专利名称：：新型治疗方法：：本发明涉及应用阿莫西林的新型治疗方法以及用于该类治疗方法的新型制剂、尤其是片剂。阿莫西林是使用多年的众所周知的β-内酰胺抗生素。尽管怀疑阿莫西林受到耐药微生物产生的β-内酰胺酶抑制，但是阿莫西林仍然因为抗菌谱广而广泛用于治疗常见细菌感染。具体来说，阿莫西林治疗致病微生物几乎只有酿脓链球菌(Streptococcuspyogenes)的咽喉痛-急性细菌性扁桃体炎和/或咽炎特别有效。可市售获得各种阿莫西林制剂，例如含250或500mg阿莫西林的胶囊、含500或875mg阿莫西林的片剂、含125或250mg阿莫西林的咀嚼片和用于重新配制为口服混悬液的干粉制剂。其他制剂类型包括提供500mg阿莫西林的分散片、含125、250或500mg阿莫西林的咀嚼泡腾片和含750或3000mg阿莫西林的单剂量囊剂(singledosesachet)。标准成人剂量为250mg，每日三次(tid)，更严重感染增加为500mg，每日三次。另外，875mg，每日两次(bid)，用作500mg，每日三次的替代给药方案。最近公布正在开发的1000mg咀嚼片(ACPharma，参见SCRIP第2472期，1999年9月15日，第11页)。在适当的情况下推荐3g，每日两次的高剂量用于治疗呼吸道严重或复发性化脓性感染。对于短程治疗，单纯性尿道感染3g，间隔10-12小时给药两次；牙脓肿3g，间隔8小时给药两次；淋病单次给药3g。此外，1g阿莫西林，每日两次，用作根除消化性溃疡病幽门螺杆菌(Helicobacterpylori)的联合疗法的一部分。另外，各种阿莫西林和棒酸钾的片剂同时提供阿莫西林和β-内酰胺酶抑制剂棒酸钾，所述片剂包含各种不同重量和比例的阿莫西林和棒酸钾，例如常规吞服片含250/125、500/125、500/62.5和875/125mg阿莫西林/棒酸(棒酸钾形式)。这类片剂含有的阿莫西林和棒酸比例分别为2∶1、4∶1、8∶1和7∶1。还开发了875/125mg片剂，以提供能够以每日两次给药的方案给药的片剂。在意大利和西班牙，还有市售每日三次给药的阿莫西林。还开发了500/62.5mg片剂，提供能够以每日两次给药的方案给药的片剂，每12小时服用2片，优选给予1片1000/125mg药片。在法国也可以获得单剂量的1000/125mg，但是是单剂量的囊剂而不是片剂。通常批准方案的棒酸钾单剂量为125mg。另外，WO97/09042(SmithKlineBeecham)介绍了包含比例范围为12∶1至20∶1、优选14∶1的阿莫西林和棒酸的片剂。而且，提出1750/125mg的优选剂量可以两种片剂提供，第一种片剂包含875/125mg阿莫西林和棒酸，第二种片剂为875mg阿莫西林。据认为，14∶1比例可用于经验性治疗可能由药物抗性肺炎链球菌(Spneumoniae)(DRSP)引起的的细菌感染。该专利申请还介绍了包含14∶1比例的阿莫西林和棒酸盐的儿科制剂，其阿莫西林给药剂量为90mg/kg/天。数据提示，这种剂量可获得足以阿莫西林+/-棒酸MIC≤4μg/ml消除DRSP的抗生素浓度(Bottenfield等，PediatrInfectDisJ，1998，17，963-8)。目前市售的阿莫西林片剂是常规片剂，因为它们在药片到达胃后立即释放所述活性成分。此外，还引起一定关注的是开发改进释放型使得各剂给药之间的间隔更长的制剂，例如每12小时给药一次(bid，q12h)而不是每8小时给药一次(tid，q8h)。因此，例如WO94/06416(JagotecAG)介绍了在立即释放层和缓慢释放层含500mg均匀分布的阿莫西林多层片剂。此外，WO95/20946(SmithKlineBeecham)特别介绍了第一层为立即释放层而第二层为缓慢释放层的含约500mg阿莫西林的多层片剂，两层的阿莫西林比例为约1∶2.6，两层之间存在中间屏障层。WO98/05305(QuadrantHoldingsLtd)还介绍了含有棒酸和阿莫西林的双层片。在这种片剂中，第一层含有阿莫西林，而第二层含有棒酸盐和稳定棒酸盐成分的赋形剂海藻糖。另外，WO95/28148(SmithKlineBeecham)特别介绍了包含阿莫西林而任选含有棒酸盐的片剂，它具有用延迟释放剂包衣的阿莫西林核心，药核外为阿莫西林和棒酸钾外壳层。所述延迟释放剂为肠溶包衣，使得立即释放核外层药物，然后第二相为延迟至药核到达肠道时的药核药物释放。此外，WO96/04908(SmithKlineBeecham)特别介绍了在骨架中含有立即释放的阿莫西林片剂以及含阿莫西林的延迟释放型颗粒剂。这种颗粒剂为肠溶包衣颗粒剂，因此其释放延迟至颗粒到达肠道时。WO96/04908(SmithKlineBeecham)特别介绍了颗粒构成的延迟释放或持续释放阿莫西林制剂，所述颗粒具有含阿莫西林的药核，药核外为阿莫西林层。另外，WO94/27557(SmithKlineBeecham)介绍了利用制备之后进行热浸渍的疏水性蜡质材料制备的阿莫西林和棒酸的控释制剂。若干个研究小组还报道了含阿莫西林的控释制剂。因此，Arancibia等(IntJofClinPharm，TherandTox，1987，25，97-100)介绍了含500mg阿莫西林的控释制剂的药代动力学特性和生物利用度。但是没有提供关于该制剂的进一步详细介绍。但是，设计所述制剂在最初的60分钟释放21-35％，4小时释放51-66％，6小时释放70-80％，8小时释放81-90％，12小时释放94％以上。然而，如果存在相关性的话，体外溶解速率和体内的药代动力学特性的相关性也非常微小。Hilton等(InternationalJournalofPharmaceutics，1992，86，79-88)介绍了另一种控释片，该控释片具有亲水性聚合物基质和气体释放系统，以提供在胃内的浮力，延长在胃内的停留时间。证实这种控释片因为其生物利用度降低而并不优于常规胶囊剂。相反，Hilton等(JournalofPharmaceuticalSciences，1993，82，737-743)介绍了掺入肠溶聚合物醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素酯的750mg控释片。然而这种控释片没有显示出任何优于常规胶囊剂的优点。具体来说，与相同剂量的胶囊剂相比，其生物利用度下降为64.6％。最近，Hoffman等(JournalofControlledRelease，1998，54，29-37和WO94/22091)介绍了在含羟丙基甲基纤维素的基质中含有500mg阿莫西林的片剂，该片剂设计在最初的3小时内释放其50％含量，在8小时内完成药物释放过程。与胶囊剂相比，发现MIC以上的时间显著延长，但是其时间不足以间隔12小时给药。所述论述的条件为理论MIC是0.2μg/ml。获得药物释放有效改善的阿莫西林制剂的部分挑战(以及对所述研究没能获得成功的现成解释)是药物在小肠的吸收窗较窄和药物的半衰期较短。而且，阿莫西林的快速消除(排泄半衰期为1.3小时)使其难以维持血清水平，因为机体的清除非常迅速。在含阿莫西林的现有片剂中，阿莫西林为阿莫西林三水合物，因为使用这种形式阿莫西林的片剂的贮藏稳定性比阿莫西林钠制剂的稳定性更高(参见GB2005538，BeechamGroupLtd)。然而，阿莫西林钠用作在适用于IV给药的阿莫西林和棒酸钾的现有制剂中的阿莫西林组分。所用阿莫西林钠的形式为喷雾干燥形式。另外，EP0131147-A1(BeechamGroupplc)介绍了所谓的“结晶阿莫西林钠”的其他形式阿莫西林钠。WO99/62910(SmithKlineBeecham)介绍了制备包括阿莫西林钠在内的阿莫西林结晶盐的其他方法。与阿莫西林三水合物相比，阿莫西林钠更易溶于水。