专利名称：包含溶剂混合物和维生素d衍生物或类似物的药物组合物的制作方法牛皮癣是慢性炎性皮肤病，其表现为由过度角化导致的红斑、干、鳞斑。斑最常见于肘、膝盖和头皮上，尽管更广泛的损伤可能出现在身体的其他部分、特别是腰骶区。轻度到中度的牛皮癣的最普通的治疗包括局部施用含有作为活性成分的皮质类固醇的组合物。有效的同时，皮质类固醇具有大量不良反应的缺点，例如皮肤萎缩、条纹、痤疮样药疹、口周皮炎、皮肤真菌和细菌的过度生长、着色皮肤的色素沉着不足和酒渣鼻。 然而，许多年来，牛皮癣的有益的非留体治疗是用配制在软膏组合物中的维生素D类似物化合物卡泊二醇(由LEO Pharma以|>aivonex_‘K^Dovoiiex 软膏进行销售)的局部治疗，其中卡泊三醇存在于溶液或乳膏组合物(由LEO Pharma以Daivonex 或DovonefK_乳膏进行销售)中。软膏组合物中的溶剂是丙二醇，其具有提高活性成分透过进入皮肤、从而导致改善的功效的优点，但是也已知其是皮肤刺激物。因此，已经报道了局部组合物中包含丙二醇经常导致患者患上接触性皮炎(一项研究报道了 12. 5%的对丙二醇的刺激反应，参见 M. Hannuksela 等，Ccontact Dermatitis I, 1975,第 112-116 页)，并且当使用高浓度的丙二醇时，刺激反应的量增加(参见J. Catanzaro和J. Graham Smith, J.Am. Acad. Dermatol. 24, 1991,第90-95页的综述)。由于丙二醇的存在所引起的卡泊三醇透过进入皮肤的改善，已经发现Daivonex 软膏在牛皮癣损伤的治疗中比Daivonex⑧霜剂更有效，但是也在相当比例的牛皮癣患者中造成了皮肤刺激。因此，本发明的目的是提供包含作为活性成分的维生素D衍生物或类似物的局部组合物，其具有与Daivonex 软膏相当的皮肤透过性和生物活性，但其不含作为溶剂的丙二醇。虽然以前已经将植物油及其衍生物(例如基于椰子油馏分的中链甘油三酯)用作醇类溶剂的替换物从而配制局部组合物中的维生素D衍生物(参见US 2008/0239681)，但其溶解维生素D类似物(例如卡泊三醇)的能力相当低。因此，我们发现在所测试的软膏组合物中为了完全溶解卡泊三醇需要约50% MCT0当处于这种MCT水平时，组合物是物理不稳定的，发现了显著的相分离。因此，本发明的一个目的是确定能够以足够低从而当与软膏基质进行混合时基本上避免相分离的量完全溶解卡泊三醇的非醇类溶剂的混合物。另一方面，溶剂的混合物应能使卡泊三醇(已知其在酸性物质或杂质的存在下是不稳定的)在软膏组合物的货架期内不显著降解。发明概述人类皮肤，特别是外层、角质层，提供了抵御微生物病原体和毒性化学物质的透过的有效屏障。皮肤的这种性质通常是有益的，但是这使药物的经皮给药复杂化，这是因为大量的(即便不是大多数的)施用于患有皮肤病的患者的皮肤上的活性成分无法渗透进入活性皮肤层(活性成分在该处发挥其活性)。为了保证活性成分能够充分地透过进入真皮和表皮，通常优选包括溶解状态的活性成分，通常存在醇(例如乙醇)或二醇(例如丙二醇)的形式的溶剂。丙二醇是已知的渗透促进剂，即能够穿透角质层并“拖动”载体中的低分子组分例如治疗活性组分进入表皮的物质。丙二醇本身可以导致显著的皮肤刺激，并且其也能够“拖动”载体的低分子和潜在的刺激性组分进入表皮，这导致包括丙二醇的常规载体的总的刺激作用。出于此原因，在打算用于治疗炎性皮肤疾病的组合物中存在作为溶剂的丙二醇可能加重炎症应答。在导致本发明产生的研究中，一个目的是鉴别与低分子醇或二醇同样有效地溶解微溶的化合物(例如维生素D类似物)、但不是醇的溶剂。已出人意料地发现，选自不同溶剂类别的溶剂的某些混合物使本发明人能够提供均相和物理稳定的局部组合物，并且维生素D类似物在其中是化学稳定的，同时保证了维生素D类似物在活性皮肤层中的令人满意的透过性。因此，在一个方面，本发明涉及贮藏稳定的、基本上无水的局部组合物，所述的组合物包含以下组分的均相混合物 (a)治疗有效量的溶解的形式的维生素D衍生物或类似物；(b)基本上由脂肪酸酯溶剂、脂肪族烷基醚共溶剂和亲脂性渗透促进剂组成的溶剂混合物，所述的亲脂性渗透促进剂选自吡咯烷酮或其衍生物，组合物中所包含的所述溶剂混合物的量足以有效地溶解所述的维生素D衍生物或类似物，和(c)基本上无水的药学上可接受的载体。在另一个方面，本发明涉及用于治疗皮肤疾病或状况的如本文所公开的组合物。图I是显示本发明组合物的卡泊三醇的透过的图。图2是维生素D3在人角质细胞中激活编码Cathelicidin的基因的图示。如在以下实施例6中所详述的，将Cathelicidin基因激活机制用于使用重建的人表皮(为了形成人皮肤的表皮层特征而培养的人角质细胞)的生物分析，将本发明的含有卡泊三醇的组合物涂抹于所述的重建的人表皮之上从而激活Cathelicidin。发明详述定义术语“维生素D衍生物”是指维生素D3的有生物学活性的代谢物(例如骨化三醇)或该代谢物的前体(例如a-骨化醇)。术语“维生素D类似物”是指包含带有侧链修饰和/或骨架自身修饰的维生素D骨架的合成的化合物。类似物表现出与天然存在的维生素D化合物相当的对维生素D受体的生物学活性。“卡泊三醇”是下式的维生素D类似物基本上无水的局部药物组合物，包含非醇类的三组分溶剂混合物和溶解于其中的生物学活性的维生素D衍生物或类似物以及药学上可接受的载体，所述的组合物可以用于治疗皮肤状况。