专利名称：：芴衍生物的制作方法：偏头痛是一种周期性发作的搏动头痛的疾病，在头的一侧或两侧发生强烈头痛并持续几小时至约3天。据认为这种偏头痛的病理状态由以下发作机制而加重。首先，硬脑膜血管通过5-HT(血清素)或类似的神经传递介质的作用收缩一次，然后再舒张，这种情况下，炎症通过释放CGRP或类似的血管活性肽以及血浆蛋白而增加，因此导致头痛的发作。针对偏头痛的药物分成预防药剂和治疗药剂。前者的目的是通过在疾病发作之前持续地预防性给予这种药剂来降低发作频率，后者的目的是在发作表现出之后服用这些药剂来抑制疼痛。在某些国家临床上使用的具体预防药剂有，Ca拮抗剂(如，洛美利嗪，氟桂嗪等)，血清素拮抗剂(如，苯噻啶，美西麦角等)，β-类肾上腺素阻断剂(如，普萘洛尔等)等，但是，据报道它们都具有许多副作用，并且至今未获得充分的临床效果。对上述预防药剂中作为血清素拮抗剂的苯噻啶，与其他药剂相比其药效较高，但存在的问题是发现其有效剂量会引起疲乏，嗜睡，眼花，体重增加等副作用(J.Neurol.(1991)238，S45-S52)。已知，所述化合物对所有5-HT受体亚型具有亲和力和力，还对α1，M1，D2和类似的各种受体有高的亲和力。5-HT是一种单胺神经传递介质，通过5-HT受体表现出各种生理作用。5-HT受体分类为7个族，从5-HT1至5-HT7，特别对于5-HT2受体，已知有3种亚型5-HT2A、5-HT2B和5-HT2C(Pharmacol.Rev.(1994)46，157-203)。已经提出偏头痛的发作与这种5-HT密切相关(Headache(1994)34，408-417)。此外，已经报道了一种具有5-HT受体拮抗作用的药剂能有效防治偏头痛(Prog.Drug.Res.(1998)51，219-244)。近年来，一直在对5-HT受体亚型进行药理研究。例如，已经报道，5-HT2B受体拮抗剂能抑制蛋白质泄漏到豚鼠mCPP诱发的硬脑膜血管外面(Cephalalgia(2003)23，117-123)，位于血管平滑肌上的5-HT2B受体引起NO释放，而NO加速了CGRP、物质P和类似的神经肽(nervouspeptides)从三叉神经释放(J.Biol.Chem.(2000)275，9324-9331，Circ.Res.(1992)70，1313-1319)。此外，通过动物模型试验，用对5-HT2B受体具有选择性结合的亲和力的化合物(RS-127445)，已经获得具有防治偏头痛作用的结果(ClustarHeadacheandRelatedConditions，vol.9，editedbyD.W.Bonhaus(England)，OxfordUniversityPress(1999)，278-286)。此外，许多报告指出，5-HT7受体分布在三叉神经中(Neurosci.Lett(2001)302，9-12)，并涉及由脑血管平滑肌中5-HT的血管舒张，或涉及外-硬脑膜血管蛋白质泄漏加速作用(RegionalAnesth.(1996)21，219-225)。另一个报告中描述了启动存在于硬脑膜血管中的5-HT1D、5-HT2B和5-HT7受体(FEBSLett.(1995)370，215-221)。因此，人们一直在研究5-HT受体亚型和偏头痛发作之间的药理关系，但是至今还不能清楚列出作为防治偏头痛的有效靶向的亚型。另一方面，已知对5-HT2B受体具有选择结合亲和力的5-HT2B受体拮抗剂化合物(下面称作5-HT2B选择拮抗化合物)，如RS-127445(BritishJournalofPharmacology(1999)127，1075-1082)，LY-266097(J.SerotoninRes.(1996)3，131)，SB-200646(J.Med.Chem.(1993)36，1104)，SB-204741(J.Med.Chem.(1995)38，855)，SB-206553(J.Med.Chem.(1996)39，2773)，SB-221284(9thRSC-SCIMedicinalChemistrySymposium(1997)P1(Poster)，7Sep)，EGIS-7625(CardiovascularDrugsandTherapy(2003)17，427-434)，4-(硫代或硒代亚呫吨-9-基)哌啶或吖啶衍生物(US2003166672)，2-唑胺(oxazoleamine)衍生物(WO2003068226)，2-噻唑胺(thiazoleamine)衍生物(WO2003068227)等。此外，已知对5-HT7受体具有选择结合亲和力的5-HT7受体拮抗化合物(下面称作5-HT7选择拮抗化合物)，如DR-4004(J.Med.Chem.(1999)42，533)，SB-269970(J.Med.Chem.(2000)43，342-345)，SB-691673(Bioorg.Med.Chem.(2003)13，1055-1058)，氨基三唑衍生物(Bioorg.Med.Chem.(2004)14，4245-4248)，氨基四氢化萘衍生物(J.Med.Chem.(2004)47，3927-3930)，氨基苯并二氢吡喃衍生物(J.Med.Chem.(2004)47，3927-3930)，11-苯基阿朴吗啡衍生物(J.Med.Chem.(2001)44，1337-1340)等。在上述的5-HT2B选择拮抗化合物和5-HT7选择拮抗化合物中没有具有芴结构的物质。就此而论，在(NatureMedicine(2002)8，1129-1135)中描述了一种对肺性高血压症有效的5-HT2B选择拮抗剂化合物。此外，在各科学会议中报道了某些5-HT2B选择拮抗化合物具有抗抑郁和抗焦虑作用(AmericanChemicalSociety，abstractsof228thnationalmeeting，partXIII，2004，pp.22-26)，并且对失眠有效(AmericanSocietyofNeuroscience，abstracts，1998，vol.24，part1，no.466.9)的事实。有一篇报道提出下面通式表示的酰基胍衍生物具有AMPA拮抗作用，并对治疗包括偏头痛的各种中枢性疾病有效(专利文献1)。然而，所述衍生物具有为环状基团作为R3，在所述申请中没有揭示具有芴结构作为R的化合物。该式中，R是环烷基、芳基、单环至三环的杂芳基等，R1和R2各自独立地是-H、烷基、链烯基等，X是键、链烯、亚烯(alkenylene)等，R3是环烷基、芳基、烷基芳基等。细节可参见官方公报。此外，已经报道了下面通式表示的三环化合物具有NO合酶抑制活性(专利文献2)，所述化合物具有特定的环状基团作为A。该式中，Ф是键或亚苯基，B是-CH2-NO2、烷基、芳基或NR13R14(R13和R14各自独立地是氢原子、烷基、氰基等)，X是键、-O-、-S-、CO-等，Y是键、-(CH2)m-等，W不存在或是键、S原子或NR15，R1-R5是氢、卤素等。细节可参见官方公报。如前面所述，人们一直非常关注预防抗偏头痛的药剂，这种药剂能有效预防偏头痛并降低了现有预防偏头痛药剂存在的副作用。(专利文献1)国际公开小册子No.99/20599(专利文献2)国际公开小册子No.00/17191如前面所述，人们一直非常关注对预防偏头痛具有良好效果且降低了现有的预防偏头痛药剂所具有的副作用的预防抗偏头痛的药剂。
经过对具有预防偏头痛作用的血清素拮抗剂进行广泛研究，本发明人发现一种具有特征结构的新颖芴衍生物而完成了本发明，该芴衍生物的特征结构中有通过羰基等连接到该芴结构的官能团(如，胍基等)，如下面通式(I)所示，该化合物具有优良的预防偏头痛的作用。本发明的化合物特别对血清素受体亚型中的5-HT2B受体和5-HT7受体具有高的亲和力，与只对5-HT2B受体或5-HT7受体中一种具有拮抗活性的传统化合物相比具有显著的效果。此外，由于本发明的化合物对除5-HT2B受体和5-HT7受体外的其他受体的拮抗作用较小，因此可以降低这些受体引起的副作用。即，本发明涉及以下化合物。