WO96/07408(SmithKlineBeecham)介绍了包含棒酸和药学上可接受的有机酸或它们的盐类衍生物如柠檬酸钙的制剂。在这种制剂中，先决条件是柠檬酸钙的存在有助于抑制口服给予含棒酸盐制品伴随的胃肠道副作用。此外，美国专利第5051262号(ElanCorp)介绍了在改进释放制剂中掺入有机酸，以提供局部改善的pH有助于保护活性成分避免降解的微环境。令人忧虑的是，致病生物例如见于呼吸道感染的致病原对抗感染药物如阿莫西林的抗药性不断增高，尤其是药物抗性肺炎链球菌。全球范围内发生肺炎链球菌对青霉素的抗性增加(因为修饰青霉素结合蛋白)，而且影响临床效果(参见例如ApplebaumPC，PedInfDisJ，1996，15(10)，932-9)。这些青霉素抗性肺炎链球菌(PRSP)也被称为“DRSP”，因为它们通常不仅对青霉素的敏感性降低，而且对各种各样的抗微生物类药物的敏感性降低，包括大环内酯类、azalides、β-内酰胺类、磺胺类和四环素类。根据这些化合物的MIC水平和药代动力学特性，阿莫西林与部分新的喹诺酮类仍然为不断增加的肺炎链球菌抗性分离株的最有效口服药物。然而抗性率(和MIC)持续递增。按照国家临床实验标准委员会(NCCLS)制订的标准，可评定肺炎链球菌的青霉素抗性，所述标准如下易感菌株的MIC≤0.06μg/ml，中度抗性的定义为MIC0.12-1.0μg/ml，青霉素抗性的定义为MIC≥2μg/ml。此外，目前发现大约10％肺炎球菌的阿莫西林MIC为2μg/ml。因此，需要提供新型阿莫西林制剂，这种制剂综合具有已知的安全特性和抗菌谱广以及对包括PRSP在内的DRSP的活性增强、MIC更高，该新型制剂用于经验性治疗肺炎链球菌、流感嗜血杆菌(Hinfluenzae)和Mcatarrhalis可能为致病原的呼吸道感染以及酿脓链球菌为可能致病原的呼吸道感染。关于包括阿莫西林在内的β-内酰胺类，人们认为最小抑制浓度以上的时间(T＞MIC)是与效力最密切的药效学参数。对于各种β-内酰胺而言，当血清浓度超过MIC约40％以上的给药间隔时细菌学治愈率达到85％-100％(Craig和Andes，PedInfDisJ，1996，15，255-259)。如果为12小时给药间隔，则为约4.8小时。可能重要的其他参数是最大血浆浓度(Cmax)与MIC值的比值，因为该比值可能与选择抗性的潜力有关。该比值太低可能有助于产生抗性菌株。优选血浆Cmax值大大超过MIC值，例如为MIC值的至少2倍，更优选至少3倍，最优选至少4倍。在用Amoxil875mg片剂(SmithKlineBeecham)的临床研究中，证实阿莫西林平均药代动力学参数为AUC0-∞＝35.4±8.1μg.hr/mL；Cmax＝13.8±4.1μg.hr/mL(PhysiciansDeskReference，MedicalEconomicsCo，52版，1998，2802)。对于MIC2μg/ml而言，MIC以上的时间为约40％的12小时给药间隔，对于MIC4μg/ml而言为约30％给药间隔(SmithKlineBeecham数据)。基于以上考虑，仍然需要提供新的阿莫西林给药方案，优化阿莫西林的药代动力学类型，使治疗效果最大化，尤其是对更多的抗性细菌的效果最大化，同时使抗性(进一步)产生最小化。目前发现采用比以前设计剂量更高的剂量的阿莫西林就能够达到此目的。因此，第一方面，本发明提供治疗人类细菌感染的方法，该方法包括对所述患者口服给予1900-2600mg、优选1950-2550mg范围的治疗有效量的阿莫西林，给药间隔约12小时。最好是所述剂量给药方案使4μg/mL阿莫西林平均血浆浓度持续至少4.4小时、优选至少4.6小时、更优选至少4.8小时、最优选约6小时或更长。更优选所述剂量给药方案使8μg/mL阿莫西林平均血浆浓度持续至少4.4小时、更优选至少4.6小时、最优选至少4.8小时。最好是所述剂量给药方案使阿莫西林平均最大血浆浓度(Cmax)为至少8μg/mL、优选至少12μg/mL、甚至更优选至少14μg/mL、最优选至少16μg/mL。最好是在开始便餐时，口服含阿莫西林的制剂后测定阿莫西林的平均血浆浓度和阿莫西林的平均最大血浆浓度。进一方面，本发明提供治疗人类细菌感染的方法，该方法包括对所述患者给予1400-1900mg、优选1500-1900mg范围的治疗有效量阿莫西林，给药间隔约12小时，使得所述剂量给药方案提供阿莫西林平均血浆浓度4μg/mL至少4.4小时、优选至少4.6小时、更优选至少4.8小时、最优选约6小时或更长；更优选所述剂量给药方案提供阿莫西林平均血浆浓度8μg/mL至少4.4小时、更优选至少4.6小时、最优选至少4.8小时而且所述剂量给药方案提供阿莫西林平均最大血浆浓度(Cmax)至少为8μg/mL、优选至少12μg/mmL、更优选至少14μg/mL、最优选至少16μg/mL。适用于本发明的细菌感染包括生物肺炎链球菌(包括药物抗性肺炎链球菌(DRSP)，例如青霉素抗性肺炎链球菌(PRSP))和/或呼吸道致病菌引起的感染，最引人注目的是流感嗜血杆菌和Mcatarrhalis，例如呼吸道感染，包括社区获得性肺炎(communityacquiredpneumoniae)(CAP)、慢性支气管炎急性发作(AECB)和急性细菌性窦炎(ABS)，在这种情况下通过改善药代动力学类型实现的高转效点(thehigherbreakpoints)，与现有的抗菌药物相比，是特别有益的。适用于本发明的其他细菌感染包括酿脓链球菌引起的感染，例如急性细菌性扁桃体炎和/或咽炎。治疗疗程通常为7-14天，对大多数适应症而言通常疗程为7天，但是急性细菌性窦炎为10天。术语“阿莫西林”一般用来等同指阿莫西林或其碱性盐、尤其是阿莫西林三水合物和(结晶)阿莫西林钠，除非另有说明。除非另有说明，否则阿莫西林的重量是指相应游离酸的相当重量。另外，需要指出的是，实际上掺入制剂中的阿莫西林重量需要考虑阿莫西林的效力，根据常规实践进一步进行调整。在第一个实施方案中，可用立即释放制剂给予1900-2600mg阿莫西林剂量。因此，再一方面，本发明提供治疗人类细菌感染的方法，该方法包括给予所述患者1900-2600mg、优选1950-2550mg范围内的治疗有效量阿莫西林，给药间隔约12小时，其中用立即释放制剂给予所述剂量。本文使用的术语“立即释放”是指在口服后较短时间内例如1小时内、优选30分钟内释放活性物质含量的大部分。这种立即释放制剂的实例包括常规吞服片、咀嚼片、分散片、单剂量囊剂和胶囊剂。典型剂量包括2000、2250和2500mg阿莫西林。优选剂量为2000mg阿莫西林。可以用一片药或一粒药提供立即释放制剂剂量，例如一片分散片、一片咀嚼片(也可以为一片泡腾咀嚼片和/分散咀嚼片)、一粒单剂胶囊剂或一粒单剂量囊剂，所述药片包含例如2000、2250或2500mg阿莫西林。另一方面，所述剂量可以由许多更小剂量的药片或胶囊组成，例如由2、3或4片或粒组成，它们可以是相同剂量或者不同剂量。典型的这种小剂量片剂包括吞服片、分散片和咀嚼片(也可以为泡腾咀嚼片和/或分散咀嚼片)。因此，例如2000mg阿莫西林剂量可以用4片每片含500mg阿莫西林的片剂或2片每片含1000mg阿莫西林的片剂联合提供。另外，2250mg阿莫西林剂量可用4片每片含500mg阿莫西林的片剂和1片每片含250mg阿莫西林的片剂或2片每片含875mg阿莫西林的片剂和1片每片含500mg阿莫西林的片剂联合提供。此外，2500mg阿莫西林的剂量可用5片每片含500mg阿莫西林的片剂联合提供。含500mg和875mg阿莫西林的片剂是现有的市售片剂。需要指出的是，含1000mg的立即释放片剂、尤其是咀嚼片或分散片是新型的。因此，再一方面，本发明提供含标称比约16∶1的1000mg±5％阿莫西林和药学上可接受的赋形剂或载体的的立即释放药用片剂。