化合物、其某些新形式、其药物组合物以及制备和使用方法_任永欣专利（化合物,组合,药物）-早鸽网

化合物、其某些新形式、其药物组合物以及制备和使用方法

专利名称

化合物、其某些新形式、其药物组合物以及制备和使用方法
发明者

任永欣, 吴振平, 崔玉敏, 张维汉, 李文姬, 田振平, 苏慰国, 贾红, 赛杨, 邵江勇
公开日

2012年8月22日
申请日期

2010年11月23日
优先权日

2009年11月23日
申请人

和记黄埔医药(上海)有限公司
文档编号

A61P35/00GK102648194SQ201080052921
关键字

化合物组合药物某些形式
权利要求

1.Ν-(2-(二甲氨基)乙基)-1-(3-((4-((2-甲基-IH-吲哚-5-基)氧基)嘧啶_2_基)氨基)苯基)甲磺酰胺2.一种药物组合物，其包含至少一种药学上可接受的载体和N-(2-( 二甲氨基)乙基)-I-(3-((4-((2-甲基-IH-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)甲磺酰胺3.N-(2-(二甲氨基)乙基)-I-(3-((4-((2-甲基-IH-吲哚-5-基)氧基)嘧啶_2_基)氨基)苯基)甲磺酰胺的晶形I4.权利要求3中的晶形I，其中晶形I基本不含有式A化合物的无定形形式，也基本不含有式A化合物的晶形II5.制备N-(2-(二甲氨基)乙基)-I-(3-((4-((2-甲基-IH-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)甲磺酰胺的晶形I的方法，其包括 (1)将N-(2-(二甲氨基)乙基)-I-(3-((4-((2-甲基-IH-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)甲磺酰胺与至少一种溶解有机溶剂混合，然后将混合物加热至回流，从而获得溶液； (2)将溶液冷却至环境温度；和 (3)分离N-(2-(二甲氨基)乙基)-I-(3-((4-((2-甲基-IH-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)甲磺酰胺的晶形I6.权利要求5的方法，其中所述至少一种溶解有机溶剂选自醇和非质子溶剂7.权利要求5的方法，其中所述醇选自甲醇、乙醇和异丙醇8.权利要求5的方法，其中所述非质子溶剂选自丙酮、乙腈、乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷和N，N-二甲基甲酰胺9.制备N-(2-(二甲氨基)乙基)-I-(3-((4-((2-甲基-IH-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)甲磺酰胺的晶形I的方法，其包括 (1)将N-(2-(二甲氨基)乙基)-I-(3-((4-((2-甲基-IH-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)甲磺酰胺与至少一种溶解溶剂混合，然后将混合物加热至回流，从而获得第一溶液； (2)在回流温度下，向所述第一溶液中加入至少一种反-溶解有机溶剂，从而获得第二溶液； (3)使所述第二溶液在环境温度下冷却；和 (4)分离N-(2-(二甲氨基)乙基)-I-(3-((4-((2-甲基-IH-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)甲磺酰胺的晶形I10.权利要求9的方法，其中所述至少一种溶解溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、乙腈和N, N-二甲基甲酰胺11.权利要求9的方法，其中所述至少一种反-溶解溶剂选自水、庚烷、己烷和乙酸乙酯12.权利要求9的方法，其中所述至少一种溶解溶剂与所述至少一种反-溶解溶剂的体积比是13至5 I13.一种药物组合物，其包含至少一种药学上可接受的载体和N-(2-( 二甲氨基)乙基)-I-(3-((4-((2-甲基-IH-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)甲磺酰胺的晶形I14.Ν-(2-( 二甲氨基)乙基)-1-(3-((4-((2-甲基-IH-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)甲磺酰胺的晶形II15.权利要求14的晶形II，其中所述晶形II基本不含有式A化合物的无定形形式，也基本不含有式A化合物的晶形I16.制备N-(2-(二甲氨基)乙基)-I-(3-((4-((2-甲基-IH-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)甲磺酰胺的晶形II的方法，其包括 (1)将Ν-(2-(二甲氨基)乙基)-I-(3-((4-((2-甲基-IH-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)甲磺酰胺与至少一种溶解溶剂混合，将混合物加热至回流，从而获得第一溶液； (2)在回流温度下，向所述第一溶液中加入至少一种反-溶解溶剂，从而获得第二溶液； (3)以1-40°C/分钟的冷却速度将所述第二溶液冷却至0-5° C;和 (4)分离N-(2-(二甲氨基)乙基)-I-(3-((4-((2-甲基-IH-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)甲磺酰胺的晶形II17.权利要求16的方法，其中所述至少一种溶解溶剂选自醇和非质子溶剂18.权利要求17的方法，其中所述醇选自甲醇和乙醇19.权利要求17的方法，其中所述非质子溶剂选自丙酮、乙腈、乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷和N，N-二甲基甲酰胺20.制备N-(2-(二甲氨基)乙基)-I-(3-((4-((2-甲基-IH-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)甲磺酰胺的晶形II的方法，其包括 (1)将Ν-(2-(二甲氨基)乙基)-I-(3-((4-((2-甲基-IH-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)甲磺酰胺与至少一种溶解溶剂混合，将混合物加热至回流，从而获得溶液； (2)冷却所述溶液；然后向所述冷却的溶液中加入晶形II的晶种； (3)将所述加入晶种的溶液冷却至环境温度；和 (4)分离N-(2-(二甲氨基)乙基)-I-(3-((4-((2-甲基-IH-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)甲磺酰胺的晶形II21.权利要求20的方法，其中所述溶液被缓慢冷却至45-55°C22.权利要求20的方法，其中所述加入晶种的溶液被缓慢冷却至环境温度23.权利要求20的方法，其中所述至少一种溶解溶剂选自醇和非质子溶剂24.权利要求23的方法，其中所述醇选自甲醇和乙醇25.权利要求23的方法，其中所述非质子溶剂选自丙酮、乙腈、乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷和N，N-二甲基甲酰胺26.—种药物组合物，其包含至少一种药学上可接受的载体和N-(2-( 二甲氨基)乙基)-I-(3-((4-((2-甲基-IH-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)甲磺酰胺的晶形II27.一种治疗被认定需要治疗至少一种与血管生成有关的障碍的个体的方法，其包括给所述需要其的个体施用有效量的至少一种选自式A化合物和/或其药学上可接受的盐以及式A化合物的晶形I和晶形II的活性药物成分28.权利要求27的方法，其中所述至少一种与血管生成有关的障碍选自癌症和年龄相关性黄斑变性29.一种治疗被认定需要治疗至少一种与血管生成有关的障碍的个体的方法，其包括给所述需要其的个体施用有效量的N- (2- ( 二甲氨基)乙基)-I-(3- ((4- ((2-甲基-IH-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)甲磺酰胺的晶形I30.权利要求29的方法，其中所述至少一种与血管生成有关的障碍选自癌症和年龄相关性黄斑变性31.一种治疗被认定需要治疗至少一种与血管生成有关的障碍的个体的方法，其包括给所述需要其的个体施用有效量的N- (2- ( 二甲氨基)乙基)-I-(3- ((4- ((2-甲基-IH-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)甲磺酰胺的晶形II32.权利要求31的方法，其中所述至少一种与血管生成有关的障碍选自癌症和年龄相关性黄斑变性33.一种治疗被认定需要治疗至少一种对FGFRl抑制有响应的疾病的个体的方法，其包括给所述需要其的个体施用有效量的至少一种选自式A化合物和/或其药学上可接受的盐以及式A化合物的晶形I和晶形II的活性药物成分34.权利要求33的方法，其中所述至少一种对FGFRl抑制有响应的疾病选自癌症35.一种治疗被认定需要治疗至少一种对FGFRl抑制有响应的疾病的个体的方法，其包括给所述需要其的个体施用有效量的N-(2-( 二甲氨基)乙基)-I-(3-((4-((2-甲基-IH-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)甲磺酰胺的晶形I36.权利要求35的方法，其中所述至少一种对FGFRl抑制有响应的疾病选自癌症37.一种治疗被认定需要治疗至少一种对FGFRl抑制有响应的疾病的个体的方法，其包括给所述需要其的个体施用有效量的N-(2-( 二甲氨基)乙基)-I-(3-((4-((2-甲基-IH-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)甲磺酰胺的晶形II38.权利要求37的方法，其中所述至少一种对FGFRl抑制有响应的疾病选自癌症