下面通式(I)表示的芴衍生物或其药学上可接受的盐药学上可接受的盐该式中的符号具有下面含义R1和R2彼此相同或不同，各自表示-R0、低级链烯基、低级炔基、卤素、-OH、-O-R0、-O-CO-R0、-NH2、-NR6-R0、-CN、-NO2、-CHO、-CONH2、-CO-NR6-R0、-CO2H、-CO2-R0、-CO-R0、-NR6-CO-R0、-NR6-CO2-R0、-O-CO-NR6-R0、-SH、-S(O)p-R0、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6-R0、-NR6-S(O)2-R0、-R00-O-CO-R0、-R00-NR6-R0、-R00-CN、-R00-CONH2、-R00-CO-NR6-R0、-R00-CO2H、-R00-CO2-R0、-R00-CO-R0、-R00-NR6-CO-R0、-R00-NR6-CO2-R0、-R00-O-CO-NR6-R0、环烷基或含氮饱和杂环，其中，所述含氮饱和杂环可以被1个或2个选自低级烷基、-OH、-O-R0、-NH2、-NR6-R0和氧代(＝O)的取代基取代；R0彼此相同或不同，各自表示低级烷基，该低级烷基可被一个或多个选自-OH、-O-C1-4烷基、-NH2、-NR6-C1-4烷基和卤素的取代基取代；R6彼此相同或不同，各自表示低级烷基或H；R00彼此相同或不同，各自表示低级亚烷基；p0、1或2；n0、1或2；m0或1；R7和R8彼此相同或不同，各自表示-H、-R0、卤素、-OH、-O-R0、-NH2、-NR6-R0、-NR6-CO-R0、-O-R00-OH、-O-R00-O-R0、环烷基或含氧饱和杂环，或者R7和R8可一起形成选自以下的基团氧代(＝O)、＝N-OH、＝N-OR0和四氢亚吡喃基(tetrahydropyranylidene)，或者R7和R8一起形成其中可插入1个或2个选自-O-、-S(O)p-、-NR6-和-CONR6-的二价基团的低级亚烷基，R7和R8还可以和它们连接的C原子一起形成3-至8-元环；Z-NH-；R3-H或R0；R4和R5彼此相同或不同，各自表示-H、-R0、-CO2-R0或-CO-R0，或者R4和R5可一起形成二价基团，R4和R5可与它们连接的-N-C-Z-基团一起形成5-元杂环，其中的Z可以是-O-或S-，所述5-元环可以被1个或2个选自低级烷基、-OH、-O-R0、-NH2、-NR6-R0和氧代(＝O)的取代基取代；同样可应用于下面。在上述[1]表示的化合物中，优选的实施方式是在下面[2]至[6]中所述的衍生物及其盐。上述[1]中所述的衍生物，在上述通式(I)中，R3是-H或R0，R4和R5是-H或R0。更优选的是，上述[2]中所述的衍生物，在上述通式(I)中，R3、R4和R5各自是-H。更优选的是，上述[3]中所述的衍生物，其中的R7和R8可以彼此相同或不同，各自表示-H、-R0、-OH、-O-R0、-O-R00-OH或-O-R00-O-R0，或者R7和R8一起形成氧代基。或者，上述[3]中所述的衍生物，其中的R7和R8一起形成“其中可插入1个或2个选自-O-、-S(O)p-、-NR6-和-CONR6-的二价基团的低级亚烷基”，R7和R8可以和它们连接的C原子一起形成3-至8-元环。更优选的是，上述[1]至[4b]中所述的衍生物，它们是其中n为1，R1是被选自-OH、-O-C1-4烷基、-NR6-C1-4烷基和卤素的基团取代的低级烷基，或是卤素、-OH、-O-R0、-NH2、-CN、-CHO或-NO2的化合物，或者是其中n为0的化合物。更优选的是，上述[3]中所述的化合物，其中m为0，或者上述[1]至[5]中所述的衍生物，其中m为1，R2是-R0或卤素。特别优选的是，上述[1]中所述的衍生物选自下面的化合物或其药学上可接受的盐N-(二氨基亚甲基)-9-羟基-9H-芴-2-甲酰胺(carboxamide)，9-氯-N-(二氨基亚甲基)-9H-芴-2-甲酰胺，N-(二氨基亚甲基)-9-(羟基亚氨基)-5-(羟甲基)-9H-芴-2-甲酰胺，8-氯-N-(二氨基亚甲基)-9-羟基-9H-芴-2-甲酰胺，N-(二氨基亚甲基)-9-羟基-9-甲基-9H-芴-2-甲酰胺，N-(二氨基亚甲基)-9-羟基-9-甲基-9H-芴-2-甲酰胺(光学活性物质A)，N-(二氨基亚甲基)-9-羟基-9-甲基-9H-芴-2-甲酰胺(光学活性物质B)，N-(二氨基亚甲基)螺[1，3-二硫戊环-2，9’-芴]-2’-甲酰胺，N-(二氨基亚甲基)-4’，5’-二氢-3’H-螺[芴-9，2’-呋喃]-2-甲酰胺，N-(二氨基亚甲基)-4’，5’-二氢-3’H-螺[芴-9，2’-呋喃]-2-甲酰胺(光学活性物质A)，N-(二氨基亚甲基)-4’，5’-二氢-3’H-螺[芴-9，2’-呋喃]-2-甲酰胺(光学活性物质B)，N-(二氨基亚甲基)螺[环丙烷-1，9’-芴]-2’-甲酰胺，N-(二氨基亚甲基)-9-甲氧基-9-甲基-9H-芴-2-甲酰胺，N-(二氨基亚甲基)-9-乙基-9-甲氧基-9H-芴-2-甲酰胺，N-(二氨基亚甲基)-5-氟-9-羟基-9-甲基-9H-芴-2-甲酰胺，N-(二氨基亚甲基)-5-氟-9-羟基-9-甲基-9H-芴-2-甲酰胺(光学活性物质A)，N-(二氨基亚甲基)-5-氟-9-羟基-9-甲基-9H-芴-2-甲酰胺(光学活性物质B)，N-(二氨基亚甲基)-5’-氟螺[1，3-二硫戊环-2，9’-芴]-2’-甲酰胺，和N-(二氨基亚甲基)-5-氟-9-甲氧基-9-甲基-9H-芴-2-甲酰胺。本发明还涉及一种药物组合物，该组合物包含上述通式(I)表示的芴衍生物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。上述药物组合物中优选是5-HT2B受体和5-HT7受体的双重拮抗剂的药物组合物，更优选是抗偏头痛的预防剂的药物组合物。此外，其他实施方式是[1]至[7]中所述的通式(I)表示的芴衍生物或其药学上可接受的盐在制备抗偏头痛的预防剂中的用途，以及预防偏头痛的方法，该方法包括给予哺乳动物有效量的[1]至[7]中所述的通式(I)表示的芴衍生物或其药学上可接受的盐。附图简述图1是显示采用豚鼠偏头痛模型通过测试方法(4)，测定在给予RS-127445时蛋白质泄漏量的结果的图。采用Dunnett试验进行统计试验，“*”指概率值小于5％，“**”指概率值小于1％。图2是显示采用豚鼠偏头痛模型通过测试方法(4)，测定在给予SB-269970时蛋白质泄漏量的结果的图。采用Dunnett试验进行统计试验，“**”指概率值小于1％。图3是显示采用豚鼠偏头痛模型通过测试方法(4)，测定在同时给予RS-127445和SB-269970时蛋白质泄漏量的结果的图。采用t-试验进行统计试验，“*”指概率值小于5％。图4是显示采用豚鼠偏头痛模型通过测试方法(4)，测定在给予实施例3的化合物时蛋白质泄漏量的结果的图。采用t-试验进行统计试验，“*”指概率值小于5％。实施本发明的最佳方式下面详细说明本发明。除非另外指出，在本说明书对通式的定义中，术语“低级”指有1-6个碳原子的直链或支链(缩写为“C1-6”)。因此，“低级烷基”是碳原子为C1-6的烷基，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基。“低级链烯基”是C2-6链烯基，理想的是乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基和3-丁烯基。“低级炔基”是C2-6炔基，优选乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基和1-甲基-2-丙炔基。“低级亚烷基”优选亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基和类似的直链亚烷基，和甲基亚甲基以及类似的支链亚烷基。特别优选亚甲基、亚乙基和亚丙基。“卤素”指F、Cl、Br或I。“环烷基”是C3-10环烷基，可以有一个桥接，优选环丙基、环戊基和环己基。“含氮饱和杂环”是5-至8-元饱和或部分不饱和单环杂环，可含有一个N原子，并还含有一个选自N、S和O的杂原子，优选吡咯烷基、哌啶烷基、哌嗪烷基、氮杂环庚烷基(azepanyl)、二氮杂环庚烷基(diazepanyl)、吗啉基、硫代吗啉基和四氢吡啶基。“含氧饱和杂环”是5-至8-元饱和或部分不饱和单环杂环，含有一个O原子，还可含有一个N原子，优选四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氢吡喃基和吗啉基。术语“可被取代的”指“没有取代”或“具有1-5个相同或不同的取代基”。例如，“可被卤素取代的低级烷基”是被一个或多个卤原子取代的低级烷基，除了上述低级烷基外，优选有1-5个F的C1-2烷基，更优选氟甲基、二氟甲基和三氟甲基。“其中插入1个或2个选自-O-、-S(O)p-、-NR6-和-CONR6-的二价基团的低级亚烷基”指低级亚烷基，或在低级亚烷基的链端或沿该亚烷基插入1个或2个选自-O-、-S(O)p-、-NR6-和-CONR6-的基团的基团。例如，可列举-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)3-O-、-(CH2)2-O-(CH2)2-、-(CH2)2-S(O)-(CH2)2-、-(CH2)2-N(CH3)-(CH2)2-、-O-(CH2)2-O-、-S-(CH2)2-S-、-CH2-S-CH2-或CH2CONHCH2-等，其中优选-(CH2)4-、-S-(CH2)2-S-、-(CH2)2-O-(CH2)2-或-(CH2)3-O-。