:异?唑烷酮衍生物及其生产方法本发明涉及新的2-(4-取代的乙烯基硫基乙酰氨基-3-氧代-2-异噁唑烷基)-5-氧代-2-四氢呋喃甲酸，和它的盐和酯，以及它们的制备方法。近来，从一种新的微生物品种获得了一种新的抗菌素TAN-588(在下文的某些实例中简称为TAN-588)，这种抗菌素对革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌显示出抗菌活性，上述微生物品种属于稳杆菌属和溶性细菌属，由土壤中离析出来。此后，发现抗菌素TAN-588具有特殊的如2-〔(4S)-4-乙酰氨基-3-氧代-2-异噁唑烷基〕-5-氧代-2-四氢呋喃甲酸的骨架。本发明的目的就是制备表现出有用的抗菌活性的新的2-(4-取代的乙烯基硫基乙酰氨基-3-氧代-2-异噁唑烷基)-5-氧代-2-四氢呋喃甲酸衍生物。本发明人合成了显示抗菌活性的抗菌素TAN-588的衍生物，结果发现上述衍生物具有优良的抗菌活性。继该发明之后又做了进一步的研究，从而完善了本发明。本发明在于提供式(Ⅰ)表示的化合物及其盐和酯， 其中R1、R2和R3各自独立地表示氢，卤素，氰基或氨基甲酰基，n表示整数0、1或2;本发明还在于提供制备式(Ⅰ)化合物及其盐和酯的方法，其特征在于使式(Ⅱ)化合物、它的盐或酯，与式(Ⅲ)化合物或其羧基上的活泼衍生物反应， 其中R1、R2、R3和n的意义同上，然后，需要时再将反应产物氧化。下面对式(Ⅰ)化合物作更详细的描述。R1、R2和R3表示的卤素例如是氟、氯、溴或碘。R1、R2和R3表示的氨基甲酰基可有一个或两个取代基，例如低级(C1-6)烷基，任选地取代的苯基或芳烷基(苄基，苯乙基等)，或者可以和氨基甲酰基的氮原子一起形成含氮的5员至7员环(吡咯烷，哌啶，吗啉，N-甲基哌嗪，六亚甲基亚胺等)。
硫原子可为硫醚形式(n＝0)，亚砜形式(n＝1)，或砜(n＝2)的形式。
根据取代和取代基的情况，取代的乙烯可取其几何异构体形式，该情况下，异构体可以是(E)或(Z)异构体。
式(Ⅰ)化合物可在羧基位置成盐，例如药理学上可以接受的盐类，包括与碱金属(钠，钾等)或碱土金属(钙等)所成的盐。
式(Ⅰ)化合物可以在其羧基位置成酯。这个酯基含有一个任选地取代的1～10个碳的烷基，链烯基，芳基，环烷基，杂环，甲硅烷基等。
这种酯的实际例子有甲基酯，乙基酯，正丙基酯，异丙基酯，叔丁基酯，叔戊基酯，苄基酯，4-溴苄基酯，4-硝基苄基酯，2-硝基苄基酯，3，5-二硝基苄基酯，4-甲氧基苄基酯，二苯甲基酯，苯甲酰甲基酯，4-溴苯甲酰甲基酯，苯基酯，4-硝基苯基酯，甲氧甲基酯，甲氧乙氧甲基酯，乙氧甲基酯，苄氧甲基酯，乙酰氧基甲基酯，新戊酰氧基甲基酯，2-甲磺酰基乙基酯，2-三甲基甲硅烷基乙基酯，甲硫基甲基酯，三苯甲基酯，2，2，2-三氯乙基酯，2-碘乙基酯，环己基酯，环戊基酯，烯丙基酯，肉桂基酯，4-吡啶甲基酯，2-四氢呋喃基酯，2-四氢呋喃基酯，三甲基甲硅烷基酯，叔丁基二甲基甲硅烷基酯，叔丁基二苯基甲硅烷基酯，乙酰基甲基酯，4-硝基苯甲酰基甲基酯，4-甲磺酰基苯甲酰基甲基酯，邻苯二甲酰亚氨基甲基酯，丙酰氧基甲基酯，1，1-二甲基丙基酯，3-甲基-3-丁烯基酯，琥珀酰亚氨基甲基酯，3，5-二叔丁基-4-羟基苄基酯，甲磺酰基甲基酯，苯磺酰基甲基酯，苯硫基甲基酯，亚氨基甲基氨基乙基酯，1-亚氨基乙氨基乙基酯，二甲氨基乙基酯，吡啶-1-氧-2-甲基酯，甲基亚磺酰基甲基酯，双-(4-甲氧基苯基)甲基酯，2-氰基-1，1-二甲基乙基酯，叔丁氧羰基甲基酯，苯甲酰氨基甲基酯，1-乙酰氧基乙基酯，1-异丁酰氧基乙基酯，1-乙氧羰氧基乙基酯，1-环己氧羰氧基乙基酯，苯酞酯(1，3-二氢-3-氧代-1-异苯并呋喃基酯)，4-叔丁基苄基酯，5-茚满基酯，5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基甲基酯，5-叔丁基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基甲基酯等。
在R1、R2和R3中有一个或两个带有取代基的那些式(Ⅰ)化合物较好。较好的取代基是下述基团的配合一个或两个卤原子(尤其是氯)，一个卤原子(尤其是氟)和一个氨基甲酰基(尤其是未取代的)，一个氰基等等。
R1和R2的其中一个是氨基甲酰基，而另一个是氟，以及，当R3是氢，R1是氨基甲酰基而R2是氟(Z异构体)的式(Ⅰ)化合物也是较好的。
对于硫原子，当它是硫醚时(n＝0)特别可取。
