一组取代苯并杂环胺衍生物及其制备方法和作为impdh抑制剂的相关应用的制作方法[0002]次黄嘌呤核苷酸脱氢酶(INOSINEMONOPHOSPHATE DEHYDROGE NASE, IMPDH)是嘌呤核苷酸生物合成的关键酶，依赖烟酰氨腺嘌呤二核苷酸(NAD)，催化鸟嘌呤核苷酸从头合成的限速步骤，将次黄嘌呤核苷酸(IMP)氧化为黄嘌呤核苷酸(XMP)。XMP随后被GMP合成酶作用转化为GMP。这是细胞生长和增殖的关键。除了少数原生动物寄生虫外，IMPDH/GMP在每一个生物体内存在。抑制MPDH将导致抑制增殖和很多重要的胞内反应。人的MPDH包括两种，I型(HIMPDH1)和II型(HMPDH2)，具有84%的同源性。研究表明，HMPDH2在增殖细胞内选择性上调，在激活的外周淋巴细胞中显著表达；在多数静态细胞中HMPDHl表达占主导，HMPDHl也被证明在血管生成中发挥关键作用。因此，頂PDH成为发现抗病毒、抗癌、免疫抑制等药物的重要靶点。[0003]IMPDH抑制剂基于其结合活性中心可分为MP点位和NAD点位两类。所有抑制作用的机制是通过阻断或通过IMP和NAD的点位构像改变，可以干扰甚至终止底物活性过程。[0004]可逆的和不可逆的IMP点位抑制剂中包括一些化合物及其单磷酸物，如利巴韦林(Hager P ff, Biochem Pharmacol 1995 ；49 (9): 1323 - 1329)，3-脱氮鸟昔(3-deazaguanosine) (Cook P D, J Am Chem Socl976,98 (6): 1492 - 1498.；Streeter D G,Biochem Pharmacol 1976,25 (21):2413 - 2415.),咪唑立宾(mizoribine) (Hager P ff, Biochem Pharmacol 1995 ；49 (9):1323 - 13 2 ；KerrKM, Biochemistryl997, 36(43):13365 - 13373.)，6-氯嘌呤核苷(6-chloropurineriboside) (Antonino L C, Biochemistryl994, 33 (7): 1760 - 1765.)和 2-乙烯肌苷(2-vinylinosines) (Pal S，Bioorg Med Chem2002,10(11):3615 - 3618.；Nair V, ClinMicrobiol Rev2001, 14(2):382 - 397.)等。利巴韦林已用于治疗呼吸道合胞病毒感染，与α -干扰素合用治疗丙肝。咪唑立宾已被用于批准器官移植排斥、类风湿关节炎、原发性肾病综合征、狼疮性肾炎、皮肌炎和自身免疫性皮肤病。与IMPDH复合物X射线晶体结构表明，6-氯嘌呤核苷磷酸或2-乙烯肌苷磷酸，均表现抑制剂与酶Cys331共价键的形成。[0005]以祀点为NAD结合点位的抑制剂，如噻唑羧氨核苷(tiazofurin) (De ClercqE.Clin Microbiol Rev2001, 14(2):382 - 397.；Minakawa N, Curr Med Cheml999 ；6 (7): 615 - 628.)是NAD+的非竞争性IMPDH抑制剂，具有抗增殖和抗病毒活性，它的硒类似物显示体内外抗肿瘤活性。硒唑核苷(selenazole-nucleoside) (Jayaram HN, Biochem Pharmacol1983 ；32 (17):2633 - 2636.；Streeter D G, Biocheml Biophys ResCommunl983, 115(2):544 - 550.)体外有抗DNA和RNA病毒活性。苯甲酰氨核苷通过其活性代谢物酰氨腺嘌呤二核苷酸显示其抑制活性，与MPDH催化过程的NAD+竞争。[0006]霉酹酸(Mycophenolic acid,MPA)不需要激活且适合在NAD结合位点的烟酰氨端。通过基于MPA等结合模式的结构基础的药物设计，已经得到了系列MPDH抑制剂，如通过服类连接的化合物 VX-497 (Merimepodib), VX-148 和 AVN944 等(Lizbeth Hedstrom.Chem.Rev.2009, 109，2903 - 2928)，进一步结构修改产生了含有噁唑吲哚、氰基吲哚、吡啶吲哚、异喹啉和吖啶酮等结构类型的IMPDH抑制剂。[0007]MPA能够诱导淋巴细胞坏死，抑制肿瘤细胞生长。