根据本说明书，术语“抗偏头痛的预防剂”指对被诊断为周期性显示偏头痛症状的偏头痛患者开出的药剂或药物组合物，这种药剂或药物组合物在疾病发作之前给药，以降低头痛频率或程度。“拮抗剂”指通过对抗激动剂作用来降低激动活性的药剂。“结合亲和力”指结合到受体的一部分上的能力，通过比较体外受体结合试验计算出的Ki值，或按需要，比较在同样条件下进行的受体结合试验(如后面所述的试验方案)计算的IC50，对结合亲和力进行评价。就此而论，在受体结合试验中由于某些浓度下的抑制活性不足而不能计算IC50值时，有时该化合物的IC50值被认为是所述的浓度或更高。当本发明的化合物对5-HT2B受体和5-HT7受体的结合亲和力与对其他受体的结合亲和力相比是“选择的”时，它指对所述受体的结合亲和力相对高于对“其他受体”的结合亲和力。根据本发明，术语“选择的”指这样的情况，即代表等于所述受体的结合亲和力的Ki值或IC50值是对“其他受体”的值的1/10或更小，较好小于或等于1/50，更好小于或等于1/100，最好小于或等于1/500，特别优选小于或等于1/1000。这种情况下，“其他受体”是在报道中对现有的非-选择性血清素受体拮抗剂描述的其他受体，它们是参与特别不合需要的作用的受体。因此，优选作为本发明化合物的是选择性对抗α1、M1和D2受体的化合物，更需要的是能选择性对抗α1、M1、D2、5-HT1A、5-HT1B、5-HT2A、5-HT2C、5-HT3、5-HT4和5-HT6受体的化合物。作为本发明的化合物(I)的药学上可接受的盐，说明性列举了与下列酸的加成盐盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等的无机酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、天冬氨酸、谷氨酸等有机酸。此外，也有根据取代基的类型形成与碱的加成盐的情况，其例子包括与含钠、钾、镁、钙、铝等金属的无机碱形成的盐，或与甲胺、乙胺、乙醇胺、赖氨酸、鸟氨酸等有机碱的形成的盐，铵盐等。存在有本发明化合物(I)的几何异构体和互变体。例如，通式(I)中R3是-H的化合物存在下面的互变体。本发明包括这样的互变体中的一种或它们的混合物。某些情况下，本发明的化合物还存在基于不对称碳原子的异构体。本发明包括化合物和这些光学异构体的分离形式。根据本说明书，在一个化合物名称的后面加上了(光学活性物质A)或(光学活性物质B)的那些化合物代表各自的光学异构体中的一个。这种情况下，在实施例(比较例56a、56b、59a、59b、60a和60b)的表中所示的高效液相色谱分析条件下，为光学活性物质A的化合物指具有相对短的保留时间(较快被洗脱)的异构体，而为光学活性物质B的化合物指具有相对长的保留时间(较慢被洗脱)的异构体。在某些情况下，根据取代基的类型，本发明的化合物(I)还形成N-氧化物，本发明化合物也包括这些N-氧化物的化合物。此外，还包括各种水合物、溶剂化物和多形态物。就此而论，本发明的化合物(I)也包括在活体内代谢变化和转化为化合物(I)或其盐即所谓的前药的所有化合物。对用来形成这些前药的基团，列举在Prog.Med.52156-2161(1985)所述的基团和在“IyakuhinnoKaihatsu(药物的发展)”第7卷BunshiSekkey(分子设计)163-198，1990年由HirokawaShoten出版中所述的基团。(制备方法)本发明的化合物和其药学上可接受的盐可采用各种已知常规合成方法，利用基于它们的核心结构或取代基类型的特征进行制备。就此而论，依据官能团的种类，在某些情况下，在技术上，能用合适的保护剂来有效保护所述官能团，或在起始化合物或中间体阶段用能容易地转变为所述官能团的基团取代所述官能团。这样的官能团的例子包括氨基、羟基、羰基、羧基等，而在由T.W.Greene和P.G.Wuts编辑的“有机合成中的保护基团(ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis)(第3版，1999，JohnWiley&amp;Sons)”中所述的保护剂例如可列为是在对于该反应条件下任选使用的它们的保护剂。按照这种方法，人们感兴趣的化合物可通过下面方式获得，引入所述保护剂并且进行反应，然后除去相应的保护剂或将保护剂转变为所需的基团。此外，类似于上述保护剂的情况，本发明化合物的前药可采用下面方式转变，在起始化合物或中间体阶段引入特定基团，或用所获的本发明化合物进行反应。可采用常规的酯化、酰胺化、脱水以及本领域技术人员已知的类似常规方法进行该反应。下面，说明本发明化合物的典型转变方法。(制备方法1)该式中，L1表示-OH或-O-低级烷基，或卤素、-O-甲磺酰基、-O-对-甲苯磺酰基等离去基团。本发明化合物(I)通过下面反应制备，(1)表示的为羧酸或其反应性衍生物的化合物与胺衍生物(2)进行酰胺化反应。使用起始化合物(1)中的L1是OH的游离羧酸时，采用的方法是化合物(1)和胺衍生物(2)在缩合剂存在下进行脱水缩合。这种情况下，优选使用N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)，1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺(WSC)，1，1’-羰基二咪唑(CDI)，六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲阳离子(tetramethyluronium)(HBTU)，二苯基磷酰基叠氮(diphenylphosphorylazide)(DPPA)，磷酰氯等缩合剂，根据需要还可以有添加剂(如，N-羟基琥珀酰亚胺(HONSu)，1-羟基苯并三唑(HOBt)等)。使用等摩尔量的化合物(1)和胺衍生物(2)，或它们中一种过量，并使用基于羧酸的等摩尔或过量的缩合剂进行该反应。该反应可以在冷却下至加热下，较好在-20℃至60℃的温度，并在惰性溶剂如苯、甲苯、二甲苯等芳烃，二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿等卤化烃，二乙醚、四氢呋喃(THF)、二噁烷、二甲氧基乙烷(DME)等醚类，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，二甲基亚砜(DMSO)，乙酸乙酯，乙腈，水等，或这些溶剂的混合溶剂。当使用起始化合物(1)中的L1是离去基的化合物，即羧酸的反应性衍生物时，在与上述使用游离羧酸的相同条件下，用等摩尔量的化合物(1)和胺衍生物(2)，或它们中一种过量进行该反应。这种情况下可使用下面列举的化合物作为羧酸的反应性衍生物酰基卤(酰基氯，酰基溴等)，酸酐(氯甲酸苯酯，由对甲苯磺酸或异戊酸等制得的混合酸酐，或其对称酸酐)，活化酯(可用被硝基、氟原子等吸电子基团，HOBt、HONSu等取代的苯酚制备的酯)，低级烷基酯，这些化合物各自可用本领域技术人员已知的相应反应，由羧酸制备。根据反应性衍生物的种类，某些情况下，为使反应平稳进行，在碱(三乙胺，二异丙基乙胺，N-甲基吗啉，吡啶，4-(N，N-二甲基氨基)吡啶等有机碱，或碳酸氢钠等无机碱等)存在下进行该反应有利。吡啶还可用作溶剂。就此而论，使用低级烷基酯作为反应性衍生物时，优选在室温至加热回流下进行该反应。(制备方法2)本发明化合物(I)中，其中的-CR7R8-表示为-CH(OH)-的化合物(Ib)可通过使本发明的化合物(Ia)进行还原反应来制备，化合物(Ia)中的所述部分是羰基。该反应通过用等摩尔量或过量的还原剂进行处理来进行。使用以下化合物作为还原剂硼氢化钠，氢化二异丁基铝等氢化物还原剂，或“综合的有机转化(ComprehensiveOrganicTransformations)”，RichardC.Larock编辑(1989，VCHPublishers，Inc.)中所述的还原剂。该反应在冷却至加热，较好-20℃至室温下，用芳烃，醚类，DMF，DMSO，醇类(甲醇，乙醇等)或水，或它们的混合物作为溶剂中进行。当本发明化合物(I)有不同的侧链和取代基时，可用本发明的化合物或其制备的中间体作为原料，采用本领域技术人员公知的方法或这些方法的改进方法方便地制备这些化合物。列举了这样一个例子，即通过制备方法1和2获得的取代基在一个反应中可进一步转化，并采用下面所示的反应。式(I)中R7和R8一起表示＝N-OR0的化合物可通过本发明化合物(Ia)的脱水缩合反应来制备，化合物(Ia)中所述部分是氧代基团和NH2-OR0。式(I)中R7和R8是卤素的化合物可通过使本发明本发明化合物(Ib)进行卤化反应来制备，化合物(Ib)中所述部分是-CH(OH)-。