通过改变前面介绍的875/125mg和1000/125mg片剂组合物(参见例如WO95/28927和WO98/35672，SmithKlineBeecham)能够很容易地制得含1000mg的立即释放片剂。还需要指出的是，含2000mg、2250mg或2500mg阿莫西林或它们的相应半量的立即释放单剂量囊剂是新型的。因此，再一方面，本发明提供含2000mg、2250mg或2500mg±5％阿莫西林或它们的相应半量和药学上可接受的赋形剂或载体的单剂量囊剂形式的立即释放药用制剂。通过改变前面介绍的875/125mg和1000/125mg阿莫西林/棒酸钾囊剂组合物(参见例如WO92/19277和WO98/35672，SmithKlineBeecham)能够很容易地制得这样的囊剂。还需要指出的是，含2000mg、2250mg或2500/125mg的立即释放咀嚼片是新型的。因此，再一方面，本发明提供咀嚼片形式的立即释放药用制剂，它可为泡腾咀嚼片和/或分散咀嚼片，该制剂含2000mg、2250mg或2500mg阿莫西林或它们的相应半量和咀嚼基，如果为泡腾制剂，则还包含泡腾剂对，以及其他药学上可接受的赋形剂或载体。通过改变前面介绍的含阿莫西林的咀嚼片组合物(参见例如EP-A-0396335，BeechamGroup以及WO98/35672，SmithKlineBeecham)能够很容易地制得这样的咀嚼片。在第二个实施方案中，可用改进的释放制剂给予1900-2600mg阿莫西林剂量。因此，再一方面，本发明提供治疗人类细菌感染的方法，该方法包括给予所述患者1400-2600mg、优选1900-2600mg、更优选1950-2550mg范围内的治疗有效量阿莫西林，给药间隔约12小时，其中用改进的释放制剂给予所述剂量。本文使用的术语“改进释放”是指与立即释放制剂如常规吞服片或胶囊剂相比，药用制剂以较低速率释放药物物质，而且其释放可包括立即释放相和缓慢释放相。改进释放制剂是本领域众所周知的，参见例如RemingtonTheScienceandPracticeofPharmacy，第19版，1995，MackPublishingCo，Pennsylvania，USA。最好配制本发明改进释放制剂使得阿莫西林的释放主要通过胃和小肠实现，以便通过小肠特定阿莫西林吸收部位的吸收达到最大。最好是阿莫西林释放分布由立即释放组分释放和随后继续补充延续的缓慢释放组分释放构成。最好配制这种制剂使得阿莫西林的释放主要发生在服用所述制剂后3小时内。典型改进释放剂量包括1500、1750和2000mg阿莫西林。优选剂量为2000mg阿莫西林。所述改进释放制剂剂量可以用多片(粒)吞服片或胶囊剂方便地提供，例如2、3或4片或粒，它们可以是相同剂量或者不同剂量。因此，例如2000mg阿莫西林剂量可以用2片每片含1000mg阿莫西林的片剂、2片每片含500mg阿莫西林的片剂和1片含1000mg或4片每片含500mg阿莫西林的片剂提供。另外，1750mg阿莫西林剂量可用2片每片含875mg阿莫西林的片剂提供。优选的片剂含1000mg阿莫西林。也可以用一片药提供改进释放制剂的剂量。因为所使用的药物物质的含量，该片剂应该为非吞服片，例如为分散片或咀嚼片(也可以为泡腾咀嚼片和/或分散咀嚼片)或分散片。还可以1个单剂量囊剂方便地提供一个单位剂量。需要指出的是，所述剂量也可以用若干小剂量非吞服片或囊剂例如2×1000或4×500mg阿莫西林提供。优选用改进释放制剂以立即释放相和缓慢释放相提供阿莫西林。因此，再一方面，本发明提供改进释放的药用制剂，它包含其中用可立即释放第一部分阿莫西林的药学上可接受的赋形剂配制第一部分阿莫西林，以形成立即释放相，而且所述药用制剂还包含用可缓慢释放第二部分阿莫西林的药学上可接受的赋形剂配制的第二部分阿莫西林，以形成缓慢释放相。本文使用的术语“缓慢释放”是指口服后在相对延长的时间内逐渐但是持续释放活性物质成分(在本发明情况下为阿莫西林)，而且当所述制剂到达胃内并开始崩解/溶解时就开始释放。所述释放持续一定时间而且可持续直到所述制剂到达小肠时甚至到达小肠后。这与术语“延迟释放”不同的是，延迟释放的活性物质释放不是所述制剂到达胃后立即开始的，而是延迟一定时间释放，例如直到当所述制剂到达小肠时，利用升高的pH来引发活性物质从所述制剂释放。最好是改进释放制剂的体外溶解分布为阿莫西林含量的45-65％、优选45-55％在30分钟内溶解；进一步阿莫西林含量的50-75％、优选55％-65％在60分钟内溶解；进而阿莫西林含量的55-85％、优选60-70％在120分钟内溶解；再而阿莫西林含量的70-95％、优选75-85％在180分钟内溶解；再一步阿莫西林含量的70-100％、优选75-100％在240分钟内溶解。比较而言，常规立即释放阿莫西林片剂基本上在30分钟内完全溶解。可应用去离子水(900mL)和桨转速75rpm于37.0±0.5℃以标准溶解测定法，例如USP23，1995提供的<711>溶解试验、装置2，测定溶解分布。就阿莫西林来说，最好是改进释放制剂具有体内双相分布，也就是说立即释放相初始突发性提供可接受的Cmax值，继之为缓慢释放相进一步释放延长T＞MIC参数至可接受值。最好是改进制剂提供基本上类似在相同剂量给药周期服用常规(立即释放)制剂的相应剂量阿莫西林的“曲线下面积(AUC)”值，例如为至少80％、优选至少90％、更优选约100％，由此使由缓慢释放组分吸收阿莫西林组分达到最大。根据在人类自愿者的单一剂量的生物利用度研究可很容易地确定本发明剂量的药代动力学类型。然后可按照本领域众所周知而且本领域文献记载的方法很容易地测定从患者获取的血液样品中的阿莫西林血浆浓度。典型的改进释放制剂包括片剂(包括吞服片、分散片、咀嚼片(也可以为泡腾咀嚼片和/或分散咀嚼片))以及胶囊剂、颗粒剂或囊剂，通常为吞服片。具有立即释放相和缓慢释放相的典型改进释放制剂提供700-1300mg、优选950-1300mg、更优选850-1250mg范围内的单位剂量阿莫西林，例如1000、875和750mg单位剂量的阿莫西林。另一方面，当所述剂型的物理大小不存在问题时，单位剂量可提供全部剂量，例如单剂量囊剂或分散片可包含1400-2600mg、优选1900-2600mg阿莫西林，例如2000、1750和1500mg单位剂量的阿莫西林。需要指出的是，这样的1000、875和750mg制剂是新的。因此，再一方面，本发明提供具有立即释放相和缓慢释放相的药用制剂，它包含(a)700-1300mg、优选950-1300mg范围内的单位剂量阿莫西林，例如1000、875或750mg±5％单位剂量的阿莫西林，或(b)1400-2600mg、优选1700-2600mg、更优选1900-2600mg范围内的单位剂量阿莫西林，例如2000、1750或1500mg±5％单位剂量的阿莫西林，以及药学上可接受的赋形剂或载体。最好是立即释放相阿莫西林和缓慢释放相阿莫西林的比例为3∶1至1∶3、更优选2∶1至2∶3、甚至更优选3∶2至1∶1。典型比例包括约2∶1、9∶7或1∶1。发现在立即释放相使用过量阿莫西林可有效保证足够Cmax值。在本发明的改进释放制剂中，立即释放的阿莫西林部分可以阿莫西林三水合物或其碱性盐提供，例如阿莫西林钾或阿莫西林钠，优选(结晶)阿莫西林钠或者它们的混合物，最好为阿莫西林三水合物；而缓慢释放的阿莫西林部分以阿莫西林三水合物或其碱性盐提供，例如阿莫西林钾或(结晶)阿莫西林钠或其混合物，优选(结晶)阿莫西林钠。优选所述改进释放制剂为片剂。在一种包含1000mg阿莫西林的优选改进释放片剂中，立即释放相包含约563mg±5％阿莫西林三水合物而缓慢释放相包含约438mg±5％阿莫西林、优选为(结晶)阿莫西林钠。在一种本发明典型改进释放片剂中，立即释放相包含约438mg阿莫西林、优选绒毛状阿莫西林三水合物而缓慢释放相包含约438mg阿莫西林、优选(结晶)阿莫西林钠，提供总量为875mg(14∶1)的片剂。