式(Ⅰ)化合物的羧基最好是盐或酯的形式。如果是盐，与碱金属(尤其是钠)所成的盐较好，而如果是酯，最好该酯的残基是羰氧基取代的亚甲基(当进一步取代时，亚甲基变成次甲基)，例如新戊酰氧基甲基酯，1-(乙氧羰基氧基)乙基酯，1-(环己氧基羰基氧基)乙基酯，1，3-二氢-3-氧代-1-异苯并呋喃基酯等都是较好的。
制备式(Ⅰ)化合物的方法示意如下页，例如
其中R1、R2、R3和n的意义同上，R4′表示该处形成分子内盐或为一羧基保护基，R4表示一个酯残基。
羧基保护基R4′本身可能是已知的一种基团，如二苯甲基，对硝基苄基等。
需要氧化时，原料中的n是n-1或n-2。
制备本发明式(Ⅰ)化合物的方法详述如下。
将式(Ⅱ)化合物与式(Ⅲ)化合物进行反应以制备式(Ⅳ)化合物的酰胺化反应通常在溶剂中进行。式(Ⅲ)化合物可以自由酸或羧基上的活泼衍生物形式参加反应。作为自由酸进行反应时，可与式(Ⅱ)化合物在缩合剂存在下反应。缩合剂的例子有碳化二亚胺，如N，N′-二环己基碳化二亚胺，羰基二咪唑，1-乙氧羰基-2-乙氧基-1，2-二羟基喹啉，二苯基磷酰叠氮化物等。作为羧基上的活泼衍生物，例如可采用酰卤，酸酐，酰胺化合物，活性酯，活性硫酯等。下面专门叙述这些活泼衍生物。
1)酰卤此处可以采用的酰卤，例如有酰氯，酰溴等。
2)酸酐此处可采用的酸酐，例如有单烷基碳酸的混合酸酐，含有脂肪羧酸(如乙酸，新戊酸，戊酸，异戊酸，三氯乙酸等)的混合酸酐，含有芳香羧酸(如苯甲酸等)的混合酸酐或对称型酸酐。
3)酰胺化合物此处可采用的酰胺化合物，有在环上氮原子上连有酰基的化合物，例如与吡唑，咪唑，4-取代的咪唑，二甲基吡唑，苯并三唑等杂环的氮原子相连的酰胺化合物。
4)活性酯作为活性酯，例如可以用甲基酯，乙基酯，甲氧基甲酯，炔丙基酯，4-硝基苯基酯，2，4-二硝基苯基酯，三氯苯基酯，五氯苯基酯，甲磺酰基苯基酯等酯类，以及与1-羟基-1H-2-吡啶酮，N-羟基玻璃酰亚胺，1-羟基苯并三唑，N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二羧酰亚胺，N-羟基邻苯二甲酰亚胺等所形成的酯。
5)活性硫酯作为活性硫酯，例如可以用与杂环硫醇，如2-吡啶基硫醇，2-苯并三唑基硫醇等，所形成的硫酯。
根据羧酸类型，适当选择上述各种活性衍生物。
某些情况下，这一反应是在有碱存在时进行的。可以利用的碱例如有脂肪叔胺(如三甲胺，三乙胺，三丙胺，三正丁基胺等)，叔胺如N-甲基哌啶，N-甲基吡咯烷，环己基二甲胺，N-甲基吗啉等。二烷基胺如二正丁基胺，二异丁基胺，二环己基胺等，芳香胺如吡啶，二甲基吡啶，2，4，6-三甲基吡啶等，碱金属如锂、钠、钾等的氢氧化物或碳酸盐以及碱土金属如钙、镁等的氢氧化物或碳酸盐等等。
在这个操作过程中，反应物比例通常是每一摩尔化合物(Ⅱ)用1摩尔羧酸活性衍生物，但除非对反应有不利影响，活性衍生物可以过量使用。在使用碱时，相对每一摩尔原料化合物(Ⅱ)，通常的用量是1～30摩尔，最好是1～10摩尔，这要根据所用原料化合物(Ⅱ)的类型，所用羧酸活性衍生物的种类和其它反应条件而变化。这一反应通常在溶剂中进行。所用的溶剂例如有通常的溶剂，或单独或混合使用，象醚类如二恶烷，四氢呋喃，乙醚，二异丙醚，环氧丙烷，环氧丁烷等，酯类如乙酸乙酯，甲酸乙酯等，卤代烃如氯仿，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，1，1，1-三氯乙烷等，烃类如苯，甲苯，正己烷等，酰胺类如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺等，或腈类如乙腈等等。在上述碱中，也可以使用液体碱，使它们起到碱和溶剂双重作用。反应温度不受特别限制，根据反应进行情况而定，但通常在约-50℃～150℃进行反应，最好在-30℃～80℃。反应通常在几十分钟到几十小时内到达终点，随着所用的原料和碱、反应温度和溶剂种类而变化，但某些情况下需要几十天。
在化合物(Ⅳ)中，在需要时R4′要经受去保护反应，而得到化合物(Ⅴ)。至于消除上述保护基的方法，可选用通常的例如用酸消除保护基的操作过程，或者在对反应体系不产生影响的条件下选用还原方法消除保护基，都是适宜的。使用酸消除法时，例如可以用无机酸如盐酸，硫酸，磷酸等，也可用有机酸如甲酸，乙酸，三氟乙酸，丙酸等，以及酸性离子交换树脂，要依反应条件而有所不同。特别是在苯甲醚存在下使用三氟乙酸更好。