式(I)中R1是-NH2的化合物可通过使本发明化合物进行还原反应来制备，化合物的所述部分是-NO2。(起始化合物的制备)在上述制备方法中的起始化合物(1)可采用常规已知方法来制备。该反应过程中，Q和U中一个是-Br、-Cl、-I或O-SO2-CF3，另一个是-B(OH)2或B(O-低级烷基)2。R10代表低级烷基或苄基等保护基。式(1)中R7和R8一起形成氧代基且L1是羟基的化合物(1a)可采用上述反应路线来制备。在这种反应路线中，特别是偶联反应可采用Synth.Commun.，11，513-519(1981)，Synlett，6，829-831(2000)或Chem.Lett，1405-1408(1989)中所述的方法制备。常规的分子内的Friedel-Craft反应可用于环化反应，并列举在J.Am.Chem.Soc.，63，1948(1941)中所述的方法。氧化反应可以在室温或加热下，使用氧化银、二铬酸吡啶鎓、亚氯酸钠等氧化剂，在DMF、甲醇、水等溶剂或它们的混合物中进行。该反应过程中，R11和R12表示可被取代的低级烷基，或者R11和R12一起形成其中可插入-O-或-NR6-的低级亚烷基。式(1)中的R7和R8中至少一个是烷基的化合物(1b)可通过下面方式制备使芴(14)的芳环发生溴化，芴(14)可参照J.AmChemSoc.，63，1948(1941)中所述的方法来获得，使溴转变为氰基，然后转变为羧基。这种情况下，按照“Orgnikum”H.Becher编辑，p.189，1973中所述的方法进行溴化，并且按照J.Org.Chem，26，2522(1961)进行氰化。该反应过程中，R13和R14表示低级烷基，R15表示低级烷基或两个R15一起表示低级亚烷基，M表示锂离子、镁离子等有机金属试剂的反离子，E表示-O-或S-，L2表示卤素、-O-甲磺酰基、O-对-甲苯磺酰基等离去基，Hal表示卤素。起始化合物(1)中，采用烷基化、醚化、缩酮形成、胺化、还原和卤化反应中的一种，或这些反应的组合，R7和R8中至少一个具有不同取代基的化合物能方便地由9-酮基(keto)化合物(1c)来转变。具体地，可使用Grignard试剂，有机锂试剂，有机铈试剂等有机金属试剂进行烷基化。由化合物(1d)制备化合物(1e)的醚化反应，可使用R14-L2作为烷基化剂，在氢化钠、氢化钾、叔丁醇钾、氧化银等碱存在下进行。或者，也有在酸性条件下用R14-OH进行这种烷基化反应的情况，并且该反应可以在室温至加热下，在甲醇、乙醇、苯、甲苯、二甲苯等溶剂中，用甲苯磺酸等酸催化剂，硝酸铁或高氯酸铁等路易斯酸进行。在上述反应路线中，可以用羧基化合物(1a)替代起始化合物(1c)，进行各烷基化，胺化和还原。此外，对各化合物(1c)至(1k)，通过对COOR10的脱保护，可将其转化为相应的羧基化合物。按照这种方式制备的化合物(I)可以其游离形式直接分离和纯化，或通过常规方式进行成盐处理后作为盐进行分离和纯化。可采用常规的化学操作如萃取、浓缩、蒸发、结晶、过滤、重结晶、各种层析处理等来进行分离和纯化。按照常规方式，利用异构体之间的物理化学性质的差异，对各种异构体进行分离。例如，光学异构体可采用下面的方法进行分离和纯化，用光学活性有机酸(酒石酸等)，使外消旋化合物成为其盐的非对映体混合物，然后进行分级重结晶，或填充手性固定相的柱层析等技术。此外，光学活性的化合物还可以采用合适的光学活性化合物作为原料来制备。就此而论，非对映体的混合物也可以采用分馏、结晶、层析等进行分离。工业应用由于本发明化合物具有良好的偏头痛防治作用，并能同时选择性抑制5-HT2B和5-HT7受体，因此这种化合物能用作有优良效果的抗偏头痛的预防剂，通过降低对除5-HT2B和5-HT7受体外的其他受体的拮抗作用引起的副作用(如报道的现有药剂的)而具有较高安全性。此外，期望本发明的化合物还对肺性高血压症，焦虑和失眠具有治疗或预防作用，5-HT2B选择抑制剂和5-HT7选择抑制剂对这些症状显示功效。由下面的试验可以确定本发明的化合物的有效性。(1)5-HT2B受体的结合试验(i)膜制剂的制备按照文献(FEBSLetters(1994)342，85-90)制备人5-HT2B受体表达细胞。将HEK293-ENBA细胞用作基因转移细胞。用PBS(-)清洗表达人5-HT2B受体的培养的HEK293-EBNA细胞。在PBS(-)存在下刮下该细胞，并通过离心(1,000rpm，10分钟，4℃)收集细胞。在5mMTris-HCl(pH7.4)缓冲液存在下，细胞用Polytron(PTA10-TS)均质化，并进行离心(40,000xg，10分钟，4℃)。在50mMTris-HCl(pH7.4)缓冲液存在下，用均质机将细胞悬浮。对细胞进行离心(40,000xg，10分钟，4℃)，悬浮于50mMTris-HCl(pH7.4)中，并于-80℃储存。(ii)受体结合试验总体积为500μl，含50mMTris-HCl-4mMCaCl2(pH7.4)缓冲液、人5-HT2B受体表达HEK293-EBNA细胞膜制剂和放射性配体[3H]Mesulergine(3.1TBq/mmol)在25℃培养1小时。将该化合物溶于100％DMSO中，并稀释到各浓度。非特异性结合定义为在1μM利坦色林存在下结合的量，从总的结合量减去非特异性结合量的差定义为特异性结合量。将该化合物的溶液与4ml50mMTris-HCl缓冲液(pH7.4)混合，用GF/B玻璃滤器在减压下进行过滤，滤液用同一缓冲液进行洗涤(4ml×3)。该玻璃滤器浸在5ml的闪烁液(Aquasol-2)中，用液体闪烁计数器测量放射性活性。通过非线性回归分析，用SAS(ver.6.11)获得化合物能抑制50％受体结合时的浓度IC50值，Ki值代表化合物对受体的亲和力，可采用Cheng&amp;Prussoff式计算Ki值；Ki＝IC50/(1+[L]/[Kd])([L]配体浓度，[Kd]离解常数)。下面描述的实施例3的化合物的Ki值为1.8nM。实施例4、7、8、34、38、56、56a、56b、59、60、60a、60b、63、71、72、77、78a、78b、85和87的化合物的Ki值为0.1-350nM。(2)5-HT7受体的结合试验(i)膜制剂的制备按照文献(J.Biol.Chem.(1993)268，31，23422-23426，Br.J.Phaemacol.(1997)122，126-132)制备人5-HT7受体表达细胞。将CHO细胞用作基因转移细胞。用PBS(-)清洗表达人5-HT7受体的培养的CHO细胞。在PBS(-)存在下刮下该细胞，并通过离心(1,000rpm，10分钟，4℃)收集细胞。在5mMTris-HCl(pH7.4)缓冲液存在下，细胞用Polytron(PTA10-TS)均质化，并进行离心(40,000xg，10分钟，4℃)。在50mMTris-HCl(pH7.4)缓冲液存在下，用均质机将细胞悬浮。对细胞进行离心(40,000xg，10分钟，4℃)，悬浮于50mMTris-HCl(pH7.4)中，并于-80℃储存。(ii)受体结合试验总体积为500μl，含50mMTris-HCl-4mMCaCl2(pH7.4)缓冲液、人5-HT7受体表达CHO细胞膜制剂和放射性配体[3H]5-HT(3.40TBq/mmol)在25℃培养1小时。将该化合物溶于100％DMSO中，并稀释到各浓度。非特异性结合定义为在10μM甲麦角林存在下结合的量，从总的结合量减去非特异性结合量的差定义为特异性结合量。将该化合物的溶液与4ml50mMTris-HCl缓冲液(pH7.4)混合，用GF/B玻璃滤器在减压下进行过滤，滤液用同一缓冲液进行洗涤(4ml×3)。该玻璃滤器浸在5ml的闪烁液(Aquasol-2)中，用液体闪烁计数器测量放射性活性。用SAS(ver.6.11)获得化合物能抑制50％受体结合时的浓度IC50值，Ki值代表化合物对受体的亲和力，可采用Cheng&amp;Prussoff式计算Ki值；Ki＝IC50/(1+[L]/[Kd])([L]配体浓度，[Kd]离解常数)。下面描述的实施例3的化合物的Ki值为17.6nM。实施例4、7、8、34、38、56、56a、56b、59、60、60a、60b、63、71、72、77、78a、78b、85和87的化合物的Ki值为0.4-310nM。