专利详情
全文pdf
权力要求
说明书
法律状态

专利名称：化合物、其某些新形式、其药物组合物以及制备和使用方法化合物、其某些新形式、其药物组合物以及制备和使用方法血管生成是其中可从已有的血管系统生长出新血管的过程。该过程可发生在机体的伤口愈合中，如组织损伤例如手损伤中血流的恢复。然而，在特定的病理情况下可能启动过度的血管生成，所述病理情况例如肿瘤、AMD(年龄相关性黄斑变性)、类风湿性关节炎、银屑病等。在这些情况下，新血管可能往往不合乎需要地为病理组织提供营养并且损伤正常组织。例如，癌细胞可通过新血管进入血液循环并且侵入正常组织。VEGF(血管内皮生长因子)及其受体VEGFR_2(也称作KDR，含激酶插入结构域受体)可构成用于形成新血管的主要通路。已经表明，抑制KDR可导致内皮细胞凋亡，从而阻断血管生成过程(Rubin M. Tuder，Chest, 2000; 117:281)。因此，KDR抑制剂能用于治疗与血管生成有关的疾病。与VEGF —样，FGF(成纤维细胞生长因子)是促血管生成分子。在血管生成期间，认为VEGF在新血管形成过程中是关键性的，并且FGF(成纤维细胞生长因子)/FGFR(成纤维细胞生长因子受体)轴在使新形成的血管在功能上成熟中发挥作用。另外，已经在多种癌症如乳癌、膀胱癌和前列腺癌中发现了 FGF家族成员及其同源受体的异常活化。FGFRl及其结合配对物FGF1、FGF2、FGF8b和FGF17也升高。在其它肿瘤类型中，FGFRl作为致癌基因参与其中，与正常组织相比其表达增加。因此，阻断FGF/FGFR信号发放可有益于与FGF/FGFR活化相关的癌症的治疗。本发明公开了式A的化合物，例如N-(2_( 二甲氨基)乙基)-I-(3-((4-((2-甲基-IH-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)甲磺酰胺，和/或其药学上可接受的盐。本发明涉及式A化合物和其药学上可接受的盐以及式A化合物的晶形I和II。本发明还涉及制备所述化合物的方法、包含所述化合物的药物组合物和它们的使用方法。

查看更多专利详情

下载专利文献

下载专利