专利名称：用于治疗癌的化合物的制作方法癌是美国第二大常见死因，仅次于心脏病。在美国，癌占到死亡原因的四分之一。1996年至2003年，所有确诊癌病人的5年相对生存率是66%，与1975年至1977年的50%相比有所提高(Cancer Facts&Figures American Cancer Society Atlanta, GA(2008))。生存率的提高反映出早期诊断的进步和治疗的改善。研发高效低毒的抗癌药物是癌研究的主要目标。 微管是由α β-微管蛋白异二聚体构成的细胞骨架纤维，具有广泛的细胞功能，包括维持细胞形态、囊泡输送、细胞运动和分裂。微管蛋白是微管的重要结构组件，是各种非常成功的抗癌药物的经过充分证实的靶点。能够干预细胞中微管-微管蛋白平衡的化合物可以在癌的治疗中发挥作用。能够干预细胞中微管-微管蛋白平衡的抗癌药物如紫杉醇和长春花碱被广泛应用于癌的化疗。主要有三类抗有丝分裂剂。以紫杉烷和埃博霉素为代表的微管稳定剂能够与完整微管相结合，并防止微管蛋白亚基的解聚。另两类药剂是与微管蛋白二聚体相结合并抑制其聚合形成微管的微管去稳定剂。长春花生物碱如长春花碱与长春花碱位点相结合，是其中的代表之一。秋水仙碱和秋水仙碱位点结合剂在微管蛋白上的不同位点上相互作用，属于第三类抗有丝分裂剂。紫杉烷类和长春花生物碱类药物被广泛地用于治疗人类癌。然而，目前秋水仙碱位点结合剂还没有被批准用于癌的化疗。风车子抑素A-4(CA-4)和ABT-751 (图19)等秋水仙碱位点结合剂现在已经作为潜在的新型化疗药物进入临床研究阶段(Luo，Y. ；HradiI,V. P. ;Frost，D. J. ;Rosenberg，S. H. ；Gordon, G. B. ;Morgan，S. J. ;Gagne，G. D. ；Cox, B. F.；Tahir, S. K. ;Fox，G. B.，ABT-751, " anovel tubulin-binding agent，decreases tumorperfusion and disrupts tumor vasculature 〃 . Anticancer Drugs 2009，20，(6)，483-92. ;Mauer，A. M. ；Cohen, E. E. ;Ma，P. C. ;Kozloff，M. F. ；Schwartzberg, L ；Coates,A. I. ;Qian，J. ；Hagey, A. E. ；Gordon,G. B. , " Aphase II study of ABT-751 in patientswith advanced non-small cell lung cancer" . J Thorac 0ncol2008，3，(6)，631-6.；Rustin，G. J. ；Shreeves, G. ;Nathan，P. D. ;Gaya，A. ;Ganesan，T. S. ；Wang, D.；Boxall, J. ;Poupard，L. ；Chaplin, D. J. ;Stratford，M. R. ;Balkissoon，J. ;Zweifel，M. ， "A Phase Ib trial of CA4P (combretastatin A_4phosphate)， carboplatin，and paclitaxel in patients with advanced cancer/r . Br J Cancer 2010,102，(9)，1355-60.)o可惜的是，临床使用的微管相互作用抗癌药物有两个共同的主要问题耐药性和神经毒性。多药耐药性(MDR)的共同机制，即由ATP结合盒(ABC)转运蛋白介导的药物外排，限制了它们的药效(Green, H. ；Rosenberg, P. ；Soderkvist, P. ；Horvath, G.；Peterson, C. , " beta-Tubulin mutations in ovarian cancer using single strandconformation analysis-risk offalse positive results from paraffin embeddedtissues" . Cancer letters 2006,236, (I),148-54. ；ffang,Y. ；Cabral,F. ," Paclitaxelresistance in cells with reducedbeta-tubulin" . Biochimica etBiophysica Acta,Molecular Cell Research2005,1744, (2),245-255. ；Leslie, E. M. ；Deeley, R. G. ；Cole,S.P.C. , " Multidrug resistance proteins role of P-glycoprotein, MRPl, MRP2, andBCRP(4BCG2) in tissue defense" . Toxicology and Applied Pharmacology 2005,204，(3) ,216-237.)。P-糖蛋白(P-gp，由MDRl基因编码)是ABC超家族中的重要成员。Ρ-gp可以通过增加癌细胞中抗癌药物的外排以及促进肝、肾或肠道清除途径，防止很多抗癌药物在细胞内积累。联合给药P-gp调节剂或抑制剂，通过阻断P-gp活性来增加细胞可利用度的尝试不是很成功(Gottesman,M. M. ；Pastan, I. , " The multi drug transporter, a double-edgedsword" . J Biol Chem 1988，263，(25)，12163-6. ；Fisher,G. A. ;Sikic，B. I.