5-取代-2-(4-取代苯基)苯并噁唑类衍生物及其制备方法与应用制作方法

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专利名称

5-取代-2-(4-取代苯基)苯并噁唑类衍生物及其制备方法与应用制作方法
发明者

刘新泳, 展鹏, 李震宇
公开日

2011年5月25日
申请日期

2011年1月19日
优先权日

2011年1月19日
申请人

山东大学
文档编号

A61P31/16GK102070549SQ20111002105
关键字

取代苯基
权利要求

1. 5-取代-2-(4-取代苯基)苯并噁唑类衍生物，其结构通式如下2.权利要求1所述的化合物，其特征在于所述化合物为具有下列7a-7v结构式的化合物之一3.权利要求2所述的化合物，其特征在于为下列化合物之一N-G-(5-(3，4-二甲氧基苯甲酰胺基)苯并噁唑-2-基)苯基)_3，4-二甲氧基苯甲酰胺或N-(5-乙酰胺基苯并噁唑-2-基)苯基)乙酰胺4.权利要求1所述的5-取代-2-(4-取代苯基)苯并噁唑类衍生物的制备方法，其特征在于方法如下合成路线5.权利要求4所述的5-取代-2-(4-取代苯基)苯并噁唑类衍生物的制备方法，其特征在于中间体5-硝基-2-(4-硝基苯)苯并噁唑(5)的制备方法如下向250mL圆底烧瓶中加入6. 68g对硝基苯甲酸、30mL氯化亚砜，80°C下回流2小时，减压蒸除溶剂后得到对硝基苯甲酰氯，接着将3. 08g 2-氨基-4-硝基苯酚和4. 04g三乙胺溶于50ml 二氧六环中，在冰浴下，滴加到上述酰氯中，滴加完毕后，在100°C下反应2小时，TLC 监测反应进程；反应完毕后，减压蒸除溶剂，加入适量的水，抽滤，90°C下真空干燥；N，N-二甲基甲酰胺-乙醇重结晶得到双酰化中间体4-硝基-2- (4-硝基苯甲酰胺)苯基-4-硝基苯甲酸酯(4)，为黄色针状结晶，mp 234-236°C ；向IOOmL圆底烧瓶中加入0. 28g中间体(4),0. 2g对甲苯磺酸和30mL 二甲苯，140°C下回流，TLC监测反应进程；4小时后反应完毕，冷却，抽滤，N, N- 二甲基甲酰胺-乙醇重结晶得到中间体5-硝基-2-(4-硝基苯)苯并噁唑(5)0. 13g，为白色絮状物，收率76. 02%,mp 261-262 O6.权利要求4所述的5-取代-2-(4-取代苯基)苯并噁唑类衍生物的制备方法，其特征在于中间体5-氨基-2-(4-氨基苯)苯并噁唑(6)的制备方法如下向250mL圆底烧瓶中加入0. 89g 5-硝基-2-(4-硝基苯)苯并噁唑(5)和30mL N， N-二甲基甲酰胺，加热使其全部溶解，接着加入10%的钯碳0. 09g，抽去空气，在氢气环境下搅拌M小时，TLC监测反应进程；反应完毕后，加入大量的水，析出淡粉色的针状物，抽滤，甲醇重结晶得到母核5-氨基-2-(4-氨基苯)苯并噁唑(6)0. 55g，收率81. 48%, mp 230-231 "C7.权利要求4所述的5-取代-2-(4-取代苯基)苯并噁唑类衍生物的制备方法，其特征在于5-取代-2-(4-取代苯基)苯并噁唑类衍生物的制备方法如下向50mL圆底烧瓶中加入取代的苯甲酸0. 0025mol、30mL氯化亚砜，80°C下回流2小时，减压蒸除溶剂后得到取代的苯甲酰氯，接着溶于IOml干燥的N，N-二甲基甲酰胺中；将 0. 23g5-氨基-2-(4-氨基苯)苯并噁唑(6)和0. 25g三乙胺溶于20mL干燥的N，N-二甲基甲酰胺中，在冰浴下，滴加到上述酰氯中，滴加完毕后，在室温下反应，TLC监测反应进程；2 小时反应完毕后，减压蒸除溶剂，加入过量的水，析出结晶，抽滤，90°C下真空干燥；N，N-二甲基甲酰胺-乙醇重结晶得到目标化合物(7a_7v)8.权利要求1所述的5-取代-2-(4-取代苯基)苯并噁唑类衍生物在制备流感病毒抑制剂的药物中的应用9. 一种抗流感病毒药物组合物，其特征在于用权利要求1所述的5-取代-2-(4-取代苯基)苯并噁唑类衍生物与药用辅料制成不同剂型的药物制剂
技术领域