在再一种本发明典型片剂中，立即释放相包含约500mg阿莫西林而缓慢释放相包含约250mg阿莫西林、优选(结晶)阿莫西林钠，提供总量为750mg(12∶1)的片剂。需要指出的是，应用阿莫西林三水合物和阿莫西林钠的混合物一般更适合其他包含阿莫西林的药用制剂。因此，再一方面，本发明提供包含阿莫西林的药用制剂，其中以阿莫西林三水合物和阿莫西钠的混合物提供阿莫西林，其中阿莫西林三水合物和阿莫西林钠的比例为3∶1至1∶3，更优选7∶3至1∶3，甚至更优选2∶1至2∶3，最优选3∶2至1∶1。优选所述制剂包含500mg以上的阿莫西林，更优选至少600mg阿莫西林，最优选至少700mg阿莫西林。优选阿莫西林钠为结晶阿莫西林钠。典型制剂类型包括片剂(包括本文介绍的立即释放片剂和改进释放片剂)以及其他固体剂型，例如胶囊剂、单剂量囊剂和颗粒剂。典型片剂包括包含1000、875、500和250mg阿莫西林的片剂。在本发明的改进释放制剂中，优选立即释放相的阿莫西林主要由阿莫西林三水合物构成而缓慢释放相的阿莫西林主要由阿莫西林钠构成。对于片剂而言，立即释放相和缓慢释放相可以数种不同形式提供。在一个优选方面，立即释放相和缓慢释放相以多层片剂的独立层提供。因此，再一方面，本发明提供多层片剂，它包括含阿莫西林的立即释放层以及含阿莫西林和延迟释放赋形剂的缓慢释放层，该多层片剂(a)为双层片；(b)包含至少三层，包括立即释放层和缓慢释放层，而且在立即释放层相包含至少275mg阿莫西林；(c)包含至少三层，包括立即释放层和缓慢释放层，而且缓慢释放层中的延迟释放赋形剂包括黄原胶和/或药学上可接受的有机酸；或(d)包含至少三层，包括立即释放层和缓慢释放层，而且所述阿莫西林以3∶1至1∶3比例的阿莫西林三水合物和阿莫西林钠混合物提供。本文使用的术语“双层”片是指由立即释放层和缓慢释放层组成的片剂，而任选具有包衣层。立即释放层可以是例如立即或快速崩解而且含有类似立即或快速崩解的已知片剂的组分的释放层。例如除了活性物质成分之外，立即释放层可含有赋形剂，包括稀释剂如微晶纤维素；崩解剂如交联聚乙烯吡咯烷酮(CLPVP)和淀粉乙醇酸钠；压缩助剂如胶体二氧化硅和微晶纤维素；以及润滑剂如硬脂酸镁。这种立即释放层可包含约60-85％(本文给出的所有百分率均为重量百分率，除非另有说明)、优选70-85％活性物质成分，约10-30％、优选10-20％填充剂/压缩助剂，以及常规量崩解剂和润滑剂，通常约0.5-3％等。替代型立即释放层可以为含有掺入聚合物质的组分的膨胀层，所述聚合物与水或水性介质接触时立即充分膨胀形成可渗透水但是较大的膨胀物质。活性物质成分可立即从该膨胀物质浸出。缓慢释放层含有包含阿莫西林和延迟释放赋形剂的组分，所述延迟释放赋形剂可缓慢释放阿莫西林。合适的延迟释放赋形剂包括pH敏感型聚合物，例如基于甲基丙烯酸共聚物的聚合物如Eudragit(商标)聚合物，例如可单独使用或与增塑剂联合使用的EudragitL(商标)；当接触水或水性介质如胃内容物时高度膨胀的延迟释放聚合物；接触水或水性介质形成凝胶的聚合物质；以及接触水或水性介质时具有膨胀和凝胶化特性的聚合物质。高度膨胀的延迟释放聚合物特别包括交联羧甲基纤维素钠、交联羟丙基纤维素、高分子量羟丙基甲基纤维素、羧甲基酰胺、甲基丙烯酸钾二乙烯基苯共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯、交联聚乙烯吡咯烷酮、高分子量聚乙烯醇等。延迟释放凝胶聚合物包括甲基纤维素、羧甲基纤维素、低分子量羟丙基甲基纤维素、低分子量聚乙烯醇、聚氧化乙烯醇、非交联聚乙烯吡咯烷酮、黄原胶等。同时具有膨胀和凝胶化特性的延迟释放聚合物包括中等粘度羟丙基甲基纤维素和中等粘度聚乙烯醇。优选的延迟释放聚合物为黄原胶、尤其是细目级黄原胶，优选药用级200目黄原胶，例如产品Xantural75(也称为KeltrolCR，商标，Monsanto，800NLindberghBlvd，StLouis，MO63167，USA)。黄原胶是一种多糖，它可在药片周围水合形成粘性凝胶层，所述活性物质通过该凝胶层弥散释放。已经证实粒度越小，释放速率越慢。此外，药物物质释放速率取决于所用的黄原胶量，可以调节药物释放速率获得需要的释放分布。EP0234670-A(BootsCoplc)介绍了包含7.5-25％黄原胶的控释制剂。优选的实施方案为包含布洛芬药物物质和15-20％黄原胶的片剂，该片剂每日服用一次。可使用的其他聚合物实例包括MethocelK4M(商标)、MethocelE5(商标)、MethocelE5O(商标)、MethocelE4M(商标)、MethocelK15M(商标)和MethocelK100M(商标)。合适聚合物混合物的一个实例为例如1∶1(w∶w)的MethocelE5和K4M混合物。可掺入的其他已知延迟释放聚合物包括水胶体如天然或合成树胶、以上所列以外的纤维素衍生物、糖基物质如金合欢胶、黄芪胶、槐树豆胶、瓜尔胶、琼脂、果胶、角菜胶、可溶性和不溶性藻酸盐、羧聚乙烯、酪蛋白、玉米胶蛋白等，以及蛋白物质如明胶。所述缓慢释放层可含有接触水或水性介质立即膨胀的聚合物，以便它们形成较大的膨胀物质，而使其不能立即从胃排入小肠。缓慢释放层也可以包含稀释剂如乳糖；压缩助剂如微晶纤维素；以及润滑剂如硬脂酸镁。缓慢释放层还可以含有崩解剂如交联聚乙烯吡咯烷酮(CLPVP)和淀粉乙醇酸钠；黏合剂如聚乙烯吡咯烷酮；干燥剂如二氧化硅；以及可溶性赋形剂如甘露醇或其他可溶性糖。通常缓慢释放层包含约60-80％(重量)阿莫西林、10-20％(重量)稀释剂/压缩助剂和1-2.5％(重量)润滑剂。当黄原胶用作延迟释放聚合物时，缓慢释放层含60-80％阿莫西林，1-25％、优选2-15％、更优选4-15％黄原胶，10-30％、优选10-20％填充剂/压缩助剂以及常规量润滑剂，所有％均为缓慢释放层的重量百分率。在一个优选实施方案中，缓慢释放层包含70-80％阿莫西林、4-10％黄原胶、10-20％微晶纤维素以及1-2.5％硬脂酸镁，所有％均为缓慢释放层的重量百分率。当使用黄原胶以外的延迟释放聚合物时，缓慢释放层可含有约30-70％、优选40-60％阿莫西林，15-45％延迟释放聚合物，0-30％填充剂/压缩助剂，常规量润滑剂以及5-20％可溶性赋形剂，所有％均为缓慢释放层的重量百分率。此外，令人惊奇地发现，当缓慢释放层中的阿莫西林为其可溶性盐如阿莫西林钠时，则其释放可因为包含一种有机酸而延迟。因此，再一方面，本发明提供药学上可接受的有机酸用作包含药学上可接受的阿莫西林可溶性盐的制剂的延迟释放赋形剂的用途，所述阿莫西林可溶性盐例如阿莫西林钠或阿莫西林钾、优选阿莫西林钠。需要指出的是，除本文前面介绍的具体制剂以外，一般来说应用有机酸作延迟释放赋形剂更合适。因此，本发明还提供在缓慢释放相含有药学上可接受的可溶性阿莫西林盐例如阿莫西林钠的药用制剂，所述缓慢释放相还包含为药学上可接受的有机酸的延迟释放赋形剂，其摩尔比含量(阿莫西林与有机酸的摩尔比)为100∶1至1∶10、优选50∶1至1∶5、更优选20∶1至1∶2。据认为，药用制剂中的有机酸和阿莫西林盐的密切接触，例如因为压缩制粒或直接压片，引起一定的相互作用而改进所述制剂释放阿莫西林组分。药学上可接受的可溶性阿莫西林盐包括碱金属盐如钠盐和钾盐；碱土金属盐如镁盐和钙盐，以及酸式盐如盐酸阿莫西林。优选所述盐为阿莫西林钠、更优选结晶阿莫西林钠。本文使用的术语“药学上可接受的有机酸”是指本身没有药理作用而具有可接受感觉特性、可接受密度、pH适中而且优选为固体的有机酸。其实例包括一元羧酸和具有2-25、优选2-10个碳原子的多元羧酸；单环芳基酸和多环芳基酸如苯甲酸；以及多价酸的一氢、二氢等金属盐。可使用一种药学上可接受的有机酸，或者可联合使用2种或2种以上的所述有机酸。