在用还原方法时，只要能使乙烯基不被还原，任何条件都可使用，例如可以采取使用金属(如锡，锌等)或金属化合物(如二氯化铬，乙酸铬等)和一种酸(有机或无机酸，如乙酸、丙酸、盐酸等)的方法，也可采取在催化还原用的金属催化剂等存在下进行还原的方法。催化还原过程所用的催化剂例如包括铂催化剂如铂铅，铂绒，铂黑，氧化铂，胶态铂等，钯催化剂如海绵状钯，钯黑，氧化钯，钯硫酸钡，钯碳酸钡，钯碳，钯硅胶，胶态钯等，还原镍，氧化镍，阮内镍，Urushibara镍等。在用金属和酸进行还原的过程中，采用了金属(如铁，铬等)和一种无机酸(如盐酸等)或有机酸。(如甲酸，乙酸，丙酸等)。还原的操作过程通常在溶剂中进行，而在用催化还原的操作过程中，例如常常使用醇类如甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇等，乙酸乙酯，及类似物。在使用金属和酸的操作过程中，常使用水，丙酮等，所用的酸是液态的，酸本身可以用作溶剂。在使用酸的操作过程中和用还原方法的操作过程中，反应温度通常是在冷却到室温的范围内。
必要时，可将化合(Ⅳ)(其中n＝0，1)进行氧化得到化合物(Ⅵ)(其中n＝1或2)。最好使用温和的氧化剂，例如过苯甲酸，臭氧，过氧化氢，二氧化硒，m-高碘酸钠等，使用取代的过苯甲酸如间氯过苯甲酸等更好。反应在溶剂中于-50℃～50℃下进行几分钟至几小时。所用的溶剂是水，醇，二氯甲烷等。氧化剂的用量范围从与化合物(Ⅳ)等当量到过量，但以不对反应体系产生不利影响为限度。
化合物(Ⅵ)经过上述去保护基反应得到化合物(Ⅴ)。
必要时，化合物(Ⅴ)经过酯化反应得到化合物(Ⅰ)(其中R不表示氢或一种盐)。
酯化反应例如可采用下述操作进行。
1)使化合物(Ⅴ)与重氮烷如重氮甲烷，苯基重氮甲烷，二苯基重氮甲烷等在一种溶剂如四氢呋喃，二噁烷，乙酸乙酯，乙腈等中进行反应，温度在0℃到它的回流温度范围内，反应约进行2分钟到2小时。
2)使化合物(Ⅴ)的碱金属盐与活性烷基卤(如碘甲烷，苄基溴，对硝基苄基溴，间苯氧基苄基溴，对叔丁基苄基溴，新戊酰氧基甲基氯等)反应。参照适宜的反应条件在一种溶剂(如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，六甲基磷酰胺等)中，在约0℃～60℃下，使反应进行约2分钟到4小时。在反应溶液中共存的三乙胺不会对反应产生不利影响。
3)使化合物(Ⅴ)与一种醇(如甲醇，乙醇，苯甲醇等)反应。该反应在碳化二亚胺缩合剂(如二环己基碳化二亚胺)存在下，在约0℃到所用溶剂的回流温度范围内进行15分钟到18小时。可用氯仿，二氯甲烷，二氯乙烷等作溶剂。
4)化合物(Ⅴ)与酰氯(如氯甲酸乙酯，氯甲酸苄酯等)反应所生成的化合物(Ⅴ)的酸酐，在上文3)中介绍的反应条件下，再与上文3)中提到的那些醇反应。上述酸酐可用下述方法制得在溶剂(如四氢呋喃，二氯甲烷等)中，在25℃到回流温度下，使化合物(Ⅴ)与酰氯反应约15分钟到10小时。
5)在例如三乙胺存在下，在溶剂(如二氯甲烷，氯仿，四氢呋喃等)中，在约0℃到回流温度范围内，使化合物(Ⅴ)与硅烷化试剂(如三甲基甲硅烷基氯或叔丁基二甲基甲硅烷基氯)反应约15分钟到16小时。
在本发明的方法中，化合物(Ⅱ)可以用抗菌素TAN-588(2-〔(4S)-4-乙酰氨基-3-氧代-2-异噁唑烷基〕-5-氧代-2-四氢呋喃甲酸)，它的盐、酯，或它们的N-脱乙酰基衍生物作原料制得。
这些原料化合物都是已知物，它们的制备方法及物理一化学性质记述在欧洲专利公告(公开)号157544中。
用式(Ⅲ)表示的原料化合物也是已知物，它们的制备方法等记述在欧洲专利公告(公开)号107928等中。
这样得到的目标化合物(Ⅰ)可以用已知方法分离和纯化，如浓缩，相转移，溶剂萃取，冷冻干燥，结晶，重结晶，分馏，色谱法等。
基本骨架中有两个不对称碳原子存在，使得目标化合物(Ⅰ)理论上有四种立体异构体，它们的各立体异物体及其混合物都在本发明的范围内。同样，酯残基中不对称碳原子的出现或亚砜基中异构体的出现，以及其混合物也都包括在本发明范围内。当上述反应产生这些异构体的混合物时，它们的各立体异构体可以用通常方法加以分离，如各种色谱法，重结晶法等等。
某些情况下，本发明的化合物(Ⅰ)可与碱作用形成盐。
当以游离酸形式制得本发明化合物(Ⅰ)时，可用通常方法使其成为盐，或者以盐的形式制得的化合物(Ⅰ)，可用通常方法转变为游离酸形式。
在某些情况下，化合物(Ⅰ)形成一种分子内盐，这种盐也包括在本发明范围内。
化合物(Ⅰ)的立体异构体，不论单独存在还是作为混合物，都可用作药物制剂。