(3)对其他受体的亲和力采用常规已知的技术(JournalofNeurochemistry(1986)47，529-540；MolecularPharmacology(1982)21，301-314；EuropeanJournalofPharmacology(1985)106，539-546；JournalofPharmacologyExperimentalTherapy(1992)263，1127-1132；BritishJournalofPharmacology(1993)109，618-624；MolecularPharmacology(1993)43，320-327；MolecularPharmacology(1989)35，324-330；CellularMolecularNeurobiology(1988)8，181-191；EuropeanJournalofPharmacology(1988)173，177-182)，检验实施例3的化合物对5-HT1A、5-HT1B、5-HT2A、5-HT2C、5-HT3、5-HT4、5-HT6、α1、M1和D2受体的亲和力。结果，对所有5-HT1A、5-HT1B、5-HT2A、5-HT2C、5-HT3、5-HT4、5-HT6、α1、M1和D2受体，此化合物的IC50值均大于或等于1μM。此外，采用上述方法，检验下面所述的实施例56、59、60、71、72、77和85的化合物对α1、M1和D2受体中每一种的亲和力时，这些化合物相对α1、M1和D2受体对5-HT2B和5-HT7受体的选择性为100倍或更高。基于上述结果，表明本发明的实施例的化合物对5-HT2B和5-HT7受体都具有选择结合亲和力。就此而论，在下面测试方法(4)中所述的RS-127445(2-氨基-4-(4-氟萘-1-基)-6-异丙基嘧啶；参见WO97/44326中该化合物的制备方法)和SB-269970((R)-3-(2-(2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基)吡咯烷-1-磺酰基)苯酚；参见WO97/48681中该化合物的制备方法)各自对各种受体的亲和力为已知的，并且对RS-127445，已经报道了所述化合物对5-HT2B受体的pKi值为9.5，相对于5-HT1A、5-HT1B、5-HT2A、5-HT2C、5-HT3、5-HT6、5-HT7、α1、M1和D2受体，该化合物对5-HT2B受体的选择性高1000倍。对SB-269970，已经例如在J.Med.Chen.(2000)43，342-345中报道所述化合物对5-HT2B受体的pKi值为8.9，相对于5-HT1A、5-HT1B、5-HT2A、5-HT2B、5-H2C、5-HT4、5-HT6、α1和D2受体，该化合物对5-HT7受体的选择性高250倍。(4)豚鼠偏头痛模型的预防效果已经提出，由5-HT引起的从硬脑膜血管泄漏的炎性蛋白质涉及偏头痛发作。在这种测试系统中，通过测量在测试化合物存在下这种蛋白质泄漏来评价偏头痛的预防效果，采用对RachelA.SpokesandVickiC.Middlefell，EuropeanJournalofPharmacology(1995)281，75-79中所述方法进行部分改进后的方法进行。通过腹膜给予(i.p.)氨基甲酸酯(1.5g/kg)，对Hartley雄性豚鼠(250-350g)进行麻醉。通过在简单进行隐静脉插管，静脉内给予(i.v.)50mg/kg的荧光蛋白质(FITC-BSA)，5分钟后，静脉给予生理盐水或1μM的5-HT。通过进行15分钟的生理盐水灌注后，冲洗出血液。将RS-127445、SB-269970和实施例3的化合物各自腹腔内给药，其他实施例的化合物口服给予，30分钟后给予荧光蛋白。通过卸去头骨，取出硬脑膜(duramater)，并在Eppendorf管中，在pH11的生理盐水中，37℃培养16小时。进行离心，将上清液分散到一个平皿中。用荧光板读数器(激发波长485nm，吸收波长530nm)测定荧光强度。通过测定硬脑膜的重量，计算出每毫克硬脑膜蛋白质的荧光强度。在给予各化合物时测定的荧光强度值和不给药时的荧光强度示于图1至图4。每个图中，横坐标轴显示化合物的剂量，纵坐标轴显示每1毫克硬脑膜血管的荧光强度。对照组表明在不加入5-HT时的荧光强度，即参考值。如图1所示，5-HT2B选择拮抗化合物RS-127445显示在3mg/kg下泄漏蛋白质的量降低的效果，但是当其剂量从3mg/kg增加到10mg/kg时，泄漏的蛋白质的量并未降低到参考值。此外，如图2所示，5-HT7选择拮抗剂化合物SB-269970从10mg/kg开始也显示上述效果，但是当其剂量从3mg/kg增加到30mg/kg时，蛋白质泄漏量并未降低到参考值。另一方面，如图3所示，发现同时给予RS-127445和SB-269970这两种化合物获得协同作用。即，如图1和图2所示，在这种模型中两种化合物显示最大药物作用的最小量对RS-127445是3mg/kg，对SB-269970是10mg/kg，但是，同时给予同样剂量的这两种化合物时，显示抑制蛋白质泄漏的量几乎与参考值一致。这一结果表明当5-HT2B受体和5-HT7受体的两种功能同时被抑制时，能获得选择抑制其中一种受体所不能达到的优良效果。这一效果与使用本发明同时具有选择5-HT2B受体拮抗作用和5-HT7受体拮抗作用的化合物的效果相同。即，下面将说明的实施例3的化合物，通过腹腔内给予3mg/kg，该化合物几乎完全抑制泄漏蛋白质的量，如图4所示。此外，下面将说明的实施例56、56a、59、60、60a、60b、71、72、77、78b、85和87的化合物，通过口服给予10mg/kg或30mg/kg的化合物，也几乎完全抑制了蛋白质的泄漏。根据上述结果，表明本发明的化合物因同时具有5-HT2B受体拮抗作用和5-HT7受体拮抗作用而能完全抑制炎性蛋白质的泄漏。因此，本发明的化合物具有有效抑制偏头痛发作的可能性，并且与选择受体拮抗剂之一相比具有良好的偏头痛预防效果。含一种或多种通式(I)表示的化合物作为活性组分的药物组合物可通过常用方法制备，使用本领域通常用于药物用途的载体、填料等。给药可以是口服给予的方式，通过片剂，丸剂，胶囊，颗粒剂，粉剂，溶液剂等给药，或非肠胃给药方式，通过静脉内注射，肌内注射等注射方式，软膏，硬霜剂制剂，霜剂，凝胶剂，泥罨剂，喷雾剂，洗剂，滴眼剂，眼用软膏等外用制剂，栓剂，吸入剂等。按照本发明，用于口服给药的固体组合物以片剂，粉剂，颗粒剂等形式使用。这种固体组合物中，一种或多种活性物质与至少一种惰性填料如乳糖、甘露醇、葡萄糖、羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮、硅酸铝镁等混合。常规方式中，组合物可含有惰性添加剂，如硬脂酸镁等的润滑剂，羧甲基淀粉钠等崩解剂和增溶剂。按照需要，片剂或丸剂涂布以糖衣或胃或肠包衣剂的膜。用于口服给药的液体组合物包括药物可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆、酏剂等，并使用常用的惰性溶剂如纯化水。除惰性溶剂外，这种组合物还可以包含增溶剂、润湿剂、悬浮剂等助剂，以及甜味剂、调味剂、芳香剂和防腐剂。用于非肠胃给药的注射剂包括无菌水溶液或非水溶液、悬浮液和乳液。水性溶剂的例子包括注射用的蒸馏水和生理盐水。非水性溶剂的例子包括丙二醇，聚乙二醇，橄榄油等植物油，乙醇等醇类，聚山梨醇酯80(正式名称列于日本药典)等。这类组合物还包含张度剂(tonicityagent)，杀菌剂，润湿剂，乳化剂，分散剂，稳定剂和增溶剂。这些组合物通过滤除细菌的滤器过滤，与杀菌剂混合或辐照来进行灭菌。或者，以下面方式使用这些组合物，首先制成无菌的固体组合物，并在使用之前将该组合物溶于或悬浮于无菌水或注射用的无菌溶剂中。当本发明的化合物以抗偏头痛的预防剂给药时，一般是在偏头痛发作之前预防性给药。因此，宜在偏头痛频繁发作时期持续给药。本发明化合物的日剂量，对于口服给药，单位体重的给药量一般约为0.001-50mg/kg，较好0.01-30mg/kg，更好0.05-10mg/kg，或静脉内给药时，单位体重的日剂量约为0.0001-10mg/kg，较好0.001-1.0mg/kg，并且日剂量可分成每天一次或几次给药。在考虑了每种情况下的症状、年龄、性别，决定该剂量。实施例下面参考实施例详细说明本发明的化合物。就此而论，因为对本发明化合物的起始化合物中也包括新颖化合物，因此在参考例中说明这些化合物的制备方法。参考例1-a加热下，使4-溴代间苯二甲酸二乙酯与2-甲基苯基硼酸，碳酸钠和四(三苯基膦)钯在加热下于甲苯-乙醇-水中反应，制得2’-甲基联苯基-2，4-二羧酸二乙酯。FAB-MS313(M+H)+。参考例1-b用1M氢氧化钠处理2’-甲基联苯基-2，4-二羧酸二乙酯的乙醇溶液，制得2’-甲基联苯基-2，4-二羧酸。FAB-MS257(M+H)+。参考例1-c通过在多磷酸中加热2’-甲基联苯基-2，4-二羧酸，制得5-甲基-9-氧代-9H-芴-2-羧酸。FAB-MS239(M+H)+。参考例2按照和参考例1-c相同的方式处理3’-甲基联苯基-2，4-二羧酸，形成的固体在浓硫酸存在下在乙醇中加热，进行酯化。