优选所述有机酸为具有1、2或3个羧酸基以及碳链中任选具有一个或多个羟基取代基或额外CO基的C(2-10)烷基羧酸或C(2-10)链烯基羧酸，例如丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、己二酸、乳酸、乙酰丙酸、山梨酸或果酸如酒石酸、苹果酸、抗坏血酸或柠檬酸，或者它们的酸式盐，更优选柠檬酸、尤其是无水柠檬酸。可单独使用有机酸，或者可与本文前面介绍的延迟释放聚合物联合使用。优选组合包括柠檬酸和延迟释放可胶凝聚合物、尤其是黄原胶。含有有机酸如柠檬酸时，黄原胶使用量可低于只含有黄原胶时的含量，例如缓慢释放层的0.5-8％(重量)、优选1-5％(重量)、通常约2％(重量)。当有机酸用作延迟释放赋形剂时，缓慢释放层包含60-80％可溶性阿莫西林盐，10-30％、优选10-20％填充剂/压缩助剂和常规量润滑剂，所有％均为缓慢释放层的重量百分率。在一个优选实施方案中，缓慢释放层包含60-70％可溶性阿莫西林盐、10-20％微晶纤维素以及1-2.5％硬脂酸镁，所有％均为缓慢释放层的重量百分率。在一个典型实例中，多层片剂在缓慢释放层包含结晶阿莫西林钠和柠檬酸，它们的摩尔比约50∶1至1∶2、优选20∶1至1∶2、更优选2∶1至1∶1.2、甚至更优选约1∶1。在一个优选实施方案中，缓慢释放层包含约438mg±5％结晶阿莫西林钠、约78mg±10％柠檬酸和约2％(重量)黄原胶。在一种包含1000mg阿莫西林的优选多层片剂中，立即释放层包含约563mg±5％阿莫西林、优选阿莫西林三水合物，而缓慢释放层包含约438mg±5％可溶性阿莫西林盐、优选结晶阿莫西林钠、约78mg±10％柠檬酸和约2％(重量)黄原胶。本发明的片剂还可以包含一个或多个屏障层，屏障层可位于相应的第一层和第二层之间，和/或第一层和第二层的一个或多个外表面，例如大致圆柱形片剂各层的端面(endface)。这样的屏障层可以由例如聚合物构成，所述聚合物基本或完全不透水或水性介质，或者可被水或水性介质或生物体液缓慢浸蚀和/或接触水或水性介质时膨胀。合适的屏障层应该至少在所述活性物质量完全或基本完整转移到周围介质之前保有这些特性。屏障层的合适聚合物包括丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酸的共聚物、纤维素及其衍生物(例如乙基纤维素、醋酸丙酸纤维素酯)、聚乙烯和聚乙烯醇等。包含接触水或水性介质时膨胀的聚合物的屏障层可膨胀至膨胀层形成较大膨胀物质的程度，所述膨胀物质的大小使所述制剂不能立即从胃排入小肠中。屏障层本身可包含活性物质成分，例如屏障层可以是缓慢释放层或延迟释放层。通常各个屏障层厚度可为2mm至10μm。相对不透水的屏障层合适聚合物包括上述的Methocel(商标)系列聚合物，例如MethocelK100M、MethocelK15M、MethocelE5和MethocelE50，它们可单独使用或联合使用，或者任选与Ethocel(商标)聚合物联合使用。这种聚合物可适当地与增塑剂如氢化蓖麻油联合使用。屏障层也可以包含常规粘合剂、填充剂、润滑剂和压缩助剂等，例如PolyvidonK30(商标)、硬脂酸镁和二氧化硅，例如Syloid244(商标)。本发明的片剂可完全或部分包覆包衣层，包衣层可以是保护层，防止湿气浸入药片或防止药片损坏。包衣层本身可包含活性物质成分，而且可以例如为立即释放层，在接触水或水性介质时立即崩解释放其活性物质成分，例如阿莫西林和棒酸钾。优选的包衣物质包括羟丙基甲基纤维素和聚乙二醇以及作为遮光剂的二氧化钛，例如见WO95/28927(SmithKlineBeecham)介绍。本发明片剂除了含活性物质成分等之外，还可含有pH调节剂，例如pH缓冲剂，pH调节剂可包含在立即释放层或缓慢释放层中，或包含在整个药片外周或药片部分外周的包衣层中。合适的缓冲剂为磷酸氢钙。在没有屏障层的片剂中，立即释放层占整个药片重量的50-60％，而缓慢释放层占整个药片重量的40-50％。当具有屏障层时，立即释放层通常占整个药片重量的40-50％，缓慢释放层占整个药片重量的35-45％，而屏障层占整个药片重量的5-20％。发现用本发明的双层片可获得满意的药代动力学类型，而不需要包含屏障层。因此，优选双层片。这也可降低生产工艺的复杂性。需要指出的是，具有立即释放层和缓慢释放层的1000、875和750mg多层片剂是新的。因此，再一方面，本发明提供包含立即释放层和缓慢释放层的药用多层片剂，该片剂包含700-1250mg阿莫西林、优选1000、875或750mg±5％阿莫西林和药学上可接受的赋形剂或载体。优选所述多层片剂为双层片剂。可适当应用已知压片技术，例如已知多层片压片技术，制备本发明的片剂。在初始步骤中，优选使用击块(slugging)紧压法或辊式紧压法制粒。然后加入润滑剂和压缩助剂(如果使用的话)形成供随后紧压制片的压缩混合物。可应用一种方法制备本发明的优选双层片，所述方法包括在初期，制备缓慢释放紧压颗粒，其制备步骤包括使阿莫西林钠和稀释剂/压缩助剂如微晶纤维素、一部分润滑剂(40-60％，通常约50％)以及药学上可接受的有机酸如果酸(例如柠檬酸)、或延迟释放聚合物如黄原胶或其混合物混合在一起；例如用辊式紧压器紧压混合物，或者通过预压片(slugging)；之后粉碎形成缓慢释放颗粒。优选所述颗粒的大小范围为100-1000μm。加入黄原胶似乎还对加工性能具有意外益处。然后可使这种缓慢释放紧压颗粒与其他赋形剂如硬脂酸镁混合形成缓慢释放压缩混合物。此外，使阿莫西林三水合物、微晶纤维素、崩解剂如淀粉乙醇酸钠和润滑剂如硬脂酸镁混合在一起，例如用辊式紧压器或通过预压片压紧，然后粉碎形成立即释放紧压颗粒。然后该立即释放紧压颗粒可与其他赋形剂如硬脂酸镁和胶体二氧化硅混合形成立即释放压缩混合物。然后可用双层片压片机使立即释放压缩混合物和缓慢释放压缩混合物压制成为独立层制得双层片。这样的缓慢释放颗粒剂是新的。因此，再一方面，本发明提供包含阿莫西林可溶性盐如阿莫西林钠、稀释剂/压缩助剂和前面定义的有机酸或延迟释放聚合物或它们的混合物的紧压颗粒剂。又一方面，本发明还提供包含阿莫西林三水合物、稀释剂/压缩助剂和前面定义的延迟释放聚合物的紧压颗粒剂。另一方面，可使用干式压实工艺，例如压块工艺。通常活性物质成分、pH调节剂、缓冲剂、填充剂和/或稀释剂、延迟释放剂、崩解剂和粘合剂使用时混合在一起，然后加入润滑剂和压缩助剂。然后可用压片机高压压制所有成分的混合物。也可以使用湿法制粒工艺，例如用异丙醇作溶剂而PolyvidonK-30(商标)用作湿法制粒助剂。如果存在屏障层的话，屏障层通常可用湿法制粒技术或干法制粒技术如辊式紧压制得。通常使屏障物质例如Methocel(商标)悬浮在含制粒助剂如Ethocel或PolyvidonK-30(商标)的溶剂如乙醇中，接着混合、过筛以及制粒。通常可先制成第一层，然后通过压缩、喷雾或浸渍技术使屏障层淀积在第一层上，再后可制备第二层，使屏障层处于第一层和第二层之间。或者，可先制备第一层和第二层，然后在所述药片的一个或多个端面例如通过压缩、喷雾或浸渍制备屏障层。然后可使片核包衣上包衣层，获得薄膜包衣片，所述包衣层可用水性溶剂系统或有机溶剂系统、优选水性溶剂系统包衣。本发明还提供生产如上所述的片剂的方法，该方法包括以下步骤制备所述第一层和第二层，以及可能需要的任何屏障层和包衣层。除了本文前面所述的多层片剂制备方法之外，其他类型的片剂也可以用来利用前面介绍的赋形剂获得立即释放相和缓慢释放相，但是获得的释放相形式不同。因此，缓慢释放相可构成片核，其外层为构成立即释放相的外壳层，任选在片核外具有中间包衣层和/或外壳层外的最外层包衣层(参见WO95/28148，SmithKlineBeecham)。