一系列霉酚酸腺嘌呤核苷酸，显示了更强的抗白血病效果和诱导细胞分化的能力，是有前景的治疗慢性粒细胞白血病的候选药物(Sonja B Braun-Sand, Future Med.Chem.2010, 2(1):81-92 ；Rejman D, J Med Chem, 2006, 49(16):5018-5022.)。SAHA(Suberoylanilide hydroxamicacid)能够同时抑制MPDH和HDAC，用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤(Liqiang Chen, J MedChem, 2007, 50，6685-6691)。AVN944是特异性的非竞争性MPDH抑制剂，有望成为有前景的前列腺癌治疗药物。AVN944与吉西他滨合用用于胰腺癌的治疗已进入临床试验(FlorykD, Int J Cancer, 2008, 123(10):2294-2302.)。[0008]VX-497是一个抗病毒候选化合物，在对乙型肝炎病毒、人巨细胞病毒、呼吸道合胞病毒、1-型单纯疱疹病毒、脑心肌炎病毒、委内瑞拉马脑脊髓炎病毒的体外细胞实验中，VX-497的抗病毒活性均强于利巴韦林。VX-497与干扰素合用的实验中，也显示出比利巴韦林与干扰素合用更好的效果，其对丙肝的治疗已经进入临床应用。
[0009]MPDH抑制剂还应用于免疫抑制、抗菌和抗寄生虫药物的研究。MPA的前药霉酚酸酯应用于实体器官的移植。VX-497、VX-148等还用于免疫抑制疾病的治疗研究，有希望成为理想的侯选药物。
[0010]在以MPDH为靶点 的药物研究中，本发明证实，一系列新的具有苯-噁唑基的衍生物具有很强的MPDH抑制活性，并显示有抗病毒(C0X-B3)作用、抗肿瘤作用(肝癌细胞、人肺腺癌细胞)作用和免疫抑制作用。本发明所述化合物及其作用，迄今为止未见有国内外相关文献的报道。发展针对頂PDH的新药物将为临床提供更有效的新型抗病毒、抗癌和免疫抑制等治疗药物。


[0011]本发明的目的是提供一组取代苯并杂环胺衍生物及其制备方法和作为次黄嘌呤核苷酸脱氢酶(IMPDH)抑制剂的相关应用。
[0012]为达到上述目的，本发明采用如下技术方案来实现:
[0013]一组苯并五元或苯并六元不饱和杂环胺化合物或其药学上可接受的盐，具有通式I所示的结构:
[0014]
R1
士、——(CH2)JNCmHnR
通式I
[0015]式中:[0016]X，Y, Z分别各自为C、N、O或S，T为C、N、O、S或不存在；
[0017]R1代表:氢、卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基；
[0018]R2代表:氢、取代或未取代的C1-C12饱和或不饱和烃基、酰基或磺酰基，或不存在；
[0019]R代表:氢、氰基、取代或未取代的C1-C12饱和或不饱和烃基、C1-C12烷氧基或芳基氧基、C1-C12烧硫基或芳基疏基、氣基、取代的氣基、横酸基、横酸基、取代或未取代的单环至三环的芳香基、取代或未取代的杂环基；其中，
[0020]所述的杂环基选自五或六元单环杂环基、五或六元环的双环杂环基或三环杂环基;
[0021]所述的杂环基中含有1-3个杂原子；
[0022]所述的杂原子是N、0或S ;
[0023]j = 0-1, m = 0-3, η = 0-6, j, m 和 η 可相同也可以不同。 [0024]在本发明中，优选的，所述的五元单环杂环基选自取代或不取代的噻吩基、呋喃基、吡咯基、异噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基或三唑基。
[0025]在本发明中，优选的，所述的六元单环杂环基选自取代或不取代的哌啶基、吡啶
基、吡喃基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基。
[0026]在本发明中，优选的，所述的双环杂环基选自取代或不取代的吲哚基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并吡喃基、硫苯并吡喃基、喹啉基、噌啉基、吲唑基、苯并噁二唑基或苯并噻二唑基。
[0027]在本发明中，优选的，所述的三环杂环基选自取代或不取代的蒽基、二苯并呋喃
基、二苯并噻吩基、吖啶基或吩噻嗪基。
[0028]进一步的，本发明还提供了一种制备通式I所示化合物的方法，按以下反应方程
式进行:
[0029]