反应处理后，通过硅胶柱层析进行分离和纯化，分别获得6-甲基-9-氧代-9H-芴-2-羧酸乙酯[FAB-MS267(M+H)+]和8-甲基-9-氧代-9H-芴-2-羧酸乙酯[FAB-MS267(M+H)+]。参考例3按照和参考例1-a相同的方式，由4-溴-2-氯苯甲酸乙酯和2-甲酰苯基硼酸制备3-氯-2’-甲酰基联苯基-4-羧酸乙酯。FAB-MS288(M)+。室温下，使3-氯-2’-甲酰基联苯基-4-羧酸乙酯与高氯酸钠，二氢磷酸钠和2-甲基-2-丁烯在叔丁醇-乙腈-水中反应，制得3’-氯-4’-(乙氧基羰基)联苯基-2-羧酸。FAB-MS305(M+H)+。之后，按照和参考例1-c和参考例2相同的方式，分别制得1-氯-9-氧代-9H-芴-2-羧酸乙酯[FAB-MS287(M+H)+]和3-氯-9-氧代-9H-芴-2-羧酸乙酯[FAB-MS287(M+H)+]。参考例4-a于-20℃至0℃，使9-氧代-9H-芴-2-羧酸与甲基锂在THF中反应，制得9-羟基-9-甲基-9H-芴-2-羧酸。FAB-MS239(M-H)-。参考例4-b室温下，使9-羟基-9-甲基-9H-芴-2-羧酸与碳酸氢钠和碘代甲烷在DMF中反应，制得9-羟基-9-甲基-9H-芴-2-羧酸甲酯。FAB-MS255(M+H)+。参考例4-c加热下，使9-羟基-9-甲基-9H-芴-2-羧酸甲酯与硝酸铁在甲醇中反应，制得9-甲氧基-9-甲基-9H-芴-2-羧酸甲酯。FAB-MS269(M+H)+。参考例5室温下，使9-羟基-9-甲基-9H-芴-2-羧酸甲酯与氢化钠和氯代甲氧基甲烷(mthoxymethylchloride)在DMF中反应，制得9-甲氧基甲基-9-甲基-9H-芴-2-羧酸甲酯。FAB-MS298(M)+。参考例6-a在THF中，溴化甲基镁作用于3-氯丙-1-醇，形成氧化镁，然后使金属镁与其反应，从而制备Grignard试剂(ClMg(CH2)3OMgBr)。按照和参考例4-a相同的方式，Grignard试剂与9-氧代-9H-芴-2-羧酸反应，按照和参考例4-b相同的方式，使获得的9-羟基-9-羟基丙基-9H-芴-2-羧酸再与碘代甲烷反应，从而制得9-羟基-9-羟基丙基-9H-芴-2-羧酸甲酯。FAB-MS297(M-H)-。参考例6-b加热下，在对-甲苯磺酸存在下使9-羟基-9-羟基丙基-9H-芴-2-羧酸甲酯在甲苯中反应，制得4’，5’-二氢-3’H-螺[芴-9，2’-呋喃]-2-羧酸甲酯。FAB-MS281(M+H)+。参考例7-a加热下，8-甲基-9-氧代-9H-芴-2-羧酸甲酯与N-溴琥珀酰亚胺和2，2’-偶氮二异丁腈在四氯化碳中反应，制得8-溴甲基-9-氧代-9H-芴-2-羧酸甲酯。EI-MS330(M)+，332(M+2)+。参考例7-b室温下，使8-溴甲基-9-氧代-9H-芴-2-羧酸甲酯与二甲胺(2M，甲醇溶液)和碳酸钾在THF中反应，制得8-二甲基氨基甲基-9-氧代-9H-芴-2-羧酸甲酯。FAB-MS296(M+H)+。参考例8-a室温下，使8-溴甲基-9-氧代-9H-芴-2-羧酸甲酯与乙酸钾在DMF中反应，制得8-乙酰氧基甲基-9-氧代-9H-芴-2-羧酸甲酯。FAB-MS311(M+H)+。参考例8-b室温下，使8-乙酰氧基甲基-9-氧代-9H-芴-2-羧酸甲酯与碳酸钾在甲醇-THF中反应，制得8-羟甲基-9-氧代-9H-芴-2-羧酸甲酯。FAB-MS269(M+H)+。参考例8-c加热下，使8-羟甲基-9-氧代-9H-芴-2-羧酸甲酯与碘代甲烷和氧化银在乙腈中反应，制得8-甲氧基甲基-9-氧代-9H-芴-2-羧酸甲酯。FAB-MS283(M+H)+。参考例9室温下，使9-氧代-9H-芴-2-羧酸甲酯与硼氢化钠在甲醇中反应，以还原羰基，然后，室温下使获得的化合物与三氟化二乙基氨基硫在二氯甲烷中反应，制得9-氟-9H-芴-2-羧酸甲酯。FAB-MS243(M+H)+。参考例10加热下，使9-氧代-9H-芴-2-羧酸丙酯与乙二醇和对-甲苯磺酸在苯中反应，制得螺[1，3-二氧戊环-2，9’-芴]-2’-羧酸丙酯。FAB-MS311M+H)+。参考例11室温下，使9-氧代-9H-芴-2-羧酸丙酯与原甲酸甲酯和乙酰氯在甲醇中反应，制得9，9-二甲氧基-9H-芴-2-羧酸丙酯。FAB-MS313(M+H)+。参考例12加热下，使5-氟-9-氧代-9H-芴-2-羧酸酯与1，2-乙二硫醇和三氟化硼二乙醚配合物在乙酸中反应，制得5’-氟螺[1，3-二硫戊环-2，9’-芴]-2’-羧酸酯。ESI-MS317(M-H)-。参考例13-a室温下，使9-氧代-9H-芴-2-羧酸甲酯与盐酸羟基胺在吡啶中反应，制得(9EZ)-9-羟基亚氨基-9H-芴-2-羧酸甲酯。FAB-MS254(M+H)+。参考例13-b这样得到9-乙酰基氨基-9H-芴-2-羧酸甲酯在氢气氛中，使(9EZ)-9-羟基亚氨基-9H-芴-2-羧酸甲酯与10％钯-碳和乙酸酐在二噁烷中反应，制得9-乙酰基氨基-9H-芴-2-羧酸甲酯。FAB-MS282(M+H)+。参考例14-a在-78℃，使2-溴联苯与正丁基锂(1.58M，己烷溶液)在THF中反应，然后加入环戊酮的THF溶液，并于室温进行反应，制得1-联苯-2-基环戊醇。EI-MS238(M)+。参考例14-b加热下，使1-联苯-2-基环戊醇在甲酸中反应，制得螺[环戊烷-1，9’-芴]。EI-MS220(M)+。参考例14-c按照J.Am.Chem.Soc.，80，4327(1958)中所述，对螺[环戊烷-1，9’-芴]进行溴化，制得2’-溴螺[环戊烷-1，9’-芴]。EI-MS298(M)+，300(M+2)+。参考例14-d加热下，使2’-溴螺[环戊烷-1，9’-芴]与氰化铜在DMF中反应，制得螺[环戊烷-1，9’-芴]-2’-腈。ESI-MS246(M+H)+。参考例14-e加热下，使螺[环戊烷-1，9’-芴]-腈的乙醇溶液与8M氢氧化钾水溶液反应，制得螺[环戊烷-1，9’-芴]-2’-羧酸。ESI-MS263(M+H)+。参考例15用2-溴-4’-甲基联苯和四氢-4H-吡喃-4-酮作为原料进行参考例14-a的反应，制得4-(4’-甲基联苯2-基)四氢-2H-吡喃-4-醇[EI-MS268(M)+]，然后按照和参考例14-b相同的方式制备2-甲基-2’，3’，5’，6’-四氢螺[芴-9，4’-吡喃][ESI-MS251(M+H)+]。在加热下，使该化合物与高锰酸钾在吡啶-水中反应，然后，获得的粗产物在加热下，在硫酸存在下，在甲醇中进行反应，制得2’，3’，5’，6’-四氢螺[芴-9，4’-吡喃]-2’-羧酸甲酯。ESI-MS295(M+H)+。参考例16-a室温下，使9H-芴-9，9-二基二甲醇与甲磺酰氯和三乙胺在二氯甲烷中反应，制得9H-芴-9，9-二基二亚甲基二甲磺酸酯(9H-fluorene-9，9-diyldimethylenedimethanesulfonate)。EI-MS382(M)+。参考例16-b加热下，使9H-芴-9，9-二基二亚甲基二甲磺酸酯与碘化钠在六甲基磷酰胺中反应，获得9，9，-二(碘甲基)-9H-芴。通过加热下在乙醇中用锌处理，制得螺[环丙烷-1，9’-芴](EI-MS192(M)+)。之后，按照和参考例14-c至14-e相同的方式，制得螺[环丙烷-1，9’-芴]-2’-羧酸。ESI-MS235(M-H)-。参考例17-a加热下，在叔丁醇钾下使2-溴-9H-芴和[(2-氯乙氧基)甲基]苯在DMSO中反应，制得9，9-二[2-(苄氧基)乙基]-2-溴-9H-芴。FAB-MS535(M+Na)+，537(M+2+Na)+。参考例17-b按照和参考例14-d相同的方式，将9，9-二[2-(苄氧基)乙基]-2-溴-9H-芴的溴基进行氰化，随后通过和参考例14-e相同的水解反应转化为羧基，然后按照和参考例4-b相同的方式，用乙基碘进行酯化反应，制得9，9-二[2-(苄氧基)乙基]-9H-芴-2-羧酸乙酯。FAB-MS507(M+H)+。参考例17-c室温下，氢气氛中，使9，9-二[2-(苄氧基)乙基]-9H-芴-2-羧酸乙酯与钯-碳在甲醇中反应，获得9，9-二(2-羟基乙基)-9H-芴-2-羧酸乙酯(FAB-MS327(M+H)+)。室温下，在三乙胺存在下，所获的化合物与对-甲苯磺酰氯在二氯甲烷中反应，然后，加热下，在碳酸钾存在下，将所获的化合物与甲胺(40％甲醇溶液)在二噁烷中反应，制得1’-甲基螺[芴-9，4’-哌啶]-2-羧酸甲酯。APCI308(M+H)+。参考例18-a室温下，在乙醇钠存在下，使9H-芴-2-羧酸甲酯与低聚甲醛在DMSO中反应，制得9，9-二(羟甲基)-9H-芴-2-羧酸甲酯。FAB-MS284(M)+。参考例18-b室温下，使9，9-二(羟甲基)-9H-芴-2-羧酸甲酯与叔丁基二甲基甲硅烷基氯在吡啶中反应，制得9，9-二({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}甲基)-9H-芴-2-羧酸甲酯。