缓慢释放相也可以以颗粒提供，颗粒分散在阿莫西林基质中，阿莫西林基质构成立即释放相(参见WO96/04908，SmithKlineBeecham)。在再一变化形式中，可用缓慢释放紧压颗粒和立即释放紧压颗粒制备单块(monolith)改进释放片剂，所述紧压颗粒包含阿莫西林、稀释剂/压缩助剂如微晶纤维素和药学上可接受的有机酸如果酸(例如柠檬酸)(如果存在的阿莫西林为其可溶性盐时)或延迟释放聚合物如黄原胶或其混合物，优选延迟释放聚合物(如上所述)；所述立即释放紧压颗粒包含阿莫西林(如上所述)，所述颗粒与颗粒外赋形剂混合制成片剂。所述颗粒也可以加工成其他药用制剂，例如包含如上所述的单位剂量的单剂量囊剂、胶囊剂或咀嚼片。本发明的咀嚼片通常包含由例如甘露醇、山梨醇、葡萄糖、果糖或乳糖单独或组合形成的咀嚼基。咀嚼片还可以含有其他赋形剂，例如崩解剂、润滑剂、甜味剂、着色剂和调味剂。优选这样的其他赋形剂一起占所述片剂的3-10％、更优选4-8％、甚至更优选4-7％(重量)。崩解剂的含量可以为所述片剂的1-4％、优选1-3％、更优选1-2％(重量)。典型崩解剂包括聚乙烯吡咯烷酮、淀粉乙醇酸钠、淀粉如玉米淀粉和大米淀粉、交联羧甲基纤维素钠和纤维素产品如微晶纤维素、超细纤维素、低取代羟丙基纤维素，这些崩解剂可单独使用或混合使用。崩解剂优选为聚乙烯吡咯烷酮。润滑剂的含量可为所述片剂的0.25-2.0％、优选0.5-1.2％(重量)。优选的润滑剂包括硬脂酸镁。优选甜味剂为人工甜味剂，例如糖精钠或天冬甜二肽，优选天冬甜二肽，甜味剂的含量为所述片剂的0.5-1.5％(重量)。优选本发明的片剂基本上不含糖(蔗糖)。优选调味剂包括水果调味剂，水果调味剂可以为天然调味剂或合成调味剂，例如薄荷、樱桃和香蕉或它们的混合物。除了所述药物物质之外，本发明的单剂量囊剂还包含囊剂制剂通常包含的赋形剂，例如甜味剂如天冬甜二肽、调味剂如水果调味剂以及用作干燥剂的硅胶。除了所述药物物质之外，本发明的胶囊剂还包含胶囊剂通常包含的赋形剂，例如淀粉、乳糖、微晶纤维素、硬脂酸镁。优选用诸如HPMC或明胶/PEG组合的材料制备胶囊剂。EP-A-0131147(BeechamGroupplc)介绍了制备结晶阿莫西林钠的方法。在另一实施方案中，可用独立组分例如独立的片剂提供缓慢释放相，使得以阿莫西林立即释放的常规组分和缓慢释放阿莫西林的含阿莫西林的其他制剂如片剂联合提供所述单位剂量。常规制剂和缓慢释放制剂中的阿莫西林总量提供整个单位剂量。因此，例如可用2片现有的500mg阿莫西林片剂和1片包含1000mg阿莫西林的缓慢释放片剂提供2000mg的剂量。此外，可用1片现有的875mg片剂(SmithKlineBeecham)和1片含875mg阿莫西林的缓慢释放片剂提供1750mg的剂量。另外，可用2片现有的500mg阿莫西林片剂和1片含500mg阿莫西林的缓慢释放片剂提供1500mg的剂量。因此，再一方面，本发明提供包括含阿莫西林的常规(立即释放)片剂和包含阿莫西林的缓慢释放片剂的套装药盒。再一方面，本发明提供包含阿莫西林(为唯一的活性成分)的缓慢释放药用制剂，优选为片剂，所述药用制剂用使所述制剂缓慢释放阿莫西林的延迟释放赋形剂配制，所述药用制剂不包括包含750mg或750mg以下阿莫西林的片剂，其中存在的阿莫西林基本上为阿莫西林三水合物；或包含400-500mg阿莫西林和用作延迟释放赋形剂的羟丙基甲基纤维素的片剂，其中含有的阿莫西林为包含至少70％阿莫西林三水合物和30％以下阿莫西林钠的混合物。所述制剂可包含100-1250mg阿莫西林，例如500、875或1000mg阿莫西林，其中阿莫西林可以为阿莫西林三水合物或(结晶)阿莫西林钠或它们的混合物。用于缓慢释放的合适赋形剂为本文前面介绍的用于缓慢释放层的赋形剂。所述制剂可包含1-25％、优选2-15％、更优选4-10％黄原胶，或者可包含10-25％、优选15-20％羟丙基甲基纤维素，例如MethocelK100LV或MethocelK4M。另一方面，如上所述，所述制剂可包含柠檬酸，任选包含黄原胶。优选用避免空气水分进入的容器包装本发明的单位剂型，所述容器例如为本领域常规泡罩包装、密封瓶或干燥囊袋包装等。最好是药瓶还包含干燥物质，以保存棒酸盐。优选的药瓶包括HDPE药瓶。优选的泡罩包装包括冷形成的泡罩包装，其中每个泡罩可装1片，或者装2片，此时单位剂量为2片，例如2×1000/62.5mg片剂，这样可提高病人的顺从性。需要指出的是，本申请涉及其中药物物质基本上由阿莫西林构成的发明，而不延伸涉及药物物质为阿莫西林和棒酸钾的发明。现在就参照附图通过实施例阐明本发明，其中图1图示本发明各种类型多层片剂的结构，具体以纵切面显示大致圆柱形压片的结构。图1A中，药片包括第一层(1)和第二层(2)，而没有任何屏障层或包衣层。图1B中，药片包括第一层(1)、第二层(2)以及位于第一层(1)和第二层(2)之间的屏障层(3)。图1C中，药片包括第一层(1)、第二层(2)以及位于第二层(2)端面的屏障层(3)。图1D中，药片包括第一层(1)、第二层(2)、位于第一层(1)和第二层(2)之间的屏障层(3)以及部分包覆药片的包衣层(4)。虚线表示可包覆整个药片的包衣层(4A)。图1E中，药片包括第一层(1)、第二层(2)以及第一层(1)和第二层(2)中间的第三层(3)。所有这3层(1)、(2)和(3)均包含活性物质成分。本说明书中引用的所有公开出版物和参考文献，包括但不限于专利和专利申请，均通过引用整体结合到本文中，正如具体个别指出各个出版物或参考文献通过引用整体结合到本文中。本申请要求优先权的任何专利申请也以上述出版物和参考文献的方式通过引用结合到本文中。实施例1-1000mg改进释放片剂成分名称mg/片％tw/w立即释放层阿莫西林三水合物654.1*40.88微晶纤维素216.613.28淀粉乙醇酸钠18.01.12胶体二氧化硅6.30.39硬脂酸镁9.00.56总计(立即释放层)900.056.23缓慢释放层阿莫西林钠480.8**30.05微晶纤维素113.27.08黄原胶14.00.87无水柠檬酸78.04.87胶体二氧化硅1.50.09硬脂酸镁14.00.87总计(持续释放层)700.043.74薄膜包衣-OpadryYS-1-7700成分羟丙基甲基纤维素29106cp11.6羟丙基甲基纤维素291015cp3.9二氧化钛15.1聚乙二醇33502.3聚乙二醇80002.3包衣片总重量1635.2*根据86.0％的定量分析相当于562.5mg阿莫西林**根据91.0％的定量分析相当于437.5mg阿莫西林实施例2-1000/62.5mg改进释放片剂立即释放层和薄膜包衣同实施例1的片剂。成分名称mg/片％(w/w)缓慢释放层阿莫西林钠480.8**30.05微晶纤维素127.27.95无水柠檬酸78.04.87胶体二氧化硅1.50.09硬脂酸镁14.00.87总计(缓慢释放层)700.043.74包衣片总重量1635.2**根据91.0％的定量分析相当于437.5mg阿莫西林改进释放片剂的制备研磨、过筛阿莫西林三水合物和微晶纤维素(约为总量的90％)，然后使其与硬脂酸镁混合。用Chilsonater辊式压制混合物，研磨形成立即释放颗粒。再后研磨、过筛其余的硬脂酸镁和微晶纤维素、淀粉乙醇酸钠和胶体二氧化硅，将其加入所述颗粒中混合形成立即释放压缩混合物。研磨结晶阿莫西林钠、微晶纤维素(约为总量的70％)和无水柠檬酸，使其与黄原胶(如果适用)、硬脂酸镁(约为总量的70％)和胶体二氧化硅混合。然后用Chilsonater辊式压制混合物，研磨形成缓慢释放颗粒。将其余的硬脂酸镁和微晶纤维素加入所述颗粒中混合形成缓慢释放压缩混合物。之后用双层片压片机将两种混合物压缩成独立层，压片机装备有0.0406×0.8730英寸而且具有改进胶囊形状的冲头。最后在能够容纳300kg以下药片的60英寸的包衣锅中，利用15％固体水性悬浮物使片核包覆水性包衣膜。