这样制得的化合物(Ⅰ)可用作药物，例如对某些种类的革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌具有抗菌活性。
化合物(Ⅰ)的生物性质记述如下，典型的式(Ⅰ)化合物对各种微生物显示了表1所示的抗菌谱。
表1〔最小生长抑制浓度＊(μg/ml)〕化合物＊＊受试微化合物 1b 6b 9b 10b 15 对照金黄色葡萄球菌 0.2 ＜0.1 ＜0.1 0.78 0.78 100FDA209P大肠杆菌NIHJ JC-2 3.13 1.56 6.25 6.25 6.25 ＞100肺炎克氏杆菌DT 3.13 3.13 3.13 6.25 6.25 ＞100绿脓杆菌IFO 3455 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100＊培养基Trypticase soy琼脂细菌接种量108CFU/ml＊＊化合物编号相应于实施例中参照的号码。以已知抗菌素TAN-588的脱乙酰化合物(参见例11，欧洲专利公告(公开)号157544)作为对照物。
如上述，本发明化合物(Ⅰ)，它的盐和酯，对某些种类的革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌显示出抗菌活性，此外，还是低毒的。因此，它们可用作抗菌剂或用作细菌感染的治疗药物，用于治疗细菌引起的哺乳动物(如老鼠，大鼠，狗，猫猪，人类)的感染疾病(如呼吸道感染，尿道感染，生脓疾病，胆管感染，intratestinal(注)感染，产科的感染，妇科感染，外科感染等)。
化合物(Ⅰ)或其盐的日剂量是大约2～100mg化合物(Ⅰ)/kg，最好是大约5～40mg/kg。
(注)intratestinal疑为intra-intestinal(肠内的)之误-校者至于化合物(Ⅰ)的用药途径，化合物(Ⅰ)或其药物学可接受的盐可以用通常的方法，与适宜的药物学可接受的载体，赋形剂或稀释剂一起加工成口服剂型，如片剂、颗粒剂，胶丸或剂，也可以用通常方法加工成注射用溶液，然后配入通常方法制备的无菌载体，以供非肠道使用。
在生产上述口服药物制剂(如片剂)时，最好将粘合剂(如羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，聚乙二醇等)，崩解剂(如淀粉，羧甲基纤维素钙等)，赋形剂(如乳糖，淀粉等)，润滑剂(如硬脂酸镁，滑石等)及类似物一起加工进去。
在制造非口服或非肠道的药物制剂(如注射液)时，最好适当地与等渗剂(如葡萄糖，D-山梨(糖)醇，D-甘露醇，氯化钠等)，保存剂(如苄醇，氯丁醇，对氧苯甲酸甲酯，对氧苯甲酸丙酯等)，缓冲剂(如磷酸缓冲液，乙酸钠缓冲液等)及类似物一起加工配制。
实施例下面的实施例将对本发明进一步详细阐述，但无意对本发明加以限制。
NMR谱中所用的缩写有如下意义S单峰 d双峰 dd两次分裂的双峰 t三重峰q四重峰 m多重峰 b宽峰实施例1制备2｛(4S)-4-〔(Z)-2-氯乙烯基硫基乙酰氨基〕-3-氧代-2-异噁唑烷基｝-5-氧代-2-四氢呋喃甲酸钠(化合物(1b)〕(a)在152mg(Z)-2-氯乙烯基硫代乙酸和6ml N，N-二甲基甲酰胺(DMF)所成的溶液中加入230mg N，N′-二环己基碳化二亚胺(DCC)和150mg 1-羟基苯并三唑(HOBT)。在室温搅拌混合物10分钟，往其中加入300mg TAN-588的脱乙酰基化合物的二苯甲基酯(2-〔(4S)-4-氨基-3-氧代-2-异噁唑烷基〕-5-氧代-2-四氢呋喃甲酸二苯甲酯)，然后搅拌1小时。反应溶液用乙酸乙酯稀释，滤出生成的沉淀。滤液用水洗并干燥(Na2SO4)，然后蒸去溶剂。残余物经硅胶柱层析，用乙酸乙酯-正己烷(4∶3)洗脱，得342mg 2-｛(4S)-4-〔(Z)-2-氯乙烯基硫基乙酰氨基〕-3-氧代-2-异噁唑烷基｝-5-氧代-2-四氢呋喃甲酸二苯甲酯〔化合物(1a)〕。
IRνKBrmaxcm-13340，1780，1720，1680，1520，1180，1050NMR(90MHz，CDCl3)δ2.32-3.40(4H，m)，3.37(2H，s)，3.91-4.20(1H，m)，4.52-5.01(2H，m)，6.12(1H，d，J＝6Hz)，6.33(1H，d，J＝6Hz)，6.82(1H，s)，7.22-7.43(10H，m)(b)将200mg上面得以的化合物(1a)和15ml二氯甲烷所成的溶液冷却到-10°～-15℃，往其中加入0.35ml三氟乙酸和0.29ml苯甲醚，然后搅拌5小时。将该混合物减压浓缩至干，用正己烷洗涤，再溶于乙酸乙酯中。往此溶液中加入含有40mg碳酸氢钠的3ml水。将水层分出并用XAD-2(由美国Rohm和Haas公司生产)进行柱层析。用10%乙醇洗脱出的各液分经合并和浓缩，再冷冻干燥得85mg标题化合物(1b)。
