专利名称：4-取代苯胺基-7-取代烷氧高哌嗪基-喹唑啉衍生物及其制备方法和用途的制作方法肿瘤是一系列以异常细胞失控增生和扩散为特征的疾病，是严重威胁人类生命健康的重大疾病，据统计，每年全球肿瘤死亡总数约790多万人，我国每年死于肿瘤者160多万人，并逐渐增加，已成为城市人口的第一位死因。蛋白酪氨酸激酶(PTK)是一类在正常细胞生长中起重要作用的酶，它能够催化磷酸基团从ATP转移到蛋白底物的残基上。许多表皮生长因子受体(EGFR)蛋白都具有蛋白酪氨酸激酶的作用，而且这些受体和生长因子的相互作用也是正常调节细胞生长所必须的。 然而EGFR的过度表达，通过其自身酪氨酸激酶的作用，会引起细胞过度增值，最终导致肿瘤的生成。基于失调的受体激酶在癌症病理中所起的重要作用，特异性的PTK抑制剂作为潜在抗癌治疗剂的开发是目前抗癌剂的研究热点。因此目前许多合成的化合物都具有抑制表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-PTK)的活性，尤其以喹唑啉类化合物研究的最深入，其中ZD1839于2003年被FDA批准上市用于治疗非小细胞肺癌(Ranson，Μ. Epideraml growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors. British J. Cancer 2004,90, 2250-2255.)。ZD6474既具有抑制EGFR的活性，同时具有抑制VEGFR的活性，于2009年申报上市(Alessandro,M. Vandetanib (ZD6474) ,a Dual Inhibitor of Vascular Endothelial Growth Factor Receptor (VEGFR) and Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) Tyrosine Kinase Current Status and Future DirectionsThe Oncologist 2009,14, 378-390.)。W 99/06378, WO 2000/31048 和 WO2OOOA)6555 (中国专利 CN998O8M9)也涉及某些取代的喹唑啉的衍生物具有不可逆的PTK抑制剂活性。传统的喹唑啉衍生物在治疗细胞过度增生导致的疾病中，需要一个很大的计量才能达到有效的治疗，这往往会加剧其产生的痢疾和皮疹等副作用，为此需要进行进一步研究去寻找有效且低毒副作用的药物。WO 97/30035公开了喹唑啉类衍生物ZD6474以及其作为PTK抑制剂的应用。实验证明，此类化合物对人脐静脉内皮细胞(HUVEC)具有较好的抑制作用。在我国，高哌嗪主要用于制药工业，以其为原料的医药品有20多种。目前，国外流行开发高哌嗪衍生物的药用功效。用高哌嗪合成的某些衍生物可用作消炎剂，另外一些衍生物可以降低血糖，从而对治疗糖尿病，肥胖症等有较好的效果。高哌嗪的七元杂环是多边环，它们的中间体多数具有强烈的生物活性和药用价值。含氮杂环化合物高哌嗪是药物合成的重要中间体。所含的双氮原子能够与许多有机化合物反应，尤其是在化学药物的结构修饰与改造中有着极其重要的作用。高哌嗪双氮原子与喹唑啉对接后可以有效的与肿瘤靶标结合，使肿瘤药物的活性显著提高。同时，与ZD6474类衍生物相比，包括哌啶以及哌嗪等侧链，高哌嗪结构能够较好的提高整个分子的理化参数，改善其药代动力学性质，因而对高哌嗪系列化合物的研究愈来愈受到重视。因此，将高哌嗪与喹唑啉母核有机的结合起来，对T790M与L858R突变的EGFR与 VEGFR2表现出极高的耐受活性，且毒副作用较低，得到了意想不到的作用效果，其体外活性是S36474十倍以上，对作为药物研究具有广阔的应用前景，由此可见对其进行合成及衍生物的研究具有实用价值。
本发明的目的是提供一类新型4-取代苯胺基-7-取代烷氧高哌嗪基-喹唑啉衍生物，以及该类化合物在抗肿瘤药物中作为活性成分的用途。本发明即喹唑啉衍生物如通式(I)所示本发明涉及4-取代苯胺基-7-取代烷氧高哌嗪基喹唑啉衍生物(通式I)及其制备方法和用途，其中R1，R2和n分别具有在说明书中限定的含义。本发明还涉及这些衍生物的制备方法，其与无机或有机的酸所形成的生理上可接受的盐，含有它们的药物组合物。所述化合物具有有价值的药理性质，对因酪氨酸激酶(PTK)所引起的信号转导有抑制效果，特别是突变型EGFR(L858R/T790M)具有较高的抑制活性，且毒性较低。本发明还关于其在治疗疾病，特别是肿瘤疾病上的用途及其制备方法。通式I