FAB-MS513(M+H)+。参考例19由4-四氢-2H-吡喃基氯化镁(由4-氯四氢-2H-吡喃和镁制备)制得9-羟基-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-9H-芴-2-羧酸[FAB-MS309(M-H)-]，按照和参考例4-a相同的方式制得的9-氧代-9H-芴-2-羧酸与三乙基硅烷在室温，三氟乙酸中反应，获得9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-9H-芴-2-羧酸。FAB-MS291(M-H)-。参考例20加热下，使9-羟基-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-9H-芴-2-羧酸与6M盐酸在二噁烷中反应，制得9-(四氢-4H-吡喃-4-亚基)-9H-芴-2-羧酸。FAB-MS294(M)+。参考例21-a2-氟-6-硝基苯基三氟甲磺酸酯和4-甲基苯基硼酸按照和参考例1-a相同的方式进行反应，通过使硝基进行催化加氢还原转化为(6-氟-4’-甲基联苯-2-基)胺[EI-MS201(M)+]，制得2-氟-4’-甲基-6-硝基联苯[FAB-MS232(M+H)+]，然后进行Sandmeyer反应，获得2-溴-6-氟-4’-甲基联苯。EI-MS266(M)+，268(M)+。参考例21-b按照和参考例14-a相同的方式，使用叔丁基锂(1.48M，戊烷溶液)，使2-溴-6-氟-4’-甲基联苯与四氢-4H-吡喃-4-酮进行反应，制得4-(6-氟-4’-甲基联苯-2-基)四氢-2H-吡喃-4-醇[EI-MS286(M)+]，然后按照和参考例14-b相同的方式进一步反应，获得5-氟-2-甲基-2’，3’，5’，6’-四氢螺[芴-9，4’-吡喃]。FAB-MS268(M)+。参考例21-c加热下，使5-氟-2-甲基-2’，3’，5’，6’-四氢螺[芴-9，4’-吡喃]，N-溴琥珀酰亚胺和2，2’-偶氮二异丁腈在四氯化碳中反应，并使制得粗产物与硝酸银在丙酮-水中反应，制得5-氟-2’，3’，5’，6’-四氢螺[芴-9，4’-吡喃]-2-甲醛(carboaldehyde)[FAB-MS283(M+H)+]。使该化合物在室温下与高氯酸钠，二氢磷酸钠和2-甲基-2-丁烯在叔丁醇-乙腈-水的混合溶剂中反应，制得5-氟-2’，3’，5’，6’-四氢螺[芴-9，4’-吡喃]-2-羧酸。FAB-MS299(M+H)+。参考例22至111的化合物按照和上面参考例相同的方式制备。它们的结构式和物理性质列于下面的表1-6。实施例1在400mg5-氟-9-氧代-9H-芴-2-羧酸的20mlDMF溶液中加入402mgCDI，并在50℃搅拌1小时。冷却到室温后，在该溶液中加入743mg碳酸胍并且搅拌过夜。蒸发溶剂后，在其中加入水，沉淀出的固体通过硅胶柱层析纯化(Chromatorex(注册商标)，甲醇/氯仿)，获得434mgN-(二氨基亚甲基)-5-氟-9-氧代-9H-芴-2-甲酰胺，为黄色固体。实施例2在3.35g9-氧代-9H-芴-2-羧酸的60ml二甲基甲酰胺(DMF)溶液中加入2.67g1，1’-羰基二咪唑，并室温下搅拌2.25小时。在7.16g盐酸胍的20mlDMF溶液中加入3.00g氢化钠，并室温搅拌1.5小时制得盐酸胍的DMF溶液，冰冷却下，将上述溶液加到盐酸胍的DMF溶液中，室温搅拌该混合物1.5小时。蒸发溶剂后，在其中加入水和乙酸乙酯，沉淀出的固体用甲醇洗涤，获得3.00gN-(二氨基亚甲基)-9-氧代-9H-芴-2-甲酰胺，为黄色固体。实施例3在400mgN-(二氨基亚甲基)-9-氧代-9H-芴-2-甲酰胺的10ml甲醇溶液中加入110mg硼氢化钠，并室温下搅拌1小时。蒸发溶剂后，在其中加入氯仿和1M氢氧化钠水溶液，将沉淀出的固体溶于30ml乙醇，与0.2ml4M盐酸-乙酸乙酯溶液混合，室温搅拌1.5小时。过滤收集形成的固体，获得380mgN-(二氨基亚甲基)-9-羟基-9H-芴-2-甲酰胺氢氯化物，为白色固体。实施例4在480mgN-(二氨基亚甲基)-9-羟基-9H-芴-2-甲酰胺在20ml二氯甲烷的溶液中加入1.0g磺酰氯，室温搅拌30分钟。蒸发溶剂后，残余物通过柱层析纯化(硅胶60，甲醇/氯仿)，获得155mg9-氯-N-(二氨基亚甲基)-9H-芴-2-甲酰胺。实施例5在按照实施例1相同方式制备的170mg(2-{[(二氨基亚甲基)氨基]羰基}-9H-芴-9-基)氨基甲酸叔丁酯在10ml甲醇的溶液中加入2ml4M盐酸-乙酸乙酯溶液，60℃搅拌该混合物20分钟。用热乙醇洗涤制得的固体，获得83mg9-氨基-N-(二氨基亚甲基)-9H-芴-2-甲酰胺二氢氯化物。实施例6在490mgN-(二氨基亚甲基)-9，9-二({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}甲基)-9H-芴-2-甲酰胺在5ml甲醇的溶液中加入1ml4M盐酸-甲醇溶液，并于室温搅拌2小时。蒸发溶剂，并用乙酸乙酯洗涤残余物，获得250mgN-(二氨基亚甲基)-9，9-二(羟甲基)-9H-芴-2-甲酰胺氢氯化物。实施例7在55mgN-(二氨基亚甲基)-8-羟甲基-9-氧代-9H-芴-2-甲酰胺的3ml吡啶溶液中加入20mg盐酸羟胺，并于室温搅拌10小时。蒸发溶剂后，在其中加入水-乙醇，沉淀出的固体通过Chromatorex(甲醇/氯仿)纯化，获得14mg(9EZ)-N-(二氨基亚甲基)-9-羟基亚氨基-8-羟甲基-9H-芴-2-甲酰胺，为白色固体。实施例8将420mg(2R)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酸、400mg1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺和22mg4-(N，N-二甲基氨基)吡啶加到470mgN-(二氨基亚甲基)-9-羟基-9H-芴-2-甲酰胺在8mlDMF的溶液中，室温搅拌过夜。蒸发溶剂后，在其中加入氯仿和饱和碳酸氢钠水溶液，除去不溶物，有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。蒸发溶剂后，残余物通过柱层析纯化(硅胶60，甲醇/氯仿)。将由此获得的化合物中一部分(270mg)溶于10ml乙醇，与2ml4M盐酸-乙酸乙酯溶液混合，并于40℃搅拌过夜。蒸发溶剂后，残余物从2-丙醇重结晶，获得30mg9-羟基-N-[(2EZ，4S)-4-异丙基-5-氧代咪唑啉-2-亚基-9H-芴-2-甲酰胺氢氯化物。实施例9在1.38g盐酸胍的8mlDMF溶液中加入2.99ml甲醇钠-甲醇溶液(28％)，室温搅拌1小时。在该溶液中加入350mg6-甲基-9-氧代-9H-芴-2-羧酸乙酯在4mlDMF的溶液，并于100℃搅拌3小时。该溶液自热冷却到室温，蒸发溶剂，然后在其中加入甲醇、水和1M氢氧化钠水溶液，用5ml甲醇洗涤沉淀出的固体，获得215mgN-(二氨基亚甲基)-6-甲基-9-氧代-9H-芴-2-甲酰胺，为黄色固体。实施例10至110的化合物按照和上面实施例相同的方式制备。这些化合物的结构式和物理性质列于下面的表7至18。此外，下面将说明的表19和表20的化合物可按照和上面实施例相同的方式或制备方法中所述的方法制备，或者通过进行了本领域显而易见的小的改进的这些方法来制备。就此而论，通过用手性柱，对实施例56，60和77制备的为外消旋化合物的各化合物进行拆分，制备实施例56a和56b，60a和60b，78a和78b的6个化合物。下面列出所用的柱和用作移动相的溶剂。实施例56a和56b所用的柱CHIRALPAKAD-H，移动相甲醇/二乙胺。实施例60a和60b所用的柱CHIRALPAKOJ，移动相乙醇/二乙胺。实施例78a和78b所用的柱CHIRALPAKAD-H，移动相己烷/乙醇/三乙胺.表中符号具有下面含义。取代基前面的各数字表明取代的位置。Me，甲基，Et乙基，Bu正丁基，REx参考例编号，Ex实施例编号，Cmp化合物编号，Rsyn和Syn制备方法(数字表示按相同方式制备的化合物的参考例编号和实施例编号)，Str结构，Sal盐(未说明的游离形式；HCl盐酸盐；数字表示酸组分的摩尔比，例如，2HCl指二盐酸盐)，Dat物理化学性质(FABFAB-MS，ESIESI-MS，EIEI-MS，NMR核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)的典型峰的δ值)。就此而论，各表中，在取代基上加注“*”的化合物表明这种化合物是通过分离光学异构体获得的手性化合物中的一种，所述光学异构体是基于连接到所述取代基的碳的不对称而产生的。