本发明涉及一种衍生物及其制备方法，具体涉及5-取代-2-(4-取代苯基)苯并噁唑类衍生物及其制备方法和应用，属于有机化合物合成与医药应用技术领域流行性感冒简称流感，是由流感病毒引起的呼吸道疾病，具有流行面广、传染性强、发病率高等特点，在儿童、老人和高危人群中的死亡率较高流感病毒属于正黏病毒科，呈球状或丝状，是一种负螺旋的单链片段RNA病毒(参见张强等，抗流感病毒药物研究进展，药学学报，2010，45(3)，观9-四9)根据病毒粒核蛋白(NP)和膜蛋白(MP)抗原特性及其基因特性的不同，流感病毒分为甲(A)、乙(B)、丙(C) 3种类型，其中A型和B型流感病毒主要与人体发病相关，目前在全球范围内流行的人体流感病毒主要为Hmi亚型、H3N2亚型和B型目前常用的抗流感药物包括两类M2受体阻断剂和神经氨酸酶(neuraminidase， ΝΑ)抑制剂前者主要通过抑制病毒的Μ2离子通道抑制病毒基因整合至宿主细胞，预防性给药或病毒感染48h内给药可以起效，但其对乙型流感病毒无效，且易产生广泛的病毒耐药性，因此该类药物不推荐用于流感的治疗神经氨酸酶抑制剂对甲、乙两种流感病毒均有效且安全性良好，是目前很多国家推荐使用的抗流感药物(参见祖勉等，临床常用中成药的体外抗流感病毒活性评价，药学学报，2010，45 (3) ,408-41 但是，由于现有药物在临床上的广泛应用，使得流感病毒发生变异，对这些药物产生了不同程度的耐药性，因此研发新型、高效抗耐药的流感病毒抑制剂是目前抗流感病毒药物研究的主要方向之一本发明合成了一系列5-取代-2-(4-取代苯基)苯并噁唑类衍生物，并通过抗流感病毒活性筛选，发现了一类活性良好且结构新颖的A型流感病毒抑制剂，对发现广谱高效且具有自主知识产权的新型抗流感病毒药物具有重要意义
背景技术

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法律状态

专利名称：5-取代-2-(4-取代苯基)苯并噁唑类衍生物及其制备方法与应用的制作方法
本发明针对现有技术的不足，提供了一种5-取代-2-(4-取代苯基)苯并噁唑类衍生物及其制备方法与应用。本发明的技术方案如下1. 5-取代-2- (4-取代苯基)苯并噁唑类衍生物本发明的5-取代-2-(4-取代苯基)苯并噁唑类衍生物，结构通式如下当A 为 Ar 时，本发明提供了5-取代-2-(4-取代苯基)苯并噁唑类衍生物，其结构通式如下当A为Ar时，其中，R1为H、F、Cl、Br、I、NO2、OMe或Me；R2为H、F、Cl、Br、I、NO2、OMe或Me；R3为H、F、Cl、Br、I、NO2、NH2、Me、Et、i-Pr、t-But或OMe；R4为H、F、Cl、Br、I、NO2、OMe或Me；R5为H、F、Cl、Br、I、NO2、OMe或Me；R6为H、F、Cl、Br、I、NO2、OMe或Me。A为R时，A＝甲基、乙基，丙基、氯甲基、溴甲基、2-氯乙基或2-溴乙基。本发明还涉及该类化合物的制备方法及其作为流感病毒抑制剂的应用。

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