苯胺化合物制作方法_冈成荣治专利（苯胺,化合物）-早鸽网

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苯胺化合物制作方法

专利名称

苯胺化合物制作方法
发明者

冈成荣治, 岩村亮, 村上曜子, 萩原昌彦
公开日

2012年6月13日
申请日期

2010年9月10日
优先权日

2009年9月11日
申请人

宇部兴产株式会社
文档编号

A61P11/06GK102498101SQ20108004008
关键字

苯胺化合物
权利要求

1.通式(I)所示的苯胺化合物或其药理上允许的盐化32.权利要求1所述的苯胺化合物或其药理上允许的盐，其中，R2和R3各自独立地表示氢原子或C1-C4烷基3.权利要求1或2所述的苯胺化合物或其药理上允许的盐，其中，R4表示氢原子，或者，可用选自卤代基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷基氨基、二 -(C1-C4烷基)氨基、C2-C4烷酰基氨基、 C1-C4烷氧基羰基氨基、芳基、杂芳基和完全饱和的杂环基中的基团取代的、C1-C6烷基、C3-C5 烯基、C3-C5炔基、C3-C6环烷基、C2-C4烷酰基、苯甲酰基、C1-C4烷基磺酰基、苯基磺酰基、氨基磺酰基、C1-C4烷基氨基磺酰基、苯基氨基磺酰基、C1-C4烷基氨基羰基、苯基氨基甲酰基、 C1-C4烷氧基羰基、苯氧基羰基、苯基、噻吩基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基或完全饱和的杂环基4.权利要求1-3的任一项所述的苯胺化合物或其药理上允许的盐，其中，Z表示可用选自卤代基、C7-C12芳烷基、C1-C4烷氧基、C7-C12芳烷氧基、C3-C6环烷基、C5-C6环烯基、芳基羰基、C1-C4烷基氨基、二 -(C1-C4烷基)氨基、芳基氨基、芳基、杂芳基、芳氧基和完全饱和的杂环基中的基团取代的C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C5-C6环烯基、C3-C5烯基、C3-C5炔基、完全饱和的杂环基、或者、可用选自卤代基、氰基、硝基、甲酰基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C7-C12 芳烷基、C7-C12芳烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4烷硫基、C1-C4 烷基氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、芳基氨基、C2-C4烷酰基氨基、(^-(；烷氧基羰基氨基、芳基、杂芳基、芳氧基和完全饱和的杂环基中的基团取代的苯基或杂芳基5.权利要求3所述的苯胺化合物或其药理上允许的盐，其中，R4表示氢原子，或者，可用选自氟基、氯基、甲氧基、环丙基、甲氧基羰基、C1-C4烷基磺酰基、二甲基氨基、C2-C4烷酰基氨基、甲氧基羰基氨基、苯基、噻吩基、吡啶基、吡咯烷基和哌啶基中的基团取代WC1-C4 烷基、2-丙烯基、2-丙炔基、环丙基、C2-C4烷酰基、苯甲酰基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷基氨基磺酰基、C1-C4烷基氨基羰基、苯基氨基甲酰基、C1-C4烷氧基羰基、苯氧基羰基、苯基、噻吩基、吡啶基、吡咯烷基或哌啶基6.权利要求3所述的苯胺化合物或其药理上允许的盐，其中，R4表示氢原子、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、甲基、乙基、丙基、丁基、环丙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、甲基氨基磺酰基、甲基氨基羰基、甲氧基羰基、苯氧基羰基、苯基或哌啶基7.权利要求4所述的苯胺化合物或其药理上允许的盐，其中，Z表示可用选自[氟基、氯基、苄基、甲氧基、苄氧基、环丙基、环戊烯基、苯甲酰基、甲基氨基、二甲基氨基、苯胺基、苯基、噻吩基、吡啶基、苯氧基、吡咯烷基和哌啶基]中的基团取代的C1-C4烷基、2-丙炔基、 2- 丁炔基、环丙基、环丁基、环戊烯基，可用选自[氟基、氯基、氰基、硝基、甲基、乙基、三氟甲基、苄基、苄氧基、环丙基、甲氧基、甲氧基羰基、甲硫基、甲基氨基、二甲基氨基、苯胺基、乙酰氨基、甲氧基羰基氨基、苯基、苯氧基、吖丁啶基、吡咯烷基和哌啶基]中的基团取代的苯基、噻吩基、吡唑基、噻唑基或吡啶基8.