IRνKBrmaxcm-13450，1780，1720，1650，1380，1190，1110，1030NMR(100MHz，D2O)δ2.45-3.30(4H，m)，3.64(2H，s)，4.02-4.33(1H，m)，4.61-4.82(1H，m)，4.97-5.24(1H，m)，6.33(1H，d，J＝6Hz)，6.58(1H，d，J＝6Hz)
实施例2制备2-｛(4S)-〔(Z)-2-氯乙烯基硫基乙酰氨基〕-3-氧代-2-异噁唑烷基〕-5-氧代-2-四氢呋喃甲酸新戊酰氧甲酯〔化合物(2)〕往237mg由实施例1得到的化合物(1b)和5ml DMF所成的溶液中，加入0.18ml新戊酰氧基甲基氯，将混合物在室温搅拌24小时。将反应溶液倒入水中，用乙酸乙酯萃取。用水洗有机层，然后干燥(Na2SO4)，蒸除溶剂。残余物经硅胶柱层析，用乙酸乙酯-正己烷(2∶1)洗脱，得168mg标题化合物(2)。
IRνKBrmaxcm-13300，1800，1750，1660，1530，1180，1120，1030NMR(90MHz，CDCl3)δ1.23(9H，s)，2.31-3.39(4H，m)，3.48(2H，s)，4.01-4.55(1H，m)，4.65-5.07(2H，m)，5.83(2H，s)，6.19(1H，d，J＝6Hz)，6.41(1H，d，J＝6Hz)实施例3制备2-｛(4S0-4-〔(Z)-2-氯乙烯基硫基乙酰氨基〕-3-氧代-2-异噁唑烷基｝-5-氧代-2-四氢呋喃甲酸的1-〔(乙氧羰基)氧基〕乙基酯〔化合物(3)〕往115mg由实施例1得到的化合物(1b)和2ml DMF所成的溶液中，加入0.2ml 1-〔(乙氧羰基)氧基〕乙基碘。混合物在室温下搅拌2.5小时，然后用类似实施例2的操作方法处理，得88mg标题化合物(3)。
IRνKBrmaxcm-13350，1800，1760，1680，1530，1180，1160，1050NMR(90MHz，CDCl3)δ1.29(3H，t，J＝7Hz)，2.53(3H，d，J＝7Hz)，2.38-3.48(4H，m)，3.42(2H，s)，3.98-4.31(3H，m)，4.62-5.12(2H，m)，6.16(1H，d，J＝6Hz)，6.38(1H，d，J＝6Hz)，6.78(1H，q，J＝7.12Hz)实施例4制备2-｛(4S)-4-〔(Z)-2-氯乙烯基硫基乙酰氨基〕-3-氧代-2-异噁唑烷基｝-5-氧代-2-四氢呋喃甲酸的1-〔(环己氧羰基)氧基〕乙基酯〔化合物(4)〕往174mg由实施例1所得化合物(1b)和4ml DMF所成的溶液中，加入0.3ml 1-〔(环己氧羰基)氧基〕乙基碘。室温下搅拌该混合物24小时，然后用类似实施例2的操作方法处理，得118mg标题化合物(4)。
IRνKBrmaxcm-13350，1800，1760，1680，1530，1180，1160，1050NMR(90MHz，CDCl3)δ1.12-1.99(10H，m)，1.55(3H，d，J＝6Hz)，2.32-3.53(4H，m)，3.41(2H，s)，3.92-4.20(1H，m)，4.41-4.90(3H，m)，6.11(1H，d，J＝6Hz)，6.21(1H，q，J＝6.12Hz)，6.72(1H，d，J＝6Hz)实施例5制备2-｛(4S)-4-〔(Z)-2-氯乙烯基硫基乙酰氨基〕-3-氧代-2-异噁唑烷基｝-5-氧代-2-四氢呋喃甲酸的1，3-二氢-3-氧代-1-异苯并呋喃基酯〔化合物(5)〕往100mg由实施例1所得化合物(1b)和2ml DMF所成的溶液中，加入81mg3-溴苯酞。将混合物在室温搅拌24小时，用类似实施例2的操作方法处理，得81mg标题化合物(5)。
IRνKBrmaxcm-13350，1800-1750，1670，1530，1180，1050，980NMR(90MHz，CDCl3)δ2.40-3.41(4H，m)，3.48(2H，s)，4.05-4.31(1H，m)，4.62-5.17(2H，m)，6.19(1H，d，J＝6Hz)，6.41(1H，d，J＝6Hz)，7.46(1H，s)，7.63-8.01(4H，m)实施例6制备2-〔(4S)-4-(2，2-二氯乙烯基硫基乙酰氨基)-3-氧代-2-异噁唑烷基〕-5-氧代-2-四氢呋喃甲酸钠〔化合物(66)〕按类似于实施例1(a)的操作方法，用187mg 2，2-二氯乙烯基硫基乙酸和320mg TAN-588的脱乙酰基化合物的二苯甲基酯，得330mg 2-〔(4S)-4-(2，2-二氯乙烯基硫基乙酰氨基)-3-氧代-2-异噁唑烷基〕-5-氧代-2-四氢呋喃甲酸的二苯甲基酯〔化合物(6a)〕。
