一种化合物及其应用的制作方法【技术领域】。[0002]神经退行性病变是包括帕金森病、多发硬化症以及阿尔茨海默病在内的各种神经退行性疾病的最重要的病理特征。尽管不同的神经退行性疾病的发病机制各有不同，但小胶质细胞异常激活是其共有的特征(Block ML等，Nat.Rev.Neurosc1.，2007,8(1):57-69)。例如在帕金森病研究中发现，退行性 病变存在的黑质区域中有大量被活化的小胶质细胞。[0003]小胶质细胞是中枢神经中最小的一种胶质细胞，约占胶质细胞总量的15%，是中枢神经系统中最重要的免疫防线。在正常状态下，小胶质细胞处于静息状态，当中枢神经系统遭遇损伤时，小胶质细胞被迅速激活，进行增殖、迁移并变化成吞噬细胞样形态；同时分泌大量细胞因子和细胞毒性物质。小胶质细胞激活一方面可以参与吞噬细胞碎片，发挥神经保护功能，合成和分泌神经营养因子，有利于神经元的营养和修复；另一方面可以产生大量促炎症细胞因子包括白介素-1 β (IL-1 β )、干扰素-Y (IF- Y )、肿瘤坏死因子-α (TNF-α)以及活性自由基等(Streit WJ 等 Neurol.Res.2005，27 (7): 685-691 )。研究发现IL-1 β和TNF-a在神经炎症的起始阶段起重要作用，研究还发现IL_1 β可刺激β-淀粉样蛋白(Αβ)前体合成、下调Αβ清除相关的基因表达促进Αβ蓄积、引起tau蛋白的磷酸化并促进神经纤维缠结产生；而过量产生的TNF-α能够直接与神经元上的TNF受体结合，激活半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(caspase)依赖的级联反应导致神经元凋亡或促进兴奋性氨基酸(如谷氨酸)释放，导致兴奋性中毒；诱生型一氧化氮合酶(iNOS)是过量NO的主要来源，高水平的NO抑制神经元线粒体细胞色素氧化酶可直接导致神经元凋亡，或诱导神经元去极化以及谷氨酸释放导致兴奋性中毒；而活性氧簇(ROS)主要由还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(NADPH oxidase)催化生成，ROS以及ROS与NO反应产生的亚硝酸离子通过线粒体呼吸链损伤、脂质过氧化、蛋白质硝化和DNA损伤等机制导致神经元损伤及凋亡。[0004]大量研究表明，抑制小胶质细胞炎症反应和氧化应激能够减轻神经损伤的程度。非甾体抗炎药(NSAIDs)被广泛地应用于治疗各种疼痛和炎症，其良好药效很大程度上是由于它们通过抑制环氧合酶-1 (C0X-1)和环氧合酶-2 (C0X-2)来实现抑制前列腺素合成。然而长期服用非留体抗炎药会刺激白细胞粘附，减少胃粘膜的血流量，从而造成胃肠道的损伤。虽然选择性的抑制环氧合酶-2 (C0X-2)可以降低药物胃肠道的副作用，但有研究指出其可能会引起心血管并发症。[0005]研究表明硫化氢作为一种内源性物质，在其生理浓度下可以有效的发挥氧化(Tamizhselvi R 等，J.Cell Mol.Med.2007，11:315-326)和镇痛活性。此外硫化氢可以有效地抑制白细胞粘附到血管内皮细胞，减轻非甾体抗炎药的胃肠道副作用。
[0006]鉴于上述现有技术存在的缺陷，本的目的是提出一种化合物及其应用，能够将非甾体抗炎药与硫化氢释放体或抗氧化化合物共价连接到一起形成多靶点化合物，能够有效的抑制脂多糖诱引的小胶质细胞的炎症反应，从而可以用于治疗或预防各种神经退行性疾病。[0007]本发明的目的通过以下技术方案得以实现:
[0008]一种化合物，及其药学上可接受的盐、各种同位素、各种晶型或各种异构体，具有通式I所示的结构:
[0009]A-L-B ( I )
[0010]其中，A为非留体类抗炎药物化合物单体；B为硫化氢释放体或抗氧化化合物;L为将A和B连接在一起的基团或官能团，包括直接的化学键、杂原子、羧基、烷代酯基、烷代酰胺、烧代疏基酸胺基、烧代酿基、烧代硫酿基、烧代胺基、烷基、烯基、炔基或烷氧基。
[0011]上述的化合物中，优选的，所述A包括:
[0012]