权利要求1所述的苯胺化合物或其药理上允许的盐，其中，R1为氢原子、甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基，R2和R3各自独立地为氢原子或甲基，R4为氢原子，或者，可用选自卤代基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基羰基、 C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷基氨基、二 -(C1-C4烷基)氨基、C2-C4烷酰基氨基、C1-C4烷氧基羰基氨基、芳基、杂芳基和完全饱和的杂环基中的基团取代的C1-C6烷基、C3-C5烯基、C3-C5炔基、C3-C6环烷基、C2-C4烷酰基、苯甲酰基、C1-C4烷基磺酰基、苯基磺酰基、氨基磺酰基、C1-C4烷基氨基磺酰基、苯基氨基磺酰基、C1-C4烷基氨基羰基、苯基氨基甲酰基、C1-C4烷氧基羰基、苯氧基羰基、苯基、噻吩基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基或完全饱和的杂环基，Z为可用选自卤代基、C7-C12芳烷基、C1-C4烷氧基、C7-C12芳烷氧基、C3-C6环烷基、C5-C6 环烯基、芳基羰基、C1-C4烷基氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、芳基氨基、芳基、杂芳基、芳氧基和完全饱和的杂环基中的基团取代的C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C5-C6环烯基、C3-C5烯基、 C3-C5炔基、完全饱和的杂环基，或者，可用选自卤代基、氰基、硝基、甲酰基、C1-C4烷基、卤代 Ci-C4 焼基、C7-C12 方焼基、C7-C12 芳烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、 C1-C4焼硫基、C1-C4焼基氨基、二 -(C1-C4焼基)氨基、芳基氨基、C2-C4焼酉先基氨基、C1-C4焼氧基羰基氨基、芳基、杂芳基、芳氧基和完全饱和的杂环基中的基团取代的苯基或杂芳基9.权利要求1所述的苯胺化合物或其药理上允许的盐，其中，R1为氢原子、甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基，R2和R3各自独立地为氢原子或甲基，R4为氢原子，或者，可用选自氟基、氯基、甲氧基、环丙基、甲氧基羰基、C1-C4烷基磺酰基、二甲基氨基、C2-C4烷酰基氨基、甲氧基羰基氨基、苯基、噻吩基、吡啶基、吡咯烷基和哌啶基中的基团取代的C1-C4烷基、2-丙烯基、2-丙炔基、环丙基、C2-C4烷酰基、苯甲酰基、C1-C4 烷基磺酰基、C1-C4烷基氨基磺酰基、C1-C4烷基氨基羰基、苯基氨基甲酰基、C1-C4烷氧基羰基、苯氧基羰基、苯基、噻吩基、吡啶基、吡咯烷基或哌啶基，Z为可用选自[氟基、氯基、苄基、甲氧基、苄氧基、环丙基、环戊烯基、苯甲酰基、甲基氨基、二甲基氨基、苯胺基、苯基、噻吩基、吡啶基、苯氧基、吡咯烷基和哌啶基]中的基团取代 WC1-C4烷基、2-丙炔基、2-丁炔基、环丙基、环丁基、环戊烯基，可用选自[氟基、氯基、氰基、硝基、甲基、乙基、三氟甲基、苄基、苄氧基、环丙基、甲氧基、甲氧基羰基、甲硫基、甲基氨基、二甲基氨基、苯胺基、乙酰氨基、甲氧基羰基氨基、苯基、苯氧基、吖丁啶基、吡咯烷基和哌啶基]中的基团取代的苯基、噻吩基、吡唑基、噻唑基或吡啶基10.权利要求1所述的苯胺化合物或其药理上允许的盐，其中，R1为氢原子、甲基、乙基或异丙基，R2和R3均为氢原子，R4为氢原子、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、甲基、乙基、丙基、丁基、环丙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、甲基氨基磺酰基、甲基氨基羰基、甲氧基羰基、苯氧基羰基、苯基或哌啶基，Z表示甲基、乙基、三氟甲基、2-苯基乙基、环丙基、苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、4-氰基苯基、4-环丙基苯基、4-甲氧基苯基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶4-基11.权利要求1所述的苯胺化合物或其药理上允许的盐，其中，R1为氢原子、甲基、乙基或异丙基， R2和R3均为氢原子，R4为氢原子、甲基、乙基、丙基、丁基、2，2，2-三氟乙基、苄基、丁酰基、丙基磺酰基或苯基，Z表示苯基、4-氟苯基、吡啶-2-基或吡啶-3-基12.权利要求1所述的苯胺化合物或其药理上允许的盐，其中，苯胺化合物为{6-[ 甲基氨基苄基)(吡啶-3-基磺酰基)氨基甲基]吡啶-2-基氨基}醋酸、 [6-({4-[甲基(丙基磺酰基)氨基]苄基}(吡啶-3-基磺酰基)氨基甲基)吡啶-2-基氨基]醋酸、{6-[ (4- 二苯基氨基苄基)(吡啶-3-基磺酰基)氨基甲基]吡啶-2-基氨基}醋酸、 [二乙基(甲基)氨基]苄基}(吡啶-3-基磺酰基)氨基甲基)吡啶-2-基氨基]醋酸酯、[6-({4-[ 丁酰基(甲基)氨基]苄基}(吡啶-3-基磺酰基)氨基甲基)吡啶-2-基氨基]醋酸、[6-({4-[苄基(甲基)氨基]苄基}(吡啶-3-基磺酰基)氨基甲基)吡啶-2-基氨基]醋酸、[6-({4-[ 丁基(甲基)氨基]苄基}(吡啶-2-基磺酰基)氨基甲基)吡啶-2-基氨基]醋酸、(6- {[4-(苯基氨基)苄基](吡啶-2-基磺酰基)氨基甲基}吡啶-2-基氨基)醋酸、或[丁基(2，2，2-三氟乙基)氨基]苄基}(吡啶-2-基磺酰基)氨基甲基)吡啶-2-基氨基]醋酸13.药物组合物，其含有权利要求1-12的任一项所述的苯胺化合物或其药理上允许的盐作为有效成分14.用于呼吸器官疾病的预防或治疗的权利要求13所述的药物组合物
技术领域