IRνKBrmaxcm-13350，1770，1720，1680，1520，1180，1050NMR(90MHz，CDCl3)δ2.32-3.30(4H，m)，3.36，3.40(2H，each s)，3.97-4.22(1H，m)，4.53-5.08(2H，m)，6.40(1H，s)，6.93(1H，s)，7.19-7.55(10H，m)
按类似于实施例1(b)的操作方法，用200mg化合物(6a)，得67mg标题化合物(6b)。
IRνKBrmaxcm-13400，1780，1730，1650，1380，1190，1110，1030，910NMR(90MHz，D2O)δ2.36-3.35(4H，m)，3.64(2H，s)，4.07-4.35(1H，m)，4.61-4.82(1H，m)，4.97-5.22(1H，m)，6.70(1H，s)实施例7制备2-〔(4S)-4-(2，2-二氯乙烯基亚磺酰酰基乙酰氨基)-3-氧代-2-异噁唑烷基〕-5-氧代-2-四氢呋喃甲酸钠〔化合物(7B)〕(a)往608mg由实施例6(a)所得化合物(6a)和36ml二氯甲烷所成的溶液中，加入265mg间氯过苯甲酸(纯度70%)。将该混合物在0℃搅拌5分钟，再在室温搅拌30分钟，用乙酸乙酯萃取。有机层经碳酸氢钠水溶液洗涤后干燥(Na2SO4)。蒸除溶剂后得540mg 2-〔(4S)-4-(2，2-二氯乙烯基亚磺酰基乙酰氨基)-3-氧代-2-异噁唑烷基〕-5-氧代-2-四氢呋喃甲酸二苯甲酯〔化合物(7a)〕。
IRνKBrmaxcm-13340，1770，1730，1680，1570，1180，1050NMR(90MHz，CDCl3)δ2.25-3.60(4H，m)，3.34，3.53(2H，each s)，3.91-4.22(1H，m)，4.49-5.08(2H，m)，7.00(1H，s)，7.04，7.05(1H，each s)，7.29-7.50(10H，m)
(b)按类似于实施例1(b)的操作方法，用200mg上述化合物(7a)，得98mg标题化合物(7b)。
IRνKBrmaxcm-13450，1780，1720，1650，1380，1190，1040，910NMR(100MHz，D2O)δ2.42-3.20(4H，m)，4.10-4.39(1H，m)，4.51-4.80(1H，m)，4.11，4.27(2H，each s)，4.92-5.28(1H，m)，7.24(1H，s)实施例8制备2-〔(4S)-4-(2，2-二氯乙烯基磺酰基乙酰氨基)-3-氧代-2-异噁唑烷基〕-5-氧代-2-四氢呋喃甲酸钠〔化合物(8b)〕(a)往340mg例7(a)中制得的化合物7(a)和15ml二氯甲烷所成的溶液中，加入173mg间氯过苯甲酸(纯度70%)。将该混合物在0℃搅拌5分钟，再在室温搅拌5小时。按类似于实施例7(a)的方法处理所得混合物，得到100mg 2-〔(4S)-4-(2，2-二氯乙烯基磺酰基乙酰氨基)-3-氧代-2-异噁唑烷基〕-5-氧代-2-四氢呋喃甲酸二苯甲酯〔化合物(8a)〕。
(b)按类似实施例1(b)的操作方法，用100mg化合物(8a)，得45mg标题化合物(8b)。
IRνKBrmaxcm-13400，1780，1720，1650，1380，1330，1190，1140，1030，920NMR(90MHz，D2O)δ2.40-3.30(4H，m)，4.10-4.48(1H，m)，4.59-4.88(2H，s，1H，m)，4.92-5.27(1H，m)，7.28(1H，s)
实施例9制备2-｛(4S)-4-〔(Z)-1，2-二氯乙烯基硫基乙酰氨基〕-3-氧代-2-异噁唑烷基｝-5-氧代-2-四氢呋喃甲酸钠〔化合物9(b)〕(a)按类似实施例1(a)的操作方法，用187mg(Z)-1，2-二氯乙烯基硫代乙酸和320mg TAN-588的脱乙酰基化合物的二苯甲基酯，得到358mg的2-｛(4S)-4-〔(Z)-1，2-二氯乙烯基硫基乙酰氨基〕-3-氧代-2-异噁唑烷基｝-5-氧代-2-四氢呋喃甲酸二苯甲酯〔化合物(9a)〕。