，" Clinicalstudies with modulators of multidrug resistance" . Hematology/oncology clinics·of North America 1995,9, (2),363-82)。与许多具有生物活性的天然产物相同，紫杉烷的另一个主要问题是其亲脂性以及难以溶解在水性体系中。因此在临床制剂中需要使用CremophorEL和吐温80等乳化齐U。已经对与此类药物制剂溶媒相关的许多生物学效应进行了说明(Hennenfent, K. L.；Govindan, R. , " Novel formulations of taxanes a review. Old wine in a newbottle " Ann Oncol 2006,17, (5),735-49. ；ten Ti je, A. J. ；Verweij,J. ；Loos, ff. J.；Sparreboom,A. , " Pharmacological effects of formulation vehicles implicationsfor cancer chemotherapy" . Clin Pharmacokinet 2003,42, (7),665-85.)。与那些与紫杉醇或长春花生物碱结合位点相结合的化合物相比，秋水仙碱位点结合剂通常具有相对简单的结构。因此，通过结构优化来改善溶解度和药代动力学(PK)参数，可以提供更高的口服生物利用度。另外，其中许多药物看起来可以克服P-gp介导的多药耐药性问题。因此，这些以秋水仙碱结合位点为靶点的新型化合物是大有前途的治疗药物，尤其是此类药物在水中具有改善的溶解度并能够克服P-gp介导的多药耐药性问题。前列腺癌是美国男性中最常见的非皮肤癌之一，是第二大最常见的癌死亡原因，预计今年有超过18万个新发病例，近2. 9万人死亡。晚期前列腺癌患者接受的是雄激素剥夺疗法(ADT)，通常是使用促黄体激素释放激素(LHRH)激动剂或双侧睾丸切除术。雄激素剥夺治疗不仅会减少睾酮，雌激素水平也会下降，因为雌激素来自于睾酮的芳构化，而ADT消耗了睾酮。雄激素剥夺治疗引起的雌激素缺乏会导致显着的副作用，包括潮热、男性乳房肥大症和乳腺痛、骨量减少、骨质量和强度下降、骨质疏松症和危及生命的骨折、血脂异常变化、心血管疾病和心肌梗死增加以及抑郁症和其他情绪变化。据信ADT的许多雌激素缺乏副作用是由ERa介导的。 醋酸亮丙瑞林(Uipron )是天然存在的促性腺激素释放激素(GnRH或LH-RH)的合成九肽类似物。醋酸亮丙瑞林是一种LH-RH超激动剂，最终抑制垂体中LH的分泌。醋酸亮丙瑞林作为强效促性腺激素分泌抑制剂，会导致卵巢和睾丸留体激素合成受到抑制。在人体内，给药醋酸亮丙瑞林起初会引起促黄体生成激素(LH)和卵泡刺激素(FSH)循环水平增加，导致性腺类固醇(在男性体内为睾酮和二氢睾酮，在绝经前女性体内为雌素酮和雌激素)水平的短暂升高。然而，醋酸亮丙瑞林连续给药会导致LH和FSH浓度下降。在男性体内，睾酮下降到去势水平(低于50ng/dL)。在绝经前女性体内，雌激素下降到绝经后水平。睾酮是公认的前列腺癌细胞刺激物。因此阻止睾酮分泌或抑制睾酮活性是治疗前列腺癌的必要组成部分。醋酸亮丙瑞林可用于抑制LH，用于减少和降低血清睾酮至去势水平以治疗前列腺癌。恶性黑素瘤是最危险的一种皮肤癌，占到皮肤癌死亡人数的75%左右。在西方人群中，恶性黑素瘤的发病率正稳步上升。在过去20年中，病例人数增加了一倍。在世界各地，每年大约有16万例黑素瘤新发病例被确诊，在男性和白种人中发病率更高。根据WHO的报告，全世界每年大约出现4. 8万例与黑素瘤相关的死亡病例。目前还没有治疗转移性黑素瘤的有效方法。黑素瘤对目前的化疗、放疗及免疫治疗有很强的抵抗力。转移性黑素瘤的预后极差，中位生存期为6个月，5年生存率低于5%。 在过去的30年中，氮烯咪胺(DTIC)是唯一获得FDA批准用于治疗转移性黑素瘤的药物。然而，病情完全缓解的患者只有不到5%。在最近几年中，人们付出了巨大的努力试图攻克转移性黑素瘤。无论是DTIC与其他化疗药物(如顺钼、长春新碱和卡莫司汀)的组合还是将干扰素-a 2b加入DTIC，都没有显示出比单用DTIC治疗更高的生存率。最近，使用抗体和疫苗治疗转移性黑素瘤的临床试验也没有取得令人满意的效力。与其他类型的肿瘤细胞相比，黑素瘤细胞的体内自发性细胞凋亡水平较低，并且对药物体外诱导的细胞凋亡相对具有抵抗力。黑色素细胞的天然作用是保护内脏免受紫外线伤害，紫外线是一种强效的DNA损伤剂。因此，黑素瘤细胞可能具有特殊的DNA损伤修复系统和更强的存活能力，这并不令人奇怪。此外最近的研究结果表明，黑素瘤在发展过程中获得了复杂的遗传变异，该变异导致外排泵和解毒酶的超活化以及存活和凋亡途径的多因素变异。这些都被认为介导了黑素瘤的多药耐药性(MDR)表型。随着黑素瘤发病率的迅速上升以及对目前治疗药物耐药性的增强，为晚期黑素瘤和其他类型的癌研发可以有效克服多药耐药性问题的更有效药物，可以为癌患者带来巨大福音。
在一个实施方案中，本发明涉及由式(Ia)的结构表示的化合物或其药学上可接受的药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、代谢产物、互变异构体或异构体
本发明涉及具有抗癌活性的新化合物、制备这些化合物的方法以及它们用于治疗癌和耐药性肿瘤例如黑素瘤、转移性黑素瘤、耐药性黑素瘤、前列腺癌和耐药性前列腺癌的用途。