本发明涉及可作为药物使用的新型苯胺化合物或其药理上允许的盐更详细地说，本发明涉及的苯胺化合物由于具有EP2激动剂作用，因此可作为对于例如哮喘、慢性闭塞性肺疾病(以下简写为C0PD)等呼吸器官疾病的治疗药和/或预防药使用
背景技术

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权力要求
说明书
法律状态

专利名称：苯胺化合物的制作方法报道了哮喘患者中经吸入给药的前列腺素以下简写为PGE2)抑制即时型和迟发型哮喘反应(参照非专利文献1)。此外，已知PGE2对于EP1、EP2、EP 3和EP4等受体，作为激动剂发挥作用，其中，指出了对于EP2受体的激动剂作用与支气管扩张作用密切相关(参照非专利文献2)。目前为止，已知与本发明的化合物类似的结构的磺酰胺化合物具有EP2激动剂作用(参照专利文献1-4)。其中，报道了专利文献2中作为实施例He记载的化合物，通过 EP2激动剂作用，导致环腺苷一磷酸(以下简写为cAMP)浓度的上升，具有加速骨折的治愈的作用(参照非专利文献幻。但是，没有具体记载这些专利文献1-4中记载的化合物具有 EP2激动剂作用产生的支气管扩张作用，而且上述的文献中，对于本发明的化合物涉及的具有有特定的取代基的苯胺基、以及吡啶基氨基醋酸及其酯作为部分结构的磺酰胺化合物，均没有具体的公开。现有技术文献专利文献专利文献1 :W098/28264号公报专利文献2 :W099/19300号公报专利文献3 :W02004/078169号公报专利文献4 :W02008/015517号公报非专利文献非专利文献 1 American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine,159，31 (1999)__专禾1J文献2 :American Journal of Physiology-Lung Cellularand Molecular Physiology,284，L599(2003)非专利文献 3 !Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America,100,6736(2003)
发明要解决的课题本发明人等以呼吸器官疾病的优异的治疗药或预防药的开发为目的，对于各种磺酰胺化合物进行了深入研究，结果发现具有特定的结构的新型的苯胺化合物具有基于强力的EP2激动剂作用的优异的支气管扩张作用，而且在组织转移性、生物利用度(bioavailability ；ΒΑ),药效显现的迅速性、药效的持续性、溶解性、物理稳定性、药物相互作用、毒性等方面也同时具有优异的性质，因此特别是可作为哮喘、COPD等呼吸器官疾病的治疗药和/或预防药(优选地，治疗药)使用，完成了本发明。本发明提供具有基于强力的ΕΡ2激动剂作用的优异的支气管扩张作用，特别是可作为哮喘、COPD等呼吸器官疾病的治疗药和/或预防药(优选地，治疗药)使用的新型的苯胺化合物或其药理上允许的盐。用于解决课题的手段所谓本发明中的“苯胺化合物”，意味着下述通式(I)化1本发明提供具有基于强力的EP2激动剂作用的优异的支气管扩张作用的下述通式(I)所示的新型的苯胺化合物。通式(I)所示的化合物或其盐。

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