IRνKBrmaxcm-13340，1770，1720，1680，1520，1180，1050NMR(90MHz，CDCl3)δ2.15-3.52(4H，m)，3.67(2H，s)，3.91-4.20(1H，m)，4.53-4.98(2H，m)，6.50(1H，s)，6.99(1H，s)，7.21-7.45(10H，m)(b)按类似实施例1(b)的操作方法，用200mg化合物(9a)，得67mg标题化合物(9b)。
IRνKBrmaxcm-13400，1780，1730，1650，1380，1190，1110，1030，910NMR(90MHz，D2O)δ2.42-3.32(4H，m)，3.82(2H，s)，4.00-4.34(1H，m)，4.61-4.82(1H，m)，4.85-5.48(1H，m)，6.83(1H，s)
实施例10制备2-｛(4S)-4-〔(Z)-1，2-二氯乙烯基亚磺酰基乙酰氨基〕-3-氧代-2-异噁唑烷基｝-5-氧代-2-四氢呋喃甲酸钠〔化合物(10b)〕(a)按类似实施例7(a)的操作方法，用328mg由实施例9(a)中制得的化合物(9a)，得到240mg的2-｛(4S)-4-〔(Z)-1，2-二氯乙烯基亚磺酰基乙酰氨基〕-3-氧代-2-异噁唑烷基｝-5-氧代-2-四氢呋喃甲酸二苯甲酯〔化合物(10a)〕。
IRνKBrmaxcm-13340，1770，1730，1680，1540，1180，1050NMR(90MHz，CDCl3)δ2.18-3.60(4H，m)，3.73，3.79(2H，each s)，3.94-4.20(1H，m)，4.49-5.18(2H，m)，6.75，6.77(1H，each s)，7.0(1H，s)，7.22-7.53(10H，m)(b)按类似实施例1(b)的操作方法，用240mg的化合物(10a)，得118mg标题化合物(10b)。
IRνKBrmaxcm-13450，1780，1730，1650，1380，1190，1110，1040，910NMR(90MHz，D2O)δ2.42-3.24(4H，m)，4.09-4.35(1H，m)，4.18(2H，s)，4.51-4.80(1H，m)，4.92-5.28(1H，m)，7.25(1H，s)
实施例11制备2-｛(4S)-4-〔(Z)-2-氨基甲酰基-2-氟乙烯基硫基乙酰氨基〕-3-氧代-2-异噁唑烷基｝-5-氧代-2-四氢呋喃甲酸钠〔化合物(11b)〕(a)按类似实施例1(a)的操作方法，用179mg的(Z)-2-氨基甲酰基-2-氟乙烯基硫基乙酸和356mg TAN-588的脱乙酰基化合物的二苯甲基酯，得358mg 2-｛(4S)-4-〔(Z)-2-氨基甲酰基-2-氟乙烯基硫基乙酰氨基〕-3-氧代-2-异噁唑烷基｝-5-氧代-2-四氢呋喃甲酸二苯甲酯〔化合物(11a)〕。
IRνKBrmaxcm-13320，1770，1720，1670，1620，1400，1180，1050NMR(90MHz，CDCl3+d8-DMSO)δ2.28-3.42(4H，m)，3.52(2H，s)，3.98-4.25(1H，m)，4.48-5.02(2H，m)，6.99(1H，s)，6.98-7.50(11H，m)(b)按类似实施例1(b)的操作方法，用200mg上述化合物(11a)，得90mg标题化合物(11b)。
IRνKBrmaxcm-13400，1780，1720，1680，1650，1400，1190，1030NMR(100MHz，D2O)δ2.43-3.36(4H，m)，3.80(2H，s)，4.13-4.35(1H，m)，4.64-4.83(1H，m)，4.93-5.23(1H，m)，6.94(1H，d，J＝32Hz)
实施例12制备2-｛(4S)-4-〔(Z)-2-氨基甲酰基-2-氟乙烯基硫乙酰氨基〕-3-氧代-2-异噁唑烷基｝-5-氧代-2-四氢呋喃甲酸新戊酰氧基甲酯〔化合物(12)〕按类似实施例2的操作方法，用214mg由实施例11(b)中所得的化合物(11b)，得157mg标题化合物(12)。
IRνKBrmaxcm-13350，1800，1740，1680，1650，1400，1180，1030NMR(90MHz，CDCl3)δ1.25(9H，s)，2.34-3.52(4H，m)，3.58(2H，s)，4.05-4.27(1H，m)，4.63-5.17(2H，m)，5.87(2H，s)，6.26(2H，bs)，7.06(1H，d，J＝33Hz)，7.74(1H，m)实施例13制备2-｛(4S)-4-〔(Z)-2-氨基甲酰基-2-氟乙烯基硫基乙酰氨基〕-3-氧代-2-异噁唑烷基｝-5-氧代-2-四氢呋喃甲酸的-1-〔(乙氧羰基)氧基〕乙基酯〔化合物(13)〕按类似实施例11的操作方法，用243mg由实施例11(b)中得到的化合物(11b)，得134mg标题化合物(13)。