包衣锅装备有4个喷射枪，以3-5rpm转动。实施例3-缓慢释放片剂(875mg)(a)阿莫西林钠片剂mg/片％结晶阿莫西林钠91％*961.5473.96干燥微晶纤维素273.4621.04硬脂酸镁13.01.00黄原胶200目**52.04.00总计1300100(b)含有柠檬酸的阿莫西林钠片剂mg/片％结晶阿莫西林钠91％*961.5466.31干燥微晶纤维素288.9619.92硬脂酸镁14.501.00柠檬酸15610.75黄原胶200目**29.02.00总计1450100(c)阿莫西林三水合物片剂mg/片％阿莫西林三水合物86％*1017.478.26干燥微晶纤维素217.616.74硬脂酸镁13.01.00黄原胶200目**52.04.00总计1300100*调节阿莫西林组分的效价而且相当于875mg阿莫西林，**Xantural75实施例4-875mg改进释放片剂缓慢释放层对于含约438mg阿莫西林的缓慢释放层，可应用以上给出量的半量制备该层。立即释放层-1阿莫西林三水合物507mg(相当于阿莫西林游离酸)(438)微晶纤维素(AvicelPH102)196.8淀粉乙醇酸钠(Explotab)26硬脂酸镁6.5立即释放层-2阿莫西林三水合物507mg(相当于阿莫西林游离酸)(438)微晶纤维素(AvicelPH102)206淀粉乙醇酸钠(Explotab)34滑石粉67硬脂酸镁25二氧化硅(Syloid)17屏障层WO95/20946(SmithKlineBeecham)介绍了屏障层及其制备方法。片剂的制备混合活性成分、填充剂和稀释剂(微晶纤维素)、控释剂(如果含有的话)、崩解剂(聚乙烯吡咯烷酮、淀粉乙醇酸钠)等。加入润滑剂(滑石粉、硬脂酸镁)和胶体二氧化硅(Syloid244)，再混合1分钟。用压片机或辊式紧压(压块步骤)使完整混合物预压片，然后磨碎使其大小减小(Apex，Fitzmill，Frewitt)，再使其通过振荡筛或粒度分选器(Kason，Sweco)。如果流动特性不符合要求，则重复压块步骤。分别制备立即释放层和缓慢释放层以及屏障层(如果存在的话)的独立压缩混合物。在某些情况下，当堆积密度太低时，可能需要压实步骤(压块法中的预制片和过筛)，以便获得标称重量的具体层。然后用层片压片机使混合物压缩成为独立层，从而获得双层片。然后可用白色不透明包衣如产品Opadry、Opaspray(Colorcon)包衣药片。所述2个研究是在健康自愿者进行的开放、随机、交叉研究。开始早餐便餐和禁食过夜后借助于约200mL水服用各剂量药物。在标示的给药前以及开始给药后0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、7、8、10和12小时，将血液样品收集到含有EDTA的试管中，以测定阿莫西林和棒酸盐的血浆水平。样品冷却保藏在冰浴中备用。于4℃冷冻离心分离血浆，把血浆转移到适当标记的聚丙烯样品容器中，冷冻保藏于约-70℃备用。以乙腈利用基于蛋白沉淀的方法测定样品中的阿莫西林。应用包含内标的乙腈通过蛋白沉淀从人血浆(50μL)提取阿莫西林，用LC/MS/MS定量阿莫西林。具体来说，吸取人血浆(50μL)加入1.5mLEppendorf管中，然后加入含内标([13C6]-阿莫西林，200μL)的乙腈。将Eppendorf管盖上盖，涡旋混合并振荡约15分钟。离心样品(约11,000×g，15分钟)后，将上清液转移到装有200μL5mM醋酸铵溶液的硅烷化的1.1mL锥形自动取样器小瓶中。等份提取物注射入HPLC/MS/MS系统进行分析。应用TurboIonSpray界面，以阳离子模式运行质谱仪。利用多反应监测(MRM)检测组分阿莫西林和[13C6]-阿莫西林。MRM方法包括(1)用第一个四极质量分析器对需要药物或内标的特性离子进行质量选择，(2)在仪器的碰撞池中使选定离子碎裂，(3)检测目的化合物特征性碎片离子。通过比较药物的色谱峰面积与内标面积进行定量。在0.05μg/mL(定量下限；LLQ)-10μg/mL(定量上限；ULQ)分析物浓度观测到分析物/内标峰面积比的线性反应。用每批样品对独立制备的校准标准分析QC样品。QC样品的结果用来评价所述分析的日常性能。应用非房室药代动力学分析程序WinNonlinProfessionalVersion1.5，通过非房室方法分析每个方案的每个对象的血浆浓度-时间数据。所有计算以实际取样时间为准。测定的药代动力学参数包括观测最大血浆浓度(Cmax)和达到最大血浆浓度的时间(Tmax)。应用线性最小二乘法回归和肉眼观测所述数据确定计算lz的适当数量点，根据浓度-时间曲线的对数线性处理部分得出表观终末消除速率常数(lz)。以ln(2)/lz计算表观终末消除半衰期(T1/2)。利用各递增梯形的线性梯形规则和各递减梯形的对数梯形规则，确定从0时间至最后定量血浆浓度时间的血浆浓度-时间曲线下面积[AUC(0-t)][ChiouWL.，J.Pharmacokinet.Biopharm.，1978，6，539-547]。以AUC(0-t)和C(t)/lz的总和计算外推至无穷时间的血浆浓度-时间曲线下面积[AUC(0-inf)]，此时C(t)为最后测定时间点对数线性回归分析的预期浓度。用图解内推法人工计算超过最小抑制血浆浓度的时间(T＞MIC)，此时最小抑制血浆浓度定义为4μg/mL阿莫西林。计算各制剂每个标称取样时间的阿莫西林平均浓度-时间分布。在不能定量给药后值(postdosevalue)时，指定1/2LLQ(0.050μg/mL)值确定平均值。当计算平均值低于LLQ或基于大于50％NQ值时，指定该取样时间的NQ值。利用协方差分析(ANCOVA)拟合制剂的一期(singleterm)以及拟合作为共同变量(co-variate)的参比制剂数据，分析各制剂的loge转化的Cmax和未转化的T＞MIC。利用所述模型的剩余方差(residualvariance)构建各制剂均数的95％可信区间。然后使log标度的估计的Cmax可信区间逆转获得几何平均数的95％可信区间。这些结果用图显示。通过检测残差图(residualplot)评价所述分析的基础(assumption)。用studentised残差对所述模型的预期值作图，评价方差齐性，而用正态概率图评价正态性。特别注意参比制剂观测到的任何偏离值(outlyingvalue)。研究A第一个研究比较了3种1750/125mg剂量改进释放制剂(制剂I-III)和第4种1500/125mg剂量改进释放制剂(制剂IV)与1750/125mg剂量立即释放制剂(制剂V)，具体如下(a)1750/125mg剂量的阿莫西林/棒酸钾由1片含875/125mg阿莫西林三水合物/棒酸盐和4％黄原胶的改进释放片剂以及1片含875mg阿莫西林三水合物的立即释放片剂联合构成(制剂I)；(b)1750/125mg剂量的阿莫西林/棒酸钾由1片含875/125mg结晶阿莫西林钠/棒酸盐和4％黄原胶的改进释放片剂以及1片含875mg阿莫西林三水合物的立即释放片剂联合构成(制剂II)；(c)1750/125mg剂量的阿莫西林/棒酸钾由1片含875/125mg结晶阿莫西林钠/棒酸盐、柠檬酸(156mg)和2％黄原胶的改进释放片剂以及1片含875mg阿莫西林三水合物的立即释放片剂联合构成(制剂III)；(d)1500/125mg剂量的阿莫西林/棒酸钾由1片含500/125mg结晶阿莫西林钠/棒酸钾的改进释放片剂以及2片含500mg阿莫西林三水合物的立即释放片剂(Amoxyl，SmithKlineBeecham)联合构成(制剂IV)；以及(e)1750/125mg剂量的阿莫西林/棒酸钾由1片含875/125mg阿莫西林三水合物/棒酸盐的立即释放片剂(奥格门汀，SmithKlineBeecham)以及1片含875mg阿莫西林三水合物的立即释放片剂(Amoxyl，SmithKlineBeecham)联合构成(制剂V)。