此外，表中所示的以下符号表示高性能液相色谱的分析条件。Proc.A(柱CHIRALPAKAD-H，移动相，甲醇/二乙胺＝100/0.1，流量0.5ml/min，温度20℃，波长260nM)，Proc.B(柱CHIRALPAKOJ，移动相，乙醇/二乙胺＝100/0.1，流量0.3ml/min，温度40℃，波长264nM)，Proc.C(柱CHIRALPAKAD-H，移动相，己烷/乙醇/三乙胺＝50/50/0.05，流量1.0ml/min，温度25℃，波长257nM)。表1表2表3表4表5表6表7表8表9表10表11表12表13表14表15表16<tablesid="table13"num="013"><tablewidth="750">ExSynR0R1SalDat77-H-CH2OHHClNMR4.91and4.93(2H，sands)，7.45-7.56(2H，m)，7.63-7.74(2H，m).；FAB311(M+H)+919-H-HHClNMR7.51(1H，dt，J＝7.3，1.0Hz)，7.59(1H，dt，J＝7.3，1.0Hz)，8.36(1H，s).；FAB281(M+H)+929-Me-HHClNMR4.24and4.25(3H，sands)，7.44-7.65(2H，m)，8.22-8.36(2H，mHz).；FAB295(M+H)+939-H-FNMR7.29-7.61(2H，m)，7.78-7.84(1H，m)，8.18-8.29(2H，m).；FAB299(M+H)+947-H-CH2NMe22HClNMR2.87(6H，s)，4.83(2H，s)，7.44-7.65(1H，m).；FAB338(M+H)+957-H-CH2OMeHClNMR3.41and3.42(3H，sands)，4.82and4.84(2H，sands)，7.43-7.60(2H，m).；FAB325(M+H)+</table></tables>表17表18表19表20权利要求1.一种下面通式(I)表示的芴衍生物或其药学上可接受的盐，该式中的符号具有下面含义，R1和R2彼此相同或不同，各自表示-R0，低级链烯基，低级炔基，卤素、-OH、-O-R0、-O-CO-R0、-NH2、-NR6-R0、-CN、-NO2、-CHO、-CONH2、-CO-NR6-R0、-CO2H、-CO2-R0、-CO-R0、-NR6-CO-R0、-NR6-CO2-R0、-O-CO-NR6-R0、-SH、-S(O)p-R0、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6-R0、-NR6-S(O)2-R0、-R00-O-CO-R0、-R00-NR6-R0、-R00-CN、-R00-CONH2、-R00-CO-NR6-R0、-R00-CO2H、-R00-CO2-R0、-R00-CO-R0、-R00-NR6-CO-R0、-R00-NR6-CO2-R0、-R00-O-CO-NR6-R0、环烷基或含氮饱和杂环，其中所述含氮饱和杂环可以被1个或2个选自低级烷基、-OH、-O-R0、-NH2、-NR6-R0和氧代(＝O)的取代基取代；R0彼此相同或不同，各自表示可被一个或多个选自-OH、-O-C1-4烷基、-NH2、-NR6-C1-4烷基和卤素的取代基取代的低级烷基；R6彼此相同或不同，各自表示低级烷基或H；R00彼此相同或不同，各自表示低级亚烷基；p0、1或2；n0、1或2；m0或1；R7和R8彼此相同或不同，各自表示-H、-R0，卤素、-OH、-O-R0、-NH2、-NR6-R0，-NR6-CO-R0、-O-R00-OH、-O-R00-O-R0、环烷基或含氧饱和杂环，或者R7和R8可以一起形成以下基团氧代(＝O)、＝N-OH、＝N-OR0和四氢亚吡喃基，或者R7和R8可以一起形成其中插入1个或2个选自-O-、-S(O)p-、-NR6-和-CONR6-的二价基团的低级亚烷基，并可以与它们连接的C原子一起形成3-至8-元环；Z-NH-R3-H或R0；R4和R5彼此相同或不同，各自表示-H、-R0、-CO2-R0或-CO-R0，或者R4和R5可以一起形成二价基团，并可以和它们连接的-N-C-Z-基团一起形成5-元杂环，其中Z可以是-O-或S-，所述5-元环可以被1个2个选自低级烷基、-OH、-O-R0、-NH2、-NR6-R0和氧代(＝O)的取代基取代。2.如权利要求1所述的芴衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R3是-H或R0，R4和R5是-H或R0。3.如权利要求1所述的衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R3、R4和R5各自是-H。4.如权利要求3所述的衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R7和R8可以彼此相同或不同，各自表示-H、-R0、-OH、-O-R0、-O-R00-OH或-O-R00-O-R0，或者R7和R8一起形成氧代基。5.如权利要求3所述的衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R7和R8一起形成“其中插入1个或2个选自-O-、-S(O)p-、-NR6-和-CONR6的二价基团的低级亚烷基”，并与它们连接的C原子一起形成3-至8-元环。6.如权利要求1所述的衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述衍生物选自以下化合物N-(二氨基亚甲基)-9-羟基-9H-芴-2-甲酰胺，9-氯-N-(二氨基亚甲基)-9H-芴-2-甲酰胺，N-(二氨基亚甲基)-9-(羟基亚氨基)-5-(羟甲基)-9H-芴-2-甲酰胺，8-氯-N-(二氨基亚甲基)-9-羟基-9H-芴-2-甲酰胺，N-(二氨基亚甲基)-9-羟基-9-甲基-9H-芴-2-甲酰胺，N-(二氨基亚甲基)-9-羟基-9-甲基-9H-芴-2-甲酰胺(光学活性物质A)，N-(二氨基亚甲基)-9-羟基-9-甲基-9H-芴-2-甲酰胺(光学活性物质B)，N-(二氨基亚甲基)螺[1，3-二硫戊环-2，9’-芴]-2’-甲酰胺，N-(二氨基亚甲基)-4’，5’-二氢-3’H-螺[芴-9，2’-呋喃]-2-甲酰胺，N-(二氨基亚甲基)-4’，5’-二氢-3’H-螺[芴-9，2’-呋喃]-2-甲酰胺(光学活性物质A)，N-(二氨基亚甲基)-4’，5’-二氢-3’H-螺[芴-9，2’-呋喃]-2-甲酰胺(光学活性物质B)，N-(二氨基亚甲基)螺[环丙烷-1，9’-芴]-2’-甲酰胺，N-(二氨基亚甲基)-9-甲氧基-9-甲基-9H-芴-2-甲酰胺，N-(二氨基亚甲基)-9-乙基-9-甲氧基-9H-芴-2-甲酰胺，N-(二氨基亚甲基)-5-氟-9-羟基-9-甲基-9H-芴-2-甲酰胺，N-(二氨基亚甲基)-5-氟-9-羟基-9-甲基-9H-芴-2-甲酰胺(光学活性物质A)，N-(二氨基亚甲基)-5-氟-9-羟基-9-甲基-9H-芴-2-甲酰胺(光学活性物质B)，N-(二氨基亚甲基)-5’-氟螺[1，3-二硫戊环-2，9’-芴]-2’-甲酰胺，N-(二氨基亚甲基)-5-氟-9-甲氧基-9-甲基-9H-芴-2-甲酰胺。7.一种药物组合物，该组合物包含如权利要求1所述的衍生物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。8.如权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物是是5-HT2B受体和5-HT7受体的双重拮抗剂。9.如权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物是抗偏头痛的预防剂。10.如权利要求1所述的衍生物或其药学上可接受的盐，在制备5-HT2B受体和5-HT7受体双重拮抗剂或抗偏头痛的预防剂中的应用。11.一种预防偏头痛的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的如权利要求1所述的芴衍生物或其药学上可接受的盐。全文摘要本发明涉及一种具有特征结构的新颖芴衍生物或其盐，该特征结构具有通过羰基连接到芴结构的胍基等官能团。本发明化合物的优点是对血清素受体亚型，特别是对5－HT文档编号A61K31/41GK1842517SQ20058000087公开日2006年10月4日申请日期2005年2月17日优先权日2004年2月20日发明者山田弘美,板鼻弘恒,森友纹子,松澤崇穗,原田幸一郎,藤安次郎,古贺祐司,奥誠,岡崎利夫,阿久沢忍,渡边俊博申请人:安斯泰来制药有限公司