IRνKBrmaxcm-13350，1800，1760，1680，1660，1400，1250，1180，1030NMR(90MHz，CDCl3)δ1.29(3H，t，J＝7Hz)，2.56(3H，d，J＝7Hz)，2.34-3.52(4H，m)，3.59(2H，s)，4.06-4.37(3H，m)，4.71-5.12(2H，m)，6.47(2H，bs)，6.76-6.88(1H，m)，7.06(1H，d，J＝33Hz)，7.85(1H，m)
实施例14制备2-｛(4S)-4-〔(E)-2-氰基乙烯基硫基乙酰氨基〕-3-氧代-2-异噁唑烷基｝-5-氧代-2-四氢呋喃甲酸钠〔化合物(14b)〕(a)按类似实施例1(a)的操作方法，用143mg(E)-2-氰基乙烯基硫代乙酸和300mg TAN-588的脱乙酰基化合物的二苯甲基酯，得284mg2-｛(4S)-4-〔(E)-2-氰基乙烯基硫基乙酰氨基〕-3-氧代-2-异噁唑烷基｝-5-氧代-2-四氢呋喃甲酸二苯甲酯〔化合物(14a)〕。
IRνKBrmaxcm-13340，2220，1770，1720，1680，1570，1180，1050NMR(90MHz，CDCl3)δ2.39-3.32(4H，m)，3.71(2H，s)，3.95-4.27(1H，m)，4.42-5.09(2H，m)，5.39(1H，d，J＝16Hz)，6.98(1H，s)，6.38-6.98(10H，m)，6.50(1H，d，J＝16Hz)(b)按类似实施例1(a)的操作方法，用284mg上面制得的化合物(14a)，得127mg标题化合物(14b)。
IRνKBrmaxcm-13350，2220，1770，1720，1650，1550，1380，1190，1110，1040NMR(100MHz，D2O)δ2.46-3.30(4H，m)，3.84(2H，s)，4.12-4.34(1H，m)，4.58-4.86(1H，m)，4.98-5.22(1H，m)，5.54(1H，d，J＝16Hz)，7.70(1H，d，J＝16Hz)
实施例15制备2-｛(4S)-4-〔(Z)-2-氰基乙烯基硫基乙酰氨基〕-3-氧代-2-异噁唑烷基｝-5-氧代-2-四氢呋喃甲酸钠〔化合物(15)〕按类似实施例14的操作方法，用143mg(Z)-2-氰基乙烯基硫代乙酸和300mg TAN-588的脱乙酰基化合物的二苯甲基酯，得105mg标题化合物(15)。
IRνKBrmaxcm-13350，2220，1780，1720，1650，1540，1380，1190，1110，1040NMR(100MHz，D2O)δ2.45-3.30(4H，m)，3.84(2H，s)，4.12-4.36(1H，m)，4.56-4.84(1H，m)，4.98-5.22(1H，m)，5.64(1H，d，J＝10Hz)，7.52(1H，d，J＝10Hz)实施例16制备2-｛(4S)-4-〔(Z)-2-氰基乙烯基硫基乙酰氨基〕-3-氧代-2-异噁唑烷基｝-5-氧代-2-四氢呋喃甲酸的1-〔(乙氧羰基)氧基〕乙基酯〔化合物(16)〕按类似实施例3的操作方法，用220mg由实施例15中制得的化合物(15)，得127mg标题化合物(16)。
IRνKBrmaxcm-13340，2220，1800，1760，1680，1540，1260，1180，1050NMR(90MHz，CDCl3)δ1.29(3H，t，J＝7Hz)，1.57(3H，d，J＝7Hz)，2.38-3.30(4H，m)，3.63(2H，s)，4.08-4.38(3H，m)，4.59-5.17(2H，m)，5.39(1H，d，J＝10Hz)，6.70-6.96(1H，m)，7.35(1H，d，J＝10Hz)
实例17用下面的组分和通常的方法制得片剂由实施例3中制得的化合物(3) 300mg玉米淀粉 50mg乳糖 28mg羟丙基纤维素L 20mg硬脂酸镁 2mg(每片) 400mg剂量4～8片/成人/天，每天3次，每餐饭后服用实施例18在容量为12ml的消毒管形小瓶中，分别装入3mg由实施例6制得的化合物(6b)，在50mm Hg压力下将瓶口封死。用3ml蒸馏水溶解便得到注射用溶液。


本发明提供式(I)化合物及其盐和酯