结果()标准差1算术平均值2T＞MIC为超过4μg/ml阿莫西林浓度的时间(h)3曲线下面积(0-12小时，μg.h/mL)药代动力学类型见图3。研究B第二个研究研究了2种2000/125mg不同改进释放制剂(制剂VI和VII)与1种2000/125mg立即释放制剂(制剂VIII)，具体如下(a)2000/125mg剂量的阿莫西林/棒酸钾由2片实施例1的双层片构成(制剂VI)；(b)2000/125mg剂量的阿莫西林/棒酸钾由2片实施例2的双层片构成(制剂VII)；(c)2000/125mg剂量的阿莫西林/棒酸钾由3片每片含500mg阿莫西林的片剂(Amoxyl，SmithKlineBeecham)和1片包含500mg阿莫西林和125mg棒酸钾的片剂(奥格门汀，SmithKlineBeecham)联合构成(制剂VIII)。结果()标准差1算术平均值2T＞MIC为超过4μg/ml阿莫西林浓度的时间(h)3T＞MIC为超过8μg/ml阿莫西林浓度的时间(h)4曲线下面积(0-12小时，μg.h/mL)比较制剂VI和VII(双层片)与VIII(立即释放片剂)的AUC值证实，阿莫西林组分的吸收没有因为将其一部分配制在缓慢释放层而受影响。这意味着没有可能因为在低位胃肠道产生的其他问题，例如不吸收以及破坏共生菌，而引起的额外的未吸收阿莫西林。此外，发现制剂VI的阿莫西林血浆浓度在实验对象个体间的变异性较制剂II小。这两种制剂相同，不同的是制剂VI还在缓慢释放层中包含黄原胶(2％)。阿莫西林血浆浓度的药代动力学类型见图4(其中A为制剂VI，B为制剂VII，D为制剂VIII)。本发明还涉及例如按照美国食品药品管理局的规定以及所谓的“OrangBook”中的论述(批准药品的治疗等效性评价，美国人类健康服务部，第19版，1999)，在吸收速率和吸收程度方面与制剂VI片剂和制剂VII片剂生物等效的制剂。参考数据现有奥格门汀875/125mg片剂的Cmax值为11.6±2.8μg/ml(PhysiciansDeskReference，MedicalEconomicsCo，第52版，1998，2802)。MIC2μg/ml时，高于MIC的时间为约40％的12小时给药间隔，而MIC4μg/ml时，高于MIC的时间为约30％的12小时给药间隔(SmithKlineBeecham数据)。权利要求1.阿莫西林用于生产药物的用途，所述药物用于以约12小时给药间隔给予1900-2600mg范围内的治疗有效量阿莫西林。2.权利要求1要求保护的用途，其中所述剂量给药方案提供持续至少4.4小时的4μg/mL阿莫西林平均血浆浓度以及至少12μg/mL的阿莫西林平均最大血浆浓度(Cmax)。3.权利要求1或2要求保护的用途，其中所述剂量给药方案提供持续至少4.8小时的4μg/mL阿莫西林平均血浆浓度以及至少16μg/mL的阿莫西林平均最大血浆浓度(Cmax)。4.权利要求1-3任一项要求保护的用途，其中所述剂量给药方案提供持续至少4.4小时的8μg/mL阿莫西林平均血浆浓度。5.权利要求1-4任一项要求保护的用途，其中所述剂量用立即释放制剂给药。6.权利要求5要求保护的用途，其中所述剂量为2000、2250或2500mg阿莫西林。7.权利要求5或6要求保护的用途，其中所述剂量用1片或数片相同或不同的更小剂量片剂提供。8.权利要求1-7任一项要求保护的用途，其中所述剂量用改进释放制剂提供。9.权利要求8要求保护的用途，其中所述剂量用数片片剂药物提供，所述片剂可以相同或不同。10.权利要求8或9要求保护的用途，其中所述剂量为2000、2250或2500mg阿莫西林。11.阿莫西林用于生产药物的用途，所述药物用于以约12小时给药间隔给予1400-1900mg范围内的治疗有效量阿莫西林，使得所述剂量给药方案提供持续至少4.4小时的4μg/mL阿莫西林平均血浆浓度以及至少12μg/mL的阿莫西林平均最大血浆浓度(Cmax)。12.权利要求11要求保护的用途，其中所述剂量给药方案提供持续至少4.8小时的4μg/mL阿莫西林平均血浆浓度以及至少16μg/mL的阿莫西林平均最大血浆浓度(Cmax)。13.权利要求11或12要求保护的用途，其中所述剂量用改进释放制剂提供。14.权利要求11-13任一项要求保护的用途，其中所述剂量为1500或1750mg阿莫西林。15.权利要求1-14任一项要求保护的用途，其中所述感染由以下生物感染引起肺炎链球菌(Spneumoniae)(包括药物抗性肺炎链球菌和青霉素抗性肺炎链球菌)、流感嗜血杆菌(Hinfluenzae)、Mcatarrhalis和/或酿脓链球菌(Spyogenes)。16.一种立即释放药用制剂，它包含950-1300或1900-2600mg阿莫西林和药学上可接受的赋形剂或载体。17.权利要求16要求保护的立即释放药用片剂，它包含1000mg±5％阿莫西林和药学上可接受的赋形剂或载体。18.权利要求16或17要求保护的立即释放药用制剂，它为包含2000、2250或2500mg±5％阿莫西林或其相应半量和药学上可接受的赋形剂或载体的单剂量囊剂(singledosesachet)。19.权利要求16-18任一项要求保护的立即释放制剂，它为分散片或咀嚼片，所述咀嚼片也可以为泡腾咀嚼片和/或分散咀嚼片，所述制剂包含2000、2250或2500mg阿莫西林或其相应半量和咀嚼基以及如果为泡腾制剂，则还包含泡腾剂对(effervescentcouple)，以及包含其他药学上可接受的赋形剂或载体。20.一种改进释放药用制剂，它包含用可立即释放第一部分阿莫西林的药学上可接受的赋形剂配制的第一部分阿莫西林，以形成立即释放相，而且所述药用制剂还包含用可缓慢释放第二部分阿莫西林的药学上可接受的赋形剂配制的第二部分阿莫西林，以形成缓慢释放相。21.权利要求20要求保护的改进释放制剂，其阿莫西林具有双相分布。22.权利要求21或22要求保护的改进释放制剂，其AUC值为在相同剂量给药周期服用常规(立即释放)片剂的相应剂量阿莫西林的至少80％。23.权利要求20-22任一项要求保护的药用制剂，其中所述立即释放相与缓慢释放相的阿莫西林比例为3∶1至1∶3。24.权利要求20-23任一项要求保护的药用制剂，它包含700-1300mg或1400-2600mg范围内的单位剂量阿莫西林。25.权利要求20-24任一项要求保护的药用制剂，其中所述单位剂量为1000、875或750mg±5％阿莫西林；或2000、1750或1500mg±5％阿莫西林和药学上可接受的赋形剂或载体。26.权利要求20-25任一项要求保护的药用制剂，它为片剂。27.权利要求20-26任一项要求保护的药用片剂，它包含1000mg±5％阿莫西林，其中所述立即释放相包含约563mg±5％阿莫西林而所述缓慢释放相包含约438mg±5％阿莫西林。28.权利要求20-27任一项要求保护的药用制剂，其中所述缓慢释放相的阿莫西林基本上由结晶阿莫西林钠组成。29.权利要求20-28任一项要求保护的药用制剂，它为多层片剂，包括含阿莫西林的立即释放层以及含阿莫西林和延迟释放赋形剂的缓慢释放层，所述片剂(a)为双层片；(b)包含至少三层，包括立即释放层和缓慢释放层，而且在所述立即释放层相包含至少275mg阿莫西林；(c)包含至少三层，包括立即释放层和缓慢释放层，而且所述缓慢释放层中的延迟释放赋形剂包括黄原胶和/或药学上可接受的有机酸；或(d)包含至少三层，包括立即释放层和缓慢释放层，而且所述阿莫西林以3∶1至1∶3比例的阿莫西林三水合物和阿莫西林钠的混合物提供。30.权利要求29要求保护的多层片剂，其中所述缓慢释放层包含延迟释放赋形剂，所述延迟释放赋形剂